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- Trouble mental??? Histoire, définition - Schizophrénies; traitements médicamenteux - Pharmacogénétique, pharmacogénomique.

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1 - Trouble mental??? Histoire, définition - Schizophrénies; traitements médicamenteux - Pharmacogénétique, pharmacogénomique Podcast: Code : AFC - Essai pharmacologique - Effet placebo - Exercice révision: Stuff I should know a fichard carroll M1 Psychopharmacologie Cours Agnès Fichard-Carroll

2 Antiquité Médecine est indissociable de la magie et de la religion.. a fichard carroll Théorie des tempéraments dHippocrate (460 av J.C) Réunit les maladies de lâme et du corps. Classification des troubles mentaux manie, mélancolie= bile noire, paranoïa ou détérioration, épilepsie, Le tempérament sanguin, colérique, flegmatique ou mélancolique

3 Héritage grec Arétée de Cappadoce (80 av J.C) descriptions fines de troubles mentaux, conception unitaire de la mélancolie et de la manie. Galien (2eme siècle) développe la théorie humorale de Hippocrate, Les bases de laffectivité et du comportement apparaissent de nature biochimique: excès de sang: tempérament sanguin, de bile jaune: tempérament colérique, de bile noire: tempérament mélancolique a fichard carroll 6ème siècle, Bysance Alexandre de Tralles développe la théorie de Galien amorce des théories « localisationnistes » cérébrales.

4 Le moyen âge Les malades relèvent de la Médecine ou de la Religion. a fichard carroll Au XVIème siècle, Jean de Wier en Belgique défend la thèse médicale des troubles psychiques et éloigne la théorie satanique. Passage de la notion d'Esprit du Mal à celle de Maladies de l'esprit, Henri Ey. Les XVIIème et XVIIIème siècles Dualisme cartésien qui sépare le corps et lesprit : (« je pense donc je suis… »). Naissance des asiles, En 1656, Fondation de lHôpital Général de Paris en vue denfermer les malades mentaux, insensés, mendiants, prostituées et correctionnaires, par lettre de cachet de lautorité royale, le plus souvent à la demande des familles.

5 Au XVIIIe siècle la vocation charitable des hôpitaux est progressivement remplacée par une fonction de soins. Sous limpulsion de Necker, la circulaire de 1785 définit les asiles comme lieux de soins. La même année, un médecin écossais, Cullen utilise le terme de névrose et propose une classification des troubles psychiques dessence neuro-fonctionnelle. a fichard carroll Le tournant En 1800, Pinel enlève les chaînes aux aliénés à Bicêtre, écrit le « traité médico-philosophique sur laliénation mentale ou la manie »: naissance de la Psychiatrie. Le XIXème siècle : la naissance de la Psychiatrie Kraepelin en 1883 en Allemagne regroupe lhébéphrénie (Ecker), la catatonie (Kahlbaum) et le délire paranoïde dans le cadre de la démence précoce

6 J'appelle la démence précoce schizophrénie parce que, comme j'espère le montrer, la scission des fonctions psychiques les plus diverses est l'un de ses caractères les plus importants. Pour des rasons de commodité, j'emploie ce mot au singulier, bien que ce groupe comprenne vraisemblablement plusieurs maladies. " Nous désignons sous le nom de démence précoce ou schizophrénie un groupe de psychoses qui évolue tantôt sur le mode chronique, tantôt par poussées, qui peut s'arrêter ou rétrocéder à n'importe quel stade, mais qui ne permet sans doute pas de restitutio ad integrum complète. Ce groupe est caractérisé par une altération de la pensée, du sentiment et des relations avec le monde extérieur d'un type spécifique et que l'on ne rencontre nulle part ailleurs. " " Toute l'idée de la démence précoce vient de KRAEPELIN ; c'est aussi presque uniquement à lui qu'on doit la classification et la mise en relief des divers symptômes. " (BLEULER E., 1911) » " Une part importante de la tentative d'approfondir plus avant la pathologie n'est rien d'autre que l'application à la démence précoce des idées de FREUD. " i Bleuler(suisse) Schizophrénie (pensée fendue) a fichard carroll

7 Le 30 juin 1838 est votée une loi sur les aliénés. Trois objectifs: 1. Faire en sorte que chaque département ait son asile d'aliénés. 2. Fixer les modalités d'admission et de sortie. 3. Protéger les biens des aliénés durant leur internement. a fichard carroll Le fou est dorénavant considéré comme un malade, traité comme tel, dans le cadre d'une toute nouvelle spécialité médicale: la psychiatrie « Placement volontaire » et « placement doffice », loi qui dure jusquen 1990.

8 Sous linfluence de Charcot: Analyse de la maladie mentale Psychothérapie : Mesmer et le magnétisme James BRAID introduit le terme d' "hypnotisme" du grec hypnos = sommeil Freud a fichard carroll

9 Pas de définition de la santé mentale qui fasse l'unanimité Pas de critères objectifs universellement acceptés pour parler de la santé mentale. 3 critères: Absence de maladie mentale. Equation avec le normal. Assimilation à un certain état de bien être. a fichard carroll

10 Définition possible Santé mentale: équilibre psychique résultant de l'interaction de trois dimensions: - une dimension biologique ayant trait aux composantes biologiques et physiologiques de l'individu; -une dimension psycho-développmentale qui se rapporte aux aspects affectif, cognitif et relationnel de l'individu; - une dimension contextuelle qui fait référence à l'insertion de l'individu dans l'environnement et à ses relations avec son milieu." a fichard carroll

11 Psychisme, Ensemble des fonctions qui permettent à l'organisme à la fois de maintenir la constance du Moi et d'établir avec le monde extérieur des échanges significatifs et adaptés tant sur le plan émotionnel que comportemental. a fichard carroll

12 1° Les classifications: En psychiatrie, deux classifications des troubles DSM 5 :Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders American Psychiatric Association CIM10: dixième révision de la Classification Internationale des Maladies élaborée par l'OMS en 1994, a fichard carroll Les différentes catégories de maladies psychiques?

13 Troubles mentaux et du comportement (F00-F99) F00-F09F00-F09 Troubles mentaux organiques, y compris les troubles symptomatiques F10-F19F10-F19 Troubles mentaux et du comportement liés à l'utilisation de substances psycho-actives F20-F29F20-F29 Schizophrénie, trouble schizotypique et troubles délirants F30-F39F30-F39 Troubles de l'humeur [affectifs] F40-F48F40-F48 Troubles névrotiques, troubles liés à des facteurs de stress et troubles somatoformes F50-F59F50-F59 Syndromes comportementaux associés à des perturbations physiologiques et à des facteurs physiques F60-F69F60-F69 Troubles de la personnalité et du comportement chez l'adulte F70-F79 Retard mentalF70-F79 F80-F89F80-F89 Troubles du développement psychologique F90-F98F90-F98 Troubles du comportement et troubles émotionnels apparaissant habituellement durant l'enfance et l'adolescence a fichard carroll

14 La prévalence ponctuelle de l'ensemble des affections neuropsychiatriques est denviron 10 % chez les adultes (GBD, 2000). a fichard carroll 2005, le diagnostic détat dépressif sévère avait touché, dans les 12 derniers mois, 2 à 3% de la population en France et lanxiété généralisée 1 à 2 %. Sur une vie entière, les troubles dallure psychotiques avaient touché environ 3 % de la population et le diagnostic de schizophrénie un peu moins de 1%. Prevalence: nombre total de cas existant à un temps donné, recense tous les cas Incidence: nombre de nouveaux cas dans une population en un temps donné (par an) Epidemiologie : étude de la distribution dune maladie dans une population; étude de lorigine et de la distribution dun problème de santé pour construire une chaîne logique dinférences

15 Les troubles mentaux ont un coût -pour lindividu -pour sa famille -pour la société a fichard carroll Les pathologies psychiatriques: 1 er rang des causes médicales à lorigine dune attribution de pension dinvalidité en 2006, 2ème cause médicale darrêt de travail 4ème cause daffection de longue durée en Le coût direct et indirect des troubles mentaux et des pathologies psychiatriques a été estimé en 2005 à 3 à 4 % du PIB de lUnion européenne.

16 Les psychotropes sont des substances chimiques dorigine naturelle ou artificielle, qui ont un tropisme psychologique, cest-à-dire qui sont susceptibles de modifier lactivité mentale sans préjuger du type de cette modification (Delay) On distingue 1)des substances sédatives (ou psycholeptiques) parmi lesquelles se rangent les hypnotiques, neuroleptiques et les anxiolytiques 2) des composés qui élèvent le tonus mental (ou psychoanaleptiques) parmi lesquels on distinguera les stimulants de la vigilance (nooanaleptiques) et les stimulants de lhumeur (thymoanaleptiques antidépresseurs) 3) les perturbateurs de lactivité mentale (psychodysleptiques). 4) les thymorégulateurs a fichard carroll

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19 DépresseurPerturbateurStimulant Cannabis Hashish, Majijuana (anandamide) Hallucinogènes LSD agoniste 5HT2A Kétamine, special K glutamate blocker Alcool Se lie aux récepteurs de lacétylcholine, de la sérotonine, du GABA et les récepteurs NMDA du glutamate. Opiacés Morphine Methadone Héroïne (endorphine) Cocaïne bloquant la recapture de certains neurotransmetteurs comme la dopamine, la noradrénaline et la sérotonine. Crack (cristal de cocaïne) Amphet augmentent la concentration de dopamine en entrant par les transporteurs à dopamine + diffusion directe à travers la membrane. les amphétamines provoque vidange vésicules de stockage, et fonctionnement en sens inverse des transporteurs à dopamine Ecstasy dopamine+ forte affinité avec les transporteurs de la sérotonine a fichard carroll

20 Schizophrénies A) Symptômes B) Evolution pronostic C) Début de la maladie D) Enfance adolescence E) Génétique F) Données neuro-anatomiques G) Neurochimie hypothèse dopaminergique hypothèse glutamatergique H) Théorie I)Traitement a fichard carroll

21 LES SCHIZOPHRENIES - grec skhizein: fendre, phren: pensée, - proposé par E. Bleuler en 1911, - désigne un groupe de psychoses - 0,2 à 1% des personnes partout dans le monde a fichard carroll

22 caractérisées par la dissociation, cest à dire la perte de cohésion, dharmonie, et dunité entre les différentes composantes de la vie psychique ainsi quà lintérieur de chacune dentre elles (affectivité langage pensée intelligence comportement). au niveau clinique discordance : inadéquation, bizarrerie, ambivalence observées chez le patient a fichard carroll

23 A) Symptômes schizophréniques 1) Syndrome dissociatif (symptôme principal dans la clinique française) 2) Autisme SZ 3) Délires SZ a fichard carroll

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25 Critères diagnostiques DSMIV Deux symptômes présents pendant une période significative de temps 1) idées délirantes 2) hallucinations 3) discours désorganisé 4) comportement désorganisé ou catatonique 5) symptômes négatifs Un seul symptôme requis si les idées délirantes sont bizarres ou si les hallucinations consistent en une voix commentant en permanence le comportement ou les pensées du sujet a fichard carroll Plusieurs types Type catatonique (moteur + négativisme) Type paranoïde (idées délirantes hallucinations) Type désorganisé (discours et comportement désorganisés, affects abrasés) Type indifférencié Type résiduel (forme atténuée, croyances bizarres...)

26 F) Données neuro-anatomiques fonctionnelles et cellulaires a fichard carroll

27 Les personnes SZ ont des ventricules élargis Coronal MR scans from a normal comparison subject (left), and chronic schizophrenic (right). Note increase in CSF in right amygdala-hippocampal complex. a fichard carroll

28 Les personnes SZ ont une fonction cérébrale préfrontale diminuée Individuals with schizophrenia, including those who have never been treated, show decreased function of the prefrontal area, an area of the brain that we use for planning and thinking about ourselves. a fichard carroll

29 Significant Loss of Brain Gray Matter: Individuals with schizophrenia, including those who have never been treated, have a reduced volume of gray matter in the brain, especially in the temporal and frontal lobes. Recently neuroscientists have detected gray matter loss of up to 25% (in some areas). The damage started in the parietal, or outer, regions of the brain but spread to the rest of the brain over a five year period. Patients with the worst brain tissue loss also had the worst symptoms, which included hallucinations, delusions, bizarre and psychotic thoughts, hearing voices, and depression. Please note that while there is significant loss of brain gray matter, this is not a reason to lose all hope. In recent (September, 2004) group of presentations and discussion we had with Dr. Daniel Weinberger and other leading National Institute of Mental Health (NIMH) schizophrenia researchers, we learned that there are reasons to believe that this gray matter loss may be reversable. Moreover, the NIMH is currently researching a drug that seems to have potential for reversing the cognitive decline that is caused by schizophrenia, and there are many drug companies also now researching in this area. It is anticipated that we will see some significant announcements related to these develpments in the next few years. Les personnes SZ même non traitées ont un volume réduit de matière grise notamment dans les lobes frontaux et temporaux a fichard carroll

30 Outre ces anomalies anatomiques et fonctionnelles, les cellules du cerveau des SZ sont également affectées par la maladie Les couches cellulaires au niveau de lhippocampe sont désorganisées a fichard carroll

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32 Il existe des anomalies - cellulaires - anatomiques - fonctionnelles dans le cerveau des SZ, (différence dépression) Et ceci dès le début de la maladie (ne résultent pas du traitement ou de lévolution de la maladie) a fichard carroll

33 G) Neurochimie GA) Lhypothèse dopaminergique GB) Lhypothèse glutamatergique a fichard carroll

34 A)Système nigro-striatal Substance noire vers ganglion de La base: mouvement B) Système mésolimbique Tegmentum vers noyau Accumbens (système limbique) Comportement, Hallucinations C) Système méso-cortical Tegmentum vers cortex limbique Symptômes + et - Aspects cognitifs D) Hypothalamus-hypophyse prolactine a fichard carroll

35 Lhyperactivité du système dopaminergique dans les voies méso-limbiques est à lorigine des symptômes positifs de la psychose a fichard carroll

36 Les neuroleptiques conventionnels Blocage des récepteurs D2 Le blocage des récepteurs dopaminergiques dans le circuit mésolimbique médie les aspects antipsychotiques Par contre le blocage de ces mêmes récepteurs au niveau nigrostriatal produit des mouvements désordonnées comme dans la maladie de Parkinson aussi appelé syndromes extrapyramidaux a fichard carroll

37 Dyskinésie tardive Au niveau nigro-striatal, le blocage des récepteurs D2, peut conduire à des dyskinésies tardives a fichard carroll

38 Au niveau méso-cortical, la transmission dopaminergique est déficiente chez le SZ. Cette déficience serait responsable des symptômes négatifs Le blocage des récepteurs DA dans cette voie par les neuroleptiques va augmenter les symptômes négatifs a fichard carroll

39 Au niveau tubéro-infundibulaire, le blocage des récepteurs D2 va augmenter la sécrétion de prolactine a fichard carroll

40 Antipsychotiques conventionnels M1 Constipation vision floue bouche sèche somnolence H1 Prise de poids, somnolence D2 A1 Diminution pression artérielle Vertige Somnolence ADRENERGIQUE HISTAMINIQUE CHOLINERGIQUE En plus, les antipsychotiques conventionnels provoquent de nombreux effets secondaires a fichard carroll

41 Au niveau nigrostriatal, cas normal: la régulation de la synthèse de la dopamine seffectue par la sérotonine Pas de 5HT: libération de dopamine Avec 5HT: pas de libération de dopamine En présence de SDA, blocage du récepteur D2 (normalement dyskinésie) Mais aussi blocage du récepteur 5HT2A, le neurone a dopamine est désinhibé : la dopamine est sécrétée et entre en compétition avec linhibiteur D2 du SDA Plus de syndrome extra-pyramidaux a fichard carroll

42 Au niveau mésocortical Labsence de dopamine serait la cause des symptômes – Labsence de dopamine pourrait résulter dun excès de sérotonine qui serait la vraie cause des symptômes négatifs En présence de SDA: blocage de la sérotonine La synthèse de dopamine repart Les symptômes – sont levés a fichard carroll

43 Situation normale La dopamine inhibe la sécrétion de prolactine La sérotonine stimule la sécrétion de prolactine Blocage de D2 Augmentation de la prolactine En présence de SDA situation contrebalancée a fichard carroll

44 Récemment Stahl (2002) définit latypicalité des neuroleptiques : pharmacologique: classe composée dantagonistes sérotonine-dopamine (ASD). clinique, efficacité sur les symptômes négatifs et moins de signes extrapyramidaux que les classiques a fichard carroll

45 Les antipsychotiques avec plusieurs mécanismes daction seraient-ils meilleurs que les antagonistes des récepteurs D2 ? Le plus efficace et le plus dangereux moins de suicide, moins de violence,mais agranulocytose, epilepsie, augmentation poids Mécanismes multiples Effets secondaires Chlorpromazine a fichard carroll

46 Neurone Glie Glutamine Glutamine synthase Glutamate Vésicule synaptique Glutaminase mitos Transporteur Glutamate a fichard carroll

47 Genes, dopamine and cortical signal-to-noise ratio in schizophrenia Georg Winterer1,2 and Daniel R. Weinberger1 TRENDS in Neurosciences Vol.27 No.11 November 2004 Au niveau cortical, pas assez de glutamate Ceci entraîne une diminution de la libération de dopamine dans le cortex, Ceci entraine une augmentation de dopamine dans le striatum via le GABA (le GABA inhibe la sécrétion de dopamine mais comme il est moins synthétisé, la concentration de dopamine augmente)

48 En rouge, gènes impliqués dans les SZ, et lien avec GSK-3 a fichard carroll

49 GSK3 b Wnt Récepteurs Transcription de gènes Développement Apoptose Glutamate Récepteurs Excitotoxicité Neuroleptiques Drogues Li GSK3 b Traitement GSK3 b Disc1 COMT Gènes La signalisation intracellulaire impliquant la GSK3b est au cœur de mécanismes biologiques impliqués dans la schizophrénie a fichard carroll

50 Théorie neuro-développementale suggère que des interactions entre évènements génétiques ou/et environnementaux apparaissent au cours de la période péri-natale et durant les premières années de lenfance à des moments cruciaux du développement chez les personnes schizophrènes Ceci conduirait à des anomalies de la différenciation neuronale, de la migration neuronale, de la mort cellulaire par apoptose et de la formation des synapses dans le cerveau. (une cause neuro-dégénérative est peu probable, absence de gliose) a fichard carroll

51 I) Traitements -Neuroleptiques Létat denviron 75% des patients saméliore significativement en moins de 6 semaines contre comparativement 25% des patients traités par placebo Le taux moyen de rechutes aigu est de 16% chez les patients traités aux anti-psychotiques alors quil sélève à 74% chez les patients non traités Dans les SZ réfractaires, (10 à 30 % des patients ne répondant pas au traitement), cest la clozapine qui a démontré le plus defficacité a fichard carroll

52 Du point de vue pharmacologique: -Une activité antagoniste de la dopamine est nécessaire pour obtenir une activité anti-psychotique -Loccupation soutenue des récepteurs D2 nest pas nécessaire pour obtenir cette activité -Il ny a pas de preuves quune modulation dun autre système de neurotransmetteurs puisse avoir une action anti-psychotique -Mais dautres systèmes peuvent influencer lactivité anti-psychotique dun médicament en modulant lactivité de la dopamine - Dautres systèmes peuvent jouer un rôle principal dans les dimensions cliniques autres que les symptômes positifs de la SZ (affect, cognition) a fichard carroll

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54 Essais cliniques Applications en psychopharmacologie a fichard carroll « Lêtre humain prime toujours les seuls intérêts de la science et de la société » Loi de santé publique française

55 a fichard carroll But dun essai clinique pharmacologique: Montrer quun nouveau traitement est : Supérieur au contrôle Équivalent au contrôle ou non-inférieur au contrôle Supérieur à un éventuel placebo

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57 Conditions d'études des médicaments précisées en France dans la loi du 20 décembre 1988 (dite loi Huriet), -définit les modalités d'information, de recueil du consentement des sujets - les nécessités de soumission des protocoles d'essai à un Comité consultatif de protection des personnes dans la recherche biomédicale (CCPPRB) qui doit vérifier la conformité de l'essai à la loi a fichard carroll *

58 Quatre phases Phase I: étude de la première administration chez l'homme Phase II: étude de l'efficacité pharmacologique Phase III: étude de l'efficacité thérapeutique Phase IV: après la mise sur le marché a fichard carroll *

59 Méthodologie des essais -Les essais doivent inclure un groupe témoin recevant un traitement de référence ou un placebo Dans certains cas, le patient est pris comme son propre témoin: il reçoit successivement dans un ordre tiré au sort les deux traitements à comparer. On parle alors d'essai croisé ou en « cross-over ». Cet type dessai est adapté aux pathologies chroniques, stables ou se manifestant par des épisodes de sévérité comparable.. Une période intermédiaire de « lavage (wash-out) est parfois nécessaire, en fonction de la pharmacocinétique des deux produits. - L'attribution des traitements (essai ou témoin) se fait par tirage au sort (procédé incontournable) - Les procédures aveugles : Le double aveugle est toujours préférable Le malade (simple aveugle) mais aussi l'équipe soignante (double aveugle) sont tenus dans l'ignorance du traitement reçu a fichard carroll *

60 Dans cette expérience, tous les patients reçoivent une molécule placebo. Cependant, pour le groupe de patients (I), le médecin sait quil leur prescrit un placebo, tandis que pour le groupe de patient (II), le médecin croit que les patients reçoivent un traitement antidépresseur actif. Conclusions de cette expérience? Indiquez comment il faut réaliser les essais cliniques pour ne plus observer ce phénomène? a fichard carroll

61 PLACEBO * Le placebo est une substance inerte délivrée dans un contexte thérapeutique. Le placebo est une substance généralement commercialisée dont, soit l'efficacité n'est pas démontrée scientifiquement (homéopathie, certaines substances phytothérapiques, acides aminés, antiasthéniants etc...), soit l'indication ne correspond pas à l'indication officielle (vitamine C efficace dans le scorbut mais probablement pas dans la grippe).homéopathiesubstances phytothérapiques Homéopathie et cure thermales sont parfois considérés comme placebo a fichard carroll

62 Leffet placebo: effet attribué à un médicament, une potion, une procédure mais qui nest pas dû à ses propriétés pharmacodynamiques spécifiques. a fichard carroll *

63 Efficacité du placebo: Lefficacité moyenne du placebo se situerait autour de 30%. 46 à 73% pour les patients souffrant de maux de têtes 20 à 58% pour les migraineux, 3 à 60% pour les hypertendus, 14 à 84% pour les rhumatisants Leffet placebo est nul dans les septicémies le placebo est peu efficace sur la lésion organique il peut l'être beaucoup plus sur la souffrance qui l'accompagne Le placebo est efficace chez l'animal domestique, l'enfant et même le nourrisson. a fichard carroll ** *

64 Le placebo agit, - sur les signes subjectifs, - sur certains paramètres objectifs mesurable : acidité gastrique, diamètre pupillaire, niveau de lipoprotéines, de globules blancs (éosinophiles, lymphocytes), électrolytes, corticoïdes, glucose, cholestérolémie, tension artérielle... a fichard carroll * * Ce n'est pas parce qu'un signe est mesurable qu'il est inaccessible à une action d'ordre psychologique. Ce n'est pas non plus parce qu'un traitement est d'ordre psychologique qu'il n'est pas relayé par des mécanismes biologiques.

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66 Mécanismes impliqués dans leffet placebo Attente Récompense Anxiété Conditionnement Pavlovien (exposition antérieure au traitement) Suggestion Psychologie a fichard carroll

67 Etude sur la douleur Proglumide antagoniste des CCK Testé en double aveugle contre placebo Bon painkiller Mais si une injection cachée de Proglumide est effectuée Pas de réduction de la douleur Lantagoniste joue un rôle sur les circuits qui permettent danticiper le soulagement de la douleur a fichard carroll Réduction de la douleur *

68 Un médicament peut agir sur des circuits qui sont impliqués dans une anticipation, une attente du soulagement de la douleur a fichard carroll *

69 Douleur a fichard carroll Placebo. Joue sur les opioïdes endogènes Diminue la douleur Joue sur centre respiratoire sur battements cardiaques CCK antagonise les opioïdes endogènes. Sur des médiateurs non-opioïdes,. Sur synthèse GH, ACTH cortisol) stress *

70 Placebo administration has been found to activate both dopamine and endogenous opioid peptides in the nucleus accumbens, thus suggesting an involvement of reward mechanisms in some types of placebo effects Effet placebo et circuit de la récompense a fichard carroll

71 a fichard carroll Lanxiété est un facteur important de la réponse placebo/nocebo 3) Effet placebo et anxiété

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73 4) Conditionnement et suggestion Le conditionnement pavlovien (Bykov) Laction pharmacologique d'une substance peut être modulée, voire inversée, en fonction de certains paramètres environnementaux Par exemple: Réussit à inverser chez l'homme les réactions physiologiques au froid et au chaud et à produire, par conditionnement, une vasoconstriction cutanée à la chaleur alors que normalement produite par le froid.. a fichard carroll La suggestion (H. Bemheim reprise par Pierre Janet) Rétrécissement du champ de conscience du sujet

74 Douleur ischémique (brassard au bras) Ketorolac: antalgique a fichard carroll Meilleure tolérance après suggestion analgésie Moins bonne tolérance après suggestion douleur Meilleure tolérance après conditionnement quaprès suggestion verbale (B) Conditionnement innefficace après suggestion verbale Conditionnement et suggestion

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76 En a) Résultats dessais cliniques portant sur le metamizol Un groupe de patient reçoit le traitement par perfusion de manière visible. Il en est informée (open injection) Lautre groupe de patient sait quil va recevoir un traitement mais ne sait pas quand Il reçoit le même traitement quen a) par perfusion, de manière invisible (hidden injection) par le biais dune pré-programmation de la perfusion Lintensité de la douleur au cours du temps est mesurée selon une échelle numérique appropriée (Numerical rating scale) En b), même protocole avec la Buprenorphine Expliquez les raisons dun tel protocole? Que concluez-vous des résultats présentés? Quelles sont les cascades biochimiques putatives se produisant dans le cerveau permettant dexpliquer la courbe « open injection » en a) Essais cliniques de deux substances antalgiques sur la douleur post-opératoire

77 Psychiatrie génétique - Génétique des troubles mentaux (hérédité) - Génomique fonctionnelle et troubles mentaux Découvrir les gènes intervenant dans le trouble mental Pharmacogénomique: Utilise les techniques de la génomique fonctionnelle pour identifier des nouvelles cibles thérapeutiques - Pharmacogénétique Etudie les variations de séquences des gènes pouvant affecter la réponse au drogue et leur toxicité a fichard carroll

78 I) Préambule revoir quelques notions de génétique élémentaire Les polymorphismes génétiques, satellite, SNP,CNV II) Génétique des troubles mentaux, lexemple des SZ A) rappel B) Mise en évidence dune concentration III) Si cest génétique, quelq gènes, comment la maladie se transmet A) les endiphénotypes B) A la recherche des gènes 1) Analyse de liaison 2) Etude dassociation 3) Génétique positionnelle 3A dysbinine 3B Neuréguline 3C DAO 3D données de cytogénétique DISC Le syndrome VCF, et la COMT C) Modèles de transmission? IV) Tout nest pas génétique!!!!! a fichard carroll

79 Marqueurs génétique de polymorphisme Single Nucleotide Polymorphisms (SNP) différence portant sur une base Microsatellites ou STR (short tandem repeat) 2 à 7 nucléotides répétées 50 à 100x Minisatellites ou VNTR (variable number of tandem repeat), 9 à 100 nucléotides répétés de 2 à quelques centaines de fois RFLP: restriction fragment length polymorphism Deletion, Duplication, Insertion: CNV Haplotype : combinaison de polymorphismes a fichard carroll

80 Les SNP, Single Nucleotide Polymorphism Un SNP est une forme héritée d'altération de base, trouvé à au moins dans 1 % de la population 90% de la diversité phénotypique entre individus est attribué aux SNP a fichard carroll

81 CNV : Copy number variations Variations dans le gènomes qui peuvent être communes (copy-number polymorphisms [CNPs]), ou rares [|CNVs] a fichard carroll Duplication ou délétion de milliers ou millions de bases impliquant souvent plusieurs gènes - hérités, de novo, récurrents, (avec des points de cassure identiques dans des individus non apparentés) ou non récurrents Prévalent (quon ne soupçonnait pas) et ubiquitaire mais modifications rares dans le sens quelles dépendent de lindividu et éventuellement de ces apparentés. Pas les mêmes patterns dans toute la population Extrêmement complexe: bialléliques (duplication or deletion vs. single-copy) ou multi-alléliques avec tout une gamme de variabilité dans le nombre de copies et des évènements de réarrangement complexe

82 Certains troubles mentaux ont une composante génétique - SZ - maladie bipolaire De nombreuses études essaient de déterminer les gènes impliqués dans la genèse de ces troubles mentaux a fichard carroll

83 a fichard carroll III) Si cest gènétique, alors? - Quels gènes? - Comment la maladie se transmet?

84 A)® Appel: les endophénotypes Comment trouver des facteurs de risque génétique pour la SZ Puisque définition de la maladie, pb de diagnostic (continuum) a fichard carroll Eye tracking is the ability to follow a moving target with the eyes. Eight percent of the general population is unable to do this in a smooth motion, compared to somewhere between 50 and 85 percent of schizophrenic patients and about 45 percent of their parents and siblings - Perturbation de linhibition après habituation de londe P50 des potentiels évoqués auditifs Les endophénotypes (phénotype non directement observable) - Anomalie de la poursuite oculaire

85 No one-to-one mapping exists between genes and neural system mechanisms, or between mechanisms and behaviour a fichard carroll

86 Recherche de gène: plusieurs stratégies sur des groupes de patients: étude dassociation détection dallèles qui sont plus ou moins communs (sachant quil y a des variations nucléotidiques) chez les patients par rapport à la population générale, (mais impossible de cribler tout le génome donc effectué à partir dautre données comme gènes candidats) a fichard carroll approche par gènes candidats, haut débit - identification danomalies chromosomiques (cytogénétiques) sur la transmission familiale: analyse de liaison identification de régions du génome qui sont co-transmises avec la maladie dans des familles où la maladie est présente. analyse de liaison (lod score, paire de germain…) mais familles larges sont rares

87 3D) Données de cytogénétique 1) Translocation réciproque équilibrée entre (1;11) (q42;q14,3) Deux gènes sur le chromosome 1 sont touchés par cette translocation DISC1 (Disrupted in Schizophrenia) DISC2 DISC2 na pas dORF mais pourrait agir comme un antisens pour contrôler DISC1 DISC1 régulerait la fonction du cytosquelette a fichard carroll

88 Données de cytogénétique 2)- Association entre le syndrome velo-cardio-facial (ou DiGeorge ou Sphrintzen) et la SZ Petite délétion intersticielle sur le chromosome 22q11 provoquant une dysmorphologie du palais et des maladies cardiaques Figure 2. Chromosomes imaged with Fluorescence in situ hibridization (FISH)normal (left) and from an individual with VCFS (right). On the right, a pair of yellow dots (areas of genes) are missing (top of picture) due to a deleted genes on chromosome 22. NormalVCSF a fichard carroll

89 COMT Deux formes: S-COMT: cell cytoplasm MB-COMT, membrane bound, dans le cerveau Substitution Val/Met au codon 108 de S-COMT et 258 de MB-COMT Le variant Val aurait plus dactivité et serait plus thermostable dans le cas de S-COMT Pas de données sur le variant Val de MB-COMT Il existe des haplotypes et des SNPs dans ce gène, Il serait associé avec une réduction de lexpression de COMT Ceci serait en accord avec lhypothèse classique hyperdopaminergique de la SZ (dopamine moins détruite par COMT, plus présente à la synapse) a fichard carroll

90 Meyer-Lindenberg and Weinberger Nature Reviews Neuroscience 7, 818–827 (October 2006) | doi: /nrn1993 Met allele, moins dactivité Augmente la dopamine extrasynaptique car COMT est la principale enzyme de destruction des NTs Changement dans lactivité préfrontale: working memory a fichard carroll

91 Modèle multigénique multifactoriel à effet de seuil Modèle le plus communément accepté De nombreux gènes ayant chacun un poids mineur pris individuellement combinent leurs effets pour générer le phénotype. Dautres facteurs, comme lenvironnement, interviennent Plusieurs gènes Plusieurs facteurs Effet de seuil: le phénotype devient cliniquement détectable lorsque la somme totale des risques dépasse un seuil situé le long dun continuum (continuité entre normalité et SZ). Le trait existe ou nexiste pas (pied-bot, fente palatine, sténose du pylore, diabète …). Composantes génétiques, passé un seuil, le phénotype est présent. Exemple: taille dun individu a fichard carroll

92 a fichard carroll Common disease–common allele model Plusieurs variants alléliques communs jouent en combinaison pour conférer une prédisposition à la maladie Certains variants ou certaines combinaisons de variants pourraient ne devenir pathogéniques que dans certaines conditions= résultats danalyse conflictuels. Common disease–rare allele model, Duplications délétions de large fragments (milliers ou millions de bases) impliquant souvent plusieurs gènes CNVs copy number variation ou CNVs. Ces CNV, pouvant être rares au sein des individus dune même familles pourraient être responsables de pathologies Les deux modèles ne sont pas exclusifs

93 Phénocopie individu non porteur de lanomalie mais atteint Sujet atteint porteur de lanomalie Sujet sain non porteur des gènes Sujet asymptomatique sujet porteur des gènes mais non atteint PhénotypeGénotype Il ny a pas concordance entre génotype et phénotype dans le cas dun facteur de risque a fichard carroll Facteur Susceptibilité + SZ Facteur Susceptibilité +

94 Les schizophrénies pourraient correspondre au modèle common disease–rare allele Les personnes SZ portent plus de CNVs que les contrôles sains Certains CNVs sont enrichis chez certains patients A lextême, ce modèle implique que dans une famille ou même chez un individu, il pourrait y avoir un porteur dune mutation causative qui proviendrait dune mutation de novo a fichard carroll

95 a fichard carroll Serotonin transporter Gènes avec polymorphisme relié aux troubles psy Circuit dans lesquelles Ces gènes interviennent En haut, cortex préfrontal, midbrain, striatum En bas, amygdale, cortex, sy limbique Ces circuits sont impliqués dans des fonctions neuropsy altérées dans SZ et dépresssion Metabotropic glutamate receptor 3

96 a fichard carroll IV) Mais, tout nest pas génétique….!

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98 Pharmacogénétique, pharmacogénomique Les docteurs sont des hommes qui prescrivent des médicaments dont ils connaissent peu de choses, pour soigner des maladies quils connaissent encore moins, à des êtres humains dont ils ne connaissent rien. Voltaire a fichard carroll Le but de la pharmacogénétique est de produire une médecine personnalisée où l'administration d'une classe de médicament et son dosage sont effectués en fonction du profil génétique de l'individu « right person, right drug »

99 B) Mélange des deux cibles une marquée rouge, l'autre verte C) Hybridation avec la puce D) Balayage par un laser E) Analyse résultat a fichard carroll

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101 Différents problèmes ou questions Comment analyser la masse de données? Les résultats sont ils fiables, reproductibles? - Des hybridations indépendantes sur des puces différentes doivent donner le même résultat - Un même gêne représenté par différents fragments doit donner les mêmes résultats - Comparaison avec contrôle - L'expression des gènes doit évoluer au cours d'un processus - Validation par une autre méthode Northern RT-PCR a fichard carroll

102 La méthode SAGE (serial analysis of gene expression) AAAAAAAA Isolation des SAGE tags Ligation des SAGE tags Banque de plasmides Séquençage Bioinformatique Quantification des tags * * Condition 1 Condition 2 a fichard carroll

103 SNP et pharmacogénomique Connaître les SNP d'un individu, c'est - Pouvoir déterminer ses susceptibilités aux maladies - Prédire sa réponse au traitement (effet curatif et secondaire) Donc prescrire un traitement préventif (susceptibilité) ou curatif adéquat. a fichard carroll

104 Pour chaque SNP répertorié, deux oligos sont immobilisés sur l'array. Hormis la base du SNP, les oligos d'une longueur de 15 à 20 bp sont identiques. L'ADN d'un individu est marqué par fluorescence et hybridé avec l' array. Exemple, déterminer la carte SNP d' un individu Lavage à une stringence permettant d'éliminer les misappariements Détection de l' oligo hybridé par laser. Attention, les deux allèles du même gène ne porte pas nécessairement le même SNP a fichard carroll

105 Les polymorphismes génétiques influencent la pharmacocinétique (absorption, distribution, métabolisme, excrétion). la pharmacodynamique (récepteurs, enzymes, canal ionique, système immunitaire) a fichard carroll

106 Les médicaments produisent des effets différents chez deux personnes atteintes de la même maladie. Le taux d'efficacité des traitements étant estimés entre 25 à 80%, il reste dans tous les cas au moins 20% des personnes dont l'état n'est pas amélioré voir aggravé (toxicité, effets secondaires) par un traitement) a fichard carroll Différences inter-individuelles dues à - à des facteurs non-génétiques (co-morbidité, âge, fumeurs... ) mais aussi en partie - à des polymorphismes de gènes codant pour les enzymes du métabolisme des drogues, les transporteurs de médicaments, les effecteurs des drogues.

107 Pharmacocinétique et métabolisme (ADME) -Absorption (passage dans le sang) -Diffusion et distribution dans l'organisme ou biodisponibilité (fraction qui atteint lorganisme et vitesse à laquelle elle latteint) (NB: possibilité dune capture hépatique au premier passage réduisant la fraction dans la circulation systémique mais modification hépatique peut aussi donner un médicament actif) - Métabolisme (biotransformation) et Elimination de l'organisme a fichard carroll

108 Deux phases dans le métabolisme des drogues Phase I: réactions doxydation ou de réduction par lintermédiaire des enzymes réductases du cytochrome P450. Obtient des molécules très lipophyliques pour la Phase II en créant site de conjugaison, souvent un groupement réactif comme un groupement hydroxyl a fichard carroll Phase II: "conjugaison" dune entité soluble dans leau comme un groupement acetate ou glucuronate sur la drogue au site créé ou pré-existant, la molécule forme alors un métabolite polaire et soluble qui pourra être excrétée plus facilement dans lurine ou la bile.

109 a fichard carroll Réaction non synthétiques Oxydation, réduction etc Conjugaison

110 Ces transformations peuvent avoir plusieurs effets - laction de la drogue peut être renforcée ou diminuée - les métabolites peuvent être toxiques doliprane (TCA) a fichard carroll

111 Plusieurs isoformes interviennent dans le métabolisme des drogues CYP1A2 CYP3A, responsable du métabolisme du plus grand nombre de drogues CYP= cytochrome P450 2 famille génétique (plus de 40% dhomologie) A, C, D, sous famille (plus de 55% dhomologie) 9, 6,19, isoenzyme une grande quantité du cytochrome p450 na pas encore été caractérisé a fichard carroll CYP2C9 CYP2D6 CYP2E1

112 Spécificité des isoformes en fonction du substrat CYP3A - benzodiazépines - principaux bloqueurs des canaux calciques - plupart des inhibiteurs des protéases (HIV) etc… a fichard carroll CYP2D6 - antidépresseurs tricycliques - codéine -- B bloquants etc… CYP1A2 théophyline imipramine clozapine

113 a fichard carroll Poor metabolizers: increased risk for an excessive or prolonged therapeutic effect and for toxicity Ultrarapid metabolizers may not achieve therapeutic plasma levels with standard dosing.

114 CYP1A2 induite par le tabac a fichard carroll CYP2D6 inhibé par la fluoxetine, lhalopéridol CYP3A Inhibé par erythromycine et jus de pamplemousse Activé par millepertuis et carbamazépine Lactivité des enzymes du cytochrome P450 peut être modifiée

115 Induction de CYP3A La surexpression du cytochrome pourra par exemple conduire à une inflammation dans le foie Pregnane X receptor Retinoid X receptor Vitamine E Interactions médicamenteuses Certaines drogues (A) se lient au PXR permettant daugmenter lexpression de CYP 3A. Si une drogue B métabolisée par CYP3A est absorbée, son métabolisme sera augmentée Infection Diminution du mRNA PXR, action drogue moins bonne

116 Voies principales vers la S-Norfluoxetine Voies principales vers la R-Norfluoxetine Mais Inhibition de CYP2D6 Donc voie CYP2C9 devient majoritaire a fichard carroll Plusieurs enzymes peuvent être impliquées dans la métabolisation des médicaments Différentes voies

117 Médicament dangereux Une analyse conduite en 94 aux USA a montré qu'une réaction négative au traitement (adverse drug reaction) pourrait être la cinquième ou sixième cause de décès. Elle représente 5% des admissions en hôpital. L' abacavir est un inhibiteur puissant de la réverse transcriptase Utilisé dans le traitement du SIDA 5 % des patients présentent une hypersensibilité sévère à cette drogue qui peut quelquefois être fatale La présence des allèles HLA-B 5 701, HLA-DR7 et HLA-DQ3 du CMH expose à 100% a une hypersensibilité Des polymorphismes portant sur dautres GENES que ceux du cytochrome P450 sont aussi en jeu dans la réponse aux médicaments a fichard carroll

118 a fichard carroll IV) Mais, tout nest pas génétique….!

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