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Elimination des médicaments Alain Bousquet-Mélou Avril 2014.

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1 Elimination des médicaments Alain Bousquet-Mélou Avril 2014

2 Elimination des médicaments Organisme Foie Biotransformations Excrétion biliaire Reins Excrétion urinaire clairance hépatique clairance rénale clairance totale ou corporelle

3 La clairance totale ou clairance corporelle

4 concentrations temps Vitesse de décroissance des concentrations La clairance

5 vitesse instantanée (X est la quantité de substance) Clairance = vitesse d'élimination concentration Clairance = dX / dt C(t) constante de proportionnalité entre la vitesse d'élimination et la concentration de substance Définition (1) : La clairance

6 La clairance mesure la capacité de l'organisme (ou d'un organe) à éliminer une substance après qu'elle ait atteint la circulation générale La clairance Définition (2) : ! capacité n'est pas synonyme de vitesse d'élimination

7 La clairance a la dimension d'un débit Elle s'exprime en :mL.min -1 ou L.h -1 La clairance Dimension

8 click click La clairance

9 Cl totale = Dose iv / AUC (plasma, sang) une administration IV est requise ! La clairance Méthode de mesure (1) :

10 concentrations temps La clairance Méthode de mesure (2) : AUC (plasma, sang)

11 Un modèle général pour la clairance

12 Modélisation de la vitesse dextraction Organe épurateur

13 1. par rapport à la vitesse d'entrée : 11-E E Un modèle général pour la clairance Normalisation de la vitesse dextraction Organe épurateur

14 2. par rapport à la concentration d'entrée : Un modèle général pour la clairance Normalisation de la vitesse dextraction Organe épurateur

15 Coeur organes épurateurs (foie, rein, autres) Un modèle général pour la clairance Modélisation de la clairance corporelle

16 Un modèle général pour la clairance Une clairance sera qualifiée de forte ou faible par comparaison à sa valeur maximale cest-à-dire par le calcul du coefficient dextraction La valeur maximale dune clairance est un débit sanguin physiologique Une capacité dextraction identique conduit à des valeurs de clairance différentes selon les espèces

17 Echanges gazeux Inhalation exhalation Urine Métabolisme Foie Rein Tissu adipeux Perfusion rapide Perfusion lente Poumon Estomac Intestin Fèces Ingestion Une organisation anatomique et fonctionnelle similaire Comparaison interspécifique des clairances Mammifères

18 Débit cardiaque (ml/kg/min) Cl airance (ml/kg/min) Des valeurs de clairance différentes, à capacités dextraction identiques = 100% Des paramètres physiologiques différents Comparaison interspécifique des clairances

19 Clairance totale (ml/kg/min) Coefficient d'extraction global (%) Temps de demi-vie (min) Penicilline Gentamicine Oxytetracycline Tylosine Comparaison entre clairances et temps de demi-vie

20 Le temps de demi-vie dépend du volume de distribution et de la clairance Distribution importante faible Clairance forte faible demi-vie identique t 1/2 = Ln2. Vd Cl TOTALE

21 Utilisation de la clairance corporelle

22 La détermination dune dose

23 Déterminée par des études de pharmacodynamie Paramètres pharmacocinétiques qui contrôlent les concentrations sanguines Dose journalière La détermination dune dose

24 click click Doses et clairance

25 Utilisation de la clairance corporelle La détermination dune dose Ladaptation individuelle des posologies Lextrapolation interspécifique des posologies Quelle première dose chez lHomme ? (« First dose in man »)

26 Les principes de lextrapolation de doses Cas 1 : la dose est connue (population de référence) Cas 2 : la dose est inconnue Hypothèse de lajustement basé sur la clairance : une exposition similaire assure lobtention des mêmes effets

27 EspèceDose proposée en clinique (mg/kg) Clairance (mL/kg/min) Dose calculée (mg/kg) Homme Chien Chat0.05 – Morphine, IM Les doses sont proportionnelles aux clairances Extrapolation interspécifique des doses

28 Débit cardiaque (ml/kg/min) Cl airance (ml/kg/min) Des valeurs de clairance différentes, à capacités dextraction identiques = 100% Dose /24h (mg/kg) Des doses par kg différentes, pour obtenir la même concentration cible =1 µg/mL Des paramètres physiologiques différents Extrapolation interspécifique des posologies

29 Hypothèse : une exposition similaire assure lobtention des mêmes effets Passage de lanimal à lHomme

30 Que faire quand on ignore la clairance pour l'espèce cible ? Approche allométrique Extrapolation interspécifique des doses

31 Echanges gazeux Inhalation exhalation Urine Métabolisme Foie Rein Tissu adipeux Perfusion rapide Perfusion lente Poumon Estomac Intestin Fèces Ingestion Allométrie : Des similitudes … Une organisation anatomique et fonctionnelle similaire

32 Baleine bleue: >10 8 g Musaraigne 2 g Eléphant: Allométrie : … et des différences de format

33 Lallométrie étudie les relations entre le format et la physiologie

34 Une relation allométrique pour un paramètre Log clairance Log Poids Log clairance = a + b Log Poids clairance = constante x Poids b ?

35 Loi des surfaces (doses exprimées par m 2 ) b = 0.67 extrapolation de la première dose chez lHomme standardisation des doses en cancérologie, en pédiatrie (intraspécifique) Extrapolation interspécifique des doses

36 Guidance for Industry: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers

37 Ajustement de doses par le rapport des clairances : Remarque : Extrapolation intraspécifique des doses à la base des adaptations de posologies aux caractéristiques physiopathologiques des patients : ex : insuffisance rénale Créatininémie (en µmol/l) Azotémie (en mmol/l) Multiplier la dose d'entretien par 70 à 1008 à 17 0,6 101 à 20017,1 à 25 0,3 201 à 40025,1 à 33 0,15 VIDAL 2011 Médicaments DIGOXINE NATIVELLE®

38 Ajustement de doses par le rapport des clairances : Remarque : Extrapolation intraspécifique des doses à la base des adaptations de posologies aux caractéristiques physiopathologiques des patients : ex : insuffisance rénale à la base des études de pharmacocinétique de population : identifier les caractéristiques individuelles associées à des variations de la clairance et quantifier ce lien

39 De la clairance corporelle aux clairances dorganes

40 Echanges gazeux Inhalation exhalation Urine Métabolisme Foie Rein Tissu adipeux Perfusion rapide Perfusion lente Poumon Estomac Intestin Fèces Ingestion

41 De la clairance corporelle aux clairances dorganes Les principaux organes épurateurs sont connectés en parallèle Les clairances hépatique et rénale sont additives


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