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Loïc de Pontual Service de Pédiatrie, Hôpital Jean Verdier, Bondy INSERM U781, Hôpital Necker, Paris Recherche de facteurs génétiques impliqués dans le.

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1 Loïc de Pontual Service de Pédiatrie, Hôpital Jean Verdier, Bondy INSERM U781, Hôpital Necker, Paris Recherche de facteurs génétiques impliqués dans le contrôle central de la ventilation et la Mort subite du Nourisson

2 Interaction Gène / Environnement et MSN ? MSN Tabagisme maternel Couchage sur le ventre Hyperthermie Infections Prédisposition Génétique

3 Diminuer lincidence de la MSN Etudes in vitro 1 anomalie biochimique Dépistage néonatal Traitement préventif Etudes épidémiologiques Facteurs de risque modifiables Mesures de prévention

4 L« âge dor » de l environnement Cases/year Environnement Génétique ……2005 Back to Sleep campaign

5 Arguments pour une prédisposition génétique à la MSN Quel modèle génétique? Quel est le poids de la génétique? Afrique sub-saharienne Sexe ratio déséquilibré Incidences éthniques Formes familiales Modèles animaux monogéniques 27%

6 Formes « syndromiques » de Mort subite du Nourrisson Syndrome de Pierre Robin Syndrome de Prader Willi Syndrome de Rett ….

7 Séquençage de gènes candidats ? SNC5A, MCAD…….. Etudes dassociations de polymorphismes Etudes pan génomiques Caryotype moléculaire, CGH Array Exome…….. L« âge dor » de la génétique dans la MSN est-il arrivé?

8 Etudes dassociations Biais dans le choix des gènes candidats Biais liés au choix du groupe témoins (Reproductibilitée) Difficultées liées à lhétérogénéité clinique (endophenotypes) 1 étude pan génomique en cours (trios) Plus de 100 études publiées ces 10 dernières années

9 Les pistes génétiques Prédisposition génétique aux infections Canaux cardiaques Métabolisme énergétique Contrôle central de la ventilation

10 Etude de gènes de limmunité dans la MSN Défense contre les virus (VRS, enterovirus…) Polymorphismes impliqués dans le choc septique

11 Réponse immunitaire exacerbée Interleukine 10: cytokine anti inflammatoire Diminue la production dIL1, IL6 et TNF 1082 G>A et 592 C>A Interleukine 1 C511T Interleukine 6 G174C RR significatifs mais qui restent faibles

12 Les pistes génétiques Système nerveux autonome Prédisposition génétique aux infections Métabolisme énergétique Canaux cardiaques

13 IRM post mortem: Autopsie virtuelle? Signal du foie Signal normal Signal de surcharge Hyper T 1 Foie > Rate Foie > Rate Foie >> > Rate Foie >> > Rate Signal du foie Signal normal Signal de surcharge Hypo T2 Foie = Rate Foie = Rate Foie << Rate Foie << Rate Diagnostic biochimique : Oxydation des acides gras avec déficit en CPT2 Mutation Y628S

14 Quand rechercher un déficit de la oxydation des AG? Formes familiales de MIN avec consanguinité Notion de malaises, « coup de pompes »… Hépatomégalie Hypoglycorachie

15 Les pistes génétiques Prédisposition génétique aux infections Métabolisme énergétique Canaux cardiaques Système nerveux autonome

16 Hirschsprung (20%) Neuroblastoma (~5 %) Para HVACC Patients HVACC et anomalies du système nerveux autonome

17 Phox2b +/ 7alanines Ret Gdnf Mash1 Phox2b Phox2a 20 4p NH2COOH +5 to +13 alanines Syndrome dOndine

18 CENTRAL HYPOVENTILATION Congenital Congenital central Hypoventilation syndrome (C-CHS) Ondines curse Late Onset Acquired Traumatic Vascular Infectious Tumoral Hypothalamic dysfunction Isolated LO-CHS Idiopathic LO-CHS Onset from infancy to adulthood SIDS ?

19 Time (mn) % CO 2 Knock-out mice Phox2b +/- IX X nTS/DRG A1/C1 A2/C2 ventral rostral medulla Mild and transient Ventilatory phenotype Hyperventilation in response to inhaled CO 2 is decreased Sleep apneas Response to hyperoxic tests

20 +5 ala / + C-CHS 36 years LO-CHS C-CHS +5 ala / + 27 years LO-CHS C-CHS 36 years +5 ala / + C-CHS LO-CHS C-CHS Cases harbouring a +5 alanines expansion diagnosed LO-CHS between 22 and 36 years Pénétrance incomplète et expressivité variable des expansions de +5 Alanines +5ala /++/+ +5ala /+ LO-CHS (9 months) Asymptomatic (39y) Risk for the father to develop ventilatory phenotype ?

21 PHOX2B et MSN 1 3 IVS2

22 Quand étudier PHOX2B? MIN avec notion dhypoventilation en période néonatale MIN et autre anomalie du SNA neuroblastome, Hirschsprung

23 Conclusion Hétérogénéité clinique et génétique de la MIN Recherche dune cause génétique en fonction de lhistoire Quel dépistage néonatal? Conserver de lADN et des cellules


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