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« Unité des fondements de la médecine » Tolérance et régulation immunitaire Dr John Basso Dept. de Biologie Université dOttawa Bioscience 102 Tel.:562-5800.

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1 « Unité des fondements de la médecine » Tolérance et régulation immunitaire Dr John Basso Dept. de Biologie Université dOttawa Bioscience 102 Tel.: poste 6358 Courriel:

2 Objectifs Définir la tolérance centrale et décrire le processus de sélection thymique des lymphocytes T. Définir la tolérance périphérique. Décrire ce quest lanergie et le rôle 190 de lantigène CTLA-4. Décrire le développement et la fonction des lymphocytes T régulateurs. Décrire le rôle des cytokines dans la régulation des réactions immunitaires. 2

3 Immunorégulation Un équilibre entre lactivation et la suppression des cellules effectrices afin de maximiser lefficacité de la réponse sans endommager lhôte Activation (Immunité) Suppression (Tolérance) Auto-immunité Immunodéficience 3

4 La Tolérance Définition: – Réponse immune spécifique qui se traduit par une absence de réactivité suite à lexposition de lymphocytes à un antigène Tolérogène vs immunogène Pourquoi: – Tolérance du soi Tous les individus devraient être tolérants à leurs propres antigènes Intolérance = auto-immunité 4

5 Les Antigènes Immunogène: – Antigène qui induit lactivation des lymphocytes Tolérogène: – Antigène qui induit la tolérance des lymphocytes Élimination – apoptose Suppression – anergie Ignorance – non réactive 5

6 Immunogène vs Tolérogène CaractéristiquesFavorise limmunitéFavorise la tolérance Forme physique Route dadministration Dose de lantigène Gros, agrégats, complexe, apprêté de façon approprié Sous cutané ou intramusculaire Dose optimale soluble, sans agrégats, simple et petit, non-apprêté Oral ou, parfois, intraveineux Très grande ou petite dose 6

7 Types de Tolérances Tolérance centrale – Élimination des lymphocytes qui réagissent avec des Ag du soi dans les organes lymphatiques primaires – Thymus = cellules T – Moelle osseuse = cellules B Tolérance en périphérie – Élimination ou rendre anergique les lymphocytes qui réagissent avec des Ag du soi dans les organes lymphatiques secondaires 7

8 Sélection Thymique des lymphocytes T Éducation des lymphocytes T pour reconnaitre le CMH dans le thymus – Génération dun répertoire de spécificités aléatoire de RCT Les spécificités des RCT peuvent donc être : – Inutile » Qui ne reconnaît pas le CMH (Haplotype) – Dangereux » Qui reconnaissent des autoantigènes – Utile » Qui reconnaît lhaplotype, mais pas les autoantigènes [Unit name – Lecture title – Prof name] 8

9 Sélection Thymique des lymphocytes T (Suite) Buts : – Retenir les spécificités qui sont utiles Sélection positive – Assure la survie des thymocytes avec des TCR qui reconnaissent des CMH du soi, mais pas les autoantigènes – Éliminer les spécificités qui sont inutiles ou dangereuses Sélection négative – Cause la mort des thymocytes qui ne reconnaissent pas le CMH du soi ou qui reconnaissent des autoantigènes [Unit name – Lecture title – Prof name] 9

10 Sélection Positive Lymphocytes T immatures (CD4-CD8-) qui reconnaissent le CMH II reçoivent un signal CD8 off/CD4 on Lymphocytes T immatures (CD4-CD8-) qui reconnaissent le CMH I reçoivent un signal CD8 on/CD4 off Lymphocytes T immatures (CD4-CD8-) qui ne reconnaissent pas le CMH I ou II reçoivent un signal apoptose [Unit name – Lecture title – Prof name] 10

11 Sélection Négative par Autoantigènes Lymphocyte T TCR A Lymphocyte T TCR B Survie Apoptose CPA + Autoantigène 11

12 Tolérance Centrale des Lymphocytes T Zone médullaire Jonction cortico-médullaire Cortex Région sous- capsulaire Thymocytes immatures CD Thymocytes immatures CD et CD Thymocytes matures CD et CD Sélection positive par cellules dendritiques du cortex Sélection négative par cellules dendritiques medullaire 12

13 Tolérance Périphérique des Cellules T Pourquoi est-ce nécessaire? – Tous les autoantigènes ne sont pas exprimés dans le thymus – Prévenir une réponse exagérée Contrôle de lintensité de la réponse – Minimiser les dommages à lhôte 13

14 Activation vs Tolérance CPA Lymphocyte T RCT CMH CD4 ou CD8 12 COSTIMULATION B7 CD28 Signaux = Activation CPA Lymphocyte T RCT CMH CD4 ou CD8 1X CD28 Signal 1 seulement = Anergie 14

15 Signal de Co-Stimulation – B7 Nest pas normalement exprimé Expression induite par la réponse inflammatoire – Plusieurs composantes bactériennes Activation des CPA Induis lexpression de IL-2 15

16 Suppression des Lymphocytes T Activés Liaison de CD28 par B7 B7 22 Signal 1 + Co-stimulation induit CTLA-4 Labsence du signal 2 abolit la réponse du lymphocyte T 16 CD28 élevé Lymphocyte T CTLA-4 faible CD28 bas Lymphocyte T activé CTLA-4 élevé B

17 Les Lymphocytes T Régulateurs (Treg) Les Treg sont cruciaux pour induire et maintenir la tolérance périphérique aux autoantigènes Ils peuvent aussi supprimer la réponse immune aux Antigènes tumoraux Alloantigènes Allergènes Antigènes microbiens T eff T reg Tolérance de soi Immunocompétence T eff T reg Rejet de tumeur Immunité microbienne Autoimmunité Rejet de transplantation Allergie T eff T reg Tolérance du soi Tolérance de transplantation Progression de tumeur Persistance microbienne

18 Types de Treg Treg naturelles – nTreg (CD4+ CD25+) Treg périphériques – aTreg (CD4+ CD25+) Treg qui sécretent IL-10 – Tr1 Treg qui sécretent TGF-β – Th3 [Unit name – Lecture title – Prof name]

19 Les nTreg et aTreg Se développe dans le thymus suite à lexposition à des autoantigènes présentés par le CMH – Attenue la réponse inflammatoire induite par les macrophages et cellules TH par un contact direct Un sous-groupe des nTreg survient en périphérie suite à lexposition de cellules T naïves aux Ag – aTreg [Unit name – Lecture title – Prof name] 19

20 Les Tr1 et Th3 Cellules CD25- induites en périphérie par lexposition de cellules T naïves à des Ag en présence de IL-10 – Peuvent être CD4 ou CD8 – Surtout associée aux muqueuses – Suppression de la réponse immunitaire par la production de cytokines Aucun contact nest requis [Unit name – Lecture title – Prof name] 20

21 Les Cytokines Protéines solubles de faible poids moléculaire produites en réponse aux Ag Agissent par lentremise de récepteurs cellulaires pour contrôler le type et lamplitude des réponses immunes et inflammatoires – Causent lactivation des macrophages et contrôlent la croissance et la différentiation des cellules T et B 21

22 Propriétés des Cytokines Leurs sécrétions sont transitoires Puissantes en faibles quantités Une cytokine peut agir sur plusieurs types de cellules (pléiotropique) Plusieurs cytokines peuvent avoir le même effet fonctionnel (redondant) Les cytokines influencent la synthèse et laction des autres cytokines 22

23 Propriétés des Cytokines (Suite) Laction des cytokines peut être locale ou systémique – Autocrin Agit sur la cellule même qui la produite – Paracrin Agit sur une autre cellule à proximité – Endocrin De grandes quantités sont relâchées dans la circulation et agissent à de grandes distances 23

24 Classes Fonctionnelles des Cytokines Médiateurs et régulateurs de la réponse innée – Produites par les macrophages activés et les cellules NK en réponse aux infections microbiennes – Agissent principalement sur les cellules endothéliales et les leucocytes pour induire la réponse inflammatoire Médiateurs et régulateurs de la réponse acquise – Produites principalement par les lymphocytes T en réponse à la reconnaissance spécifique dAg Incluent IL-2, IL-4, IL-5,, IL-13, IFN, TGF-β et TNF- β – Stimulateurs dhématopoïèse Stimulent la croissance et la différentiation des leucocytes

25 CPA Th Signal 3 Signal de polarisation de Th Interprétation des signaux du pathogène induit la CPA à produire des signaux qui dirigent le développement du lymphocyte Th approprié Signal 1 Signal 2 25 Rôle des Cytokines dans la Régulation

26 Lymphocytes CD4+ Th1 et Th2 TH1 – IL-12 induit leurs différentiation – Cytokines produites: Interféron - Interleukin-2 – Induite par pathogènes intracellulaires – Cause lactivation des macrophages TH2 – IL-4 induit leurs différentiation – Cytokine Produites: Interleukin-4 Interleukin-5 Interleukin-13 – Induite par pathogènes extracellulaire – Cause lactivation des cellules B 26

27 Polarisation des Lymphocytes T CD4+ CPA T Naïve CD4 IL-12 IL-4 TH1TH2 IFN- IL-2 TNF IL-4 IL-5 IL-10 IL Boucles rétroactives 27


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