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Dr Bénédicte DEFONTAINES Neurologue Directrice du Réseau Mémoire Aloïs Paris 27-11-2008 Le diagnostic et la prise en charge précoce des maladies de la.

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1 Dr Bénédicte DEFONTAINES Neurologue Directrice du Réseau Mémoire Aloïs Paris Le diagnostic et la prise en charge précoce des maladies de la mémoire

2 Quelques chiffres Prévalence de la MA : 4,8% à 65 ans : 17,8% ) 75 ans La prévalence des MA à un stade léger après 75 ans : 7,2% soit malades (étude PAQUID) (Or malades seulement sont diagnostiqués) Incidence : 11,7/1000 hab>65 ans/an 41% des patients sont au stade léger

3 Véritable problème de santé publique dans les pays développés ( en France et nouveaux cas par an) 5% des personnes>65 ans, croissance exponentielle : 25% si > 85 ans - Le nombre de patients est lié à lâge, donc à lespérance de vie (Etats-Unis : 10,3%, Chine : 4,6%; Afrique : 1,1%) - Le nombre de patients double tous les 5 ans de 65 à 85 ans *retarder la maladie de 5 ans => diminution de 50% du nombre de patients *retarder la maladie de 10 ans => diminution de 75% du nombre de patients - Situation grave des PVD * augmentation de lEV=>augmentation du nombre de patients * dans 50 ans : multiplication par 7,9 des patients par rapport à un facteur 2,7 aux EU - Les « maladies de la mémoire » majorent la mortalité (MA par un facteur 3, DV par un facteur 4 : soit autant que la cancer) Les efforts des Cliniciens et des chercheurs : le diagnostic précoce, lorganisation en réseaux et les Nouveaux traitements La maladie dAlzheimer

4 Le diagnostic précoce Recommandé par lANAES, lAAN, la HAS, lINSERM, lOPEPS État actuel : => en France : temps moyen nécessaire pour faire le diagnostic 24 mois (score moyen du MMS 18/30) => en Europe : 20 mois (Allemagne : 10 mois) Intérêts : => initiation thérapeutique (medts spécifiques et non spécifiques..) => mise en place dune médicalisation => anticipation des complications (conduite automobile) => évaluation des pb posés par la maladie et les capacités de lentourage à y faire face => déterminant pour les progrès de la recherche

5 Avec pour conséquences - amélioration de la qualité de vie des patients -retard à linstitutionnalisation des patients -amélioration de la santé des aidants -réduction du nombre des arrêts de travail des enfants des patients

6 - Vieillissement normal : la plainte mnésique est le seul signe -MCI (mild cognitif impairment ou déclin cognitif lié à lage!!!): déficit objectivable par des tests. Lentourage peut noter des troubles du comportement (apathie, irritabilité…) -Démence : retentissement sur lautonomie du patient Vieillissement normal MCI Démence Le continuum des différents troubles cognitifs

7 Sur 100 sujets MCI: 12 à 15% par an évoluent vers une MA Au bout de 4 ans : 50% des MCI évoluent vers une démence Repérer et suivre les MCI = Moyen de faire un diagnostic précoce Le MCI

8 Le malade « jai un trouble de la mémoire » Le médecin -prendre en considération la plainte de mémoire -A quel niveau se situe le trouble (encodage, stockage ou restitution)? -Troubles fonctionnel ou trouble lésionnel? La plainte mnésique

9 Prendre en considération la plainte de mémoire Questionnaire de plainte cognitive (QPC) 1 A - Avez-vous ressenti un changement de votre mémoire dans les 6 derniers mois écoulés B - Avez-vous limpression que votre mémoire fonctionne moins bien que celle des sujets de votre âge Avez-vous ces 6 derniers mois (et ce, de façon plus importante quavant ; question que lon repose avant chaque item) 1- RESSENTI limpression denregistrer moins bien les évènements et/ou entendu plus souvent vos proches dire « je te lai dèjà dit »… 2- OUBLIE un rendez-vous important 3- PERDU vos affaires plus souvent et/ou plus longtemps que dhabitude 4- RESSENTI des difficultés plus grandes à vous orienter et/ou le sentiment de ne pas connaître un endroit où vos proches vous ont dit que vous étiez déjà venu 5- Oublié complètement un événement y compris lorsque vos proches vous lont raconté et/ou lorsque vous avez pu revoir des photos de celui-ci 6- RESSENTI limpression de chercher les mots en parlant (sauf les noms propres) et dêtre obligés dutiliser dautres mots, de vous arrêtez de parler ou de dire plus souvent que dordinaire « truc » ou « machin » 7- REDUIT certaines activités (ou demander de laide à un proche) de peur de vous tromper : activités personnelles (papiers administratifs, factures, déclaration dimpôt, etc…) ou associatives 8- OBSERVE une modification de votre caractère avec un repli sur soi, une réduction des contacts avec autrui voire le sentiment davoir moins dintérêt pour les choses ou moins dinitiative Bilan ou surveillance à instituer : score 3 et/ou réponse « oui » à la question 5 et/ou 2 réponses « oui » aux questions : A, 4, 5, 7, Thomas Antérion C et al; L'année Gérontologique 2003; 17(1) : 56-65

10 Trois étapes -encodage -mise en mémoire (stockage) -restitution Les processus physiologiques de la mémoire à long terme

11 Entrée où lenregistrement des information repose sur les processus attentionnels. Analyse et organisation à partir des perceptions sensorielles Etape perturbée en cas de : –Dépression/anxiété/insomnie –Confusion –Médicaments (Bzd..) –… –Vieillissement normal Trouble fonctionnel Etape 1 : Encodage

12 Intervention du circuit hippocampo-mammillo- thalamique (HMT) (hippocampe = entonnoir vers lequel converge les infos; si son fonctionnement est normal => Traces mnésiques puis stockage au niveau du cortex cérébral) Etape perturbée en cas de : -Maladie dAlzheimer -Korsakoff -Encéphalites (herpétiques, limbiques…) Trouble lésionnel Véritable syndrome amnésique Etape 2 : Mise en mémoire

13 Activation de stratégies de recherche sous le contrôle du lobe frontal (cortex associatif): linformation est stockée doit être restituée (Le rappel libre) 2 mécanismes principaux de restitution : -lévocation -la reconnaissance Perturbée en cas de dysfonctionnement frontal -DFT -Démence sous cortico-frontales -Dépression -Vieillissement normal -…. Trouble fonctionnel Trouble lésionnel Etape 3 : Restitution

14 - Le MMS -Lépreuve des 5 mots de Dubois -Le test de Lhorloge -La fluence verbale -Les empans Si MMS avis spécialisé en direct Si MMS > 18 => bilan neuropsychologique Quels tests en cabinet?

15 Orientation temporospatiale/10 item 6 : si lexamen est réalisé en cabinet : demander le nom du cabinet ou de la rue ou du médecin. Item 8 : Le n° du département nest pas admis. Item 9 : Si le nom du département est celui de la région (ex : Nord): demander dans quel payes est situé ce département Apprentissage des 3 mots Si le sujet ne répète pas les 3 mots au premier essai, les redonner jusquà ce quils soient répétés correctement. En effet lépreuve des 3 mots en peut être analysée que si les 3 mots ont bien été enregistrés (max 6 essais) Attention « Comptez à partir de 100 en retirant 7 à chaque fois, jusquà ce que je vous arrête ». Possibilité daider le sujet en lui présentant la 1° soustraction « 100-7, combien cela fait-il? » Lépreuve sarrête après 5 soustractions. Si le sujet demande au cours de épreuve « combien faut-il retirer? » il ne faut pas lui répéter la consigne mais dire seulement « continuez comme avant » Compter un point par réponse correcte (cad dès que le pas de 7 est respecté) Epeler le Mot MONDE à lenvers : noter le nombre de lettres dans lordre correct. Ce chiffre ne doit pas figurer dans le score global Le MMS Version GRECO (groupe de réflexion sur les évaluations cognitives)

16 Rappel aucune tolérance nest admise Langage Désignation Répétition Compréhension orale Compréhension écrite Ecriture : la phrase comprend au minimum un sujet et un verbe, sans tenir compte des fautes dorthographe ou de syntaxe; Praxies constructives Tous les angles sont présents et les deux figures se coupent sur 2 cotés différents MMS version GRECO

17 MUSEE LIMONADE SAUTERELLE PASSOIRE CAMION Le test de 5 mots de Dubois

18 Lecture et encodage Etape dapprentissage Rappel spontané Rappel avec indice Tache interférente (test de lhorloge) Etape de mémoire Rappel spontané Rappel avec indice

19 Lecture en encodage -lecture des mots -Encodage indicé « pouvez vous tout en regardant la feuille, me dire quel est le nom de la boisson…) Etape dapprentissage (score /5) Rappel spontané si les 5 mots sont rappelés, passer directement à la tâche interférente; sinon passer au Rappel avec indice Si certains mots ne sont pas rappelés, présenter à nouveau la liste au patient et montrer du doigt les mots non rappelés Le nombre total de bonnes réponse à létape dapprentissage correspond à la somme du score au rappel spontané et du score au rappel avec indice : cest le score dapprentissage

20 Etape de mémoire (score/5) Rappel spontané Si les 5 mots sont rappelés le test est terminé. Sinon passer au rappel avec indices pour les mots non rappelés demander « quel était le nom de … Le nombre total de bonnes réponse à létape de mémoire correspond à la somme du score au rappel spontané et du score au rappel avec indice cest le score de mémoire

21 Chaque étape donne lieu à un score/5 Un score inférieur à 5 à létape de mémoire peut résulter -dun trouble de mémorisation par atteintes des structures temporales internes (formations hippocampiques). Ex : Maladie dAlzheimer -dun trouble de la récupération des infos pourtant stockées, par difficultés dactivation des stratégies de récupération (états dépressifs, DFT, DCSF… Le sore global doit normalement être égal à 10 Tout score<10 peut être considéré comme suspect et doit inviter à un bilan plus approfondi

22 Tache interférente. « voici le cadran dune horloge…jattends que vous le complétiez. Marquez les nombres qui indiquent les heures » Après que le patient ait placé les nombres, lui demander : « maintenant, dessinez les aiguilles marquant quatre heures moins vingt » Le test de lhorloge

23 1)Compter un point si les nombres sont présents -incorrect sil manque un nombre ou plus; sil y a des nombres superflus … 2)Un point si les nombres sont dans le bon ordre : les nombres doivent être en position croissante, ils peuvent ne pas atteindre 12 3)Un point si la position est correcte. Diviser mentalement lhorloge en 4 cadrans contenant 3 nombres chacun. Les nombres doivent être disposés dans le bon cadran (1,2,3 dans le cadran sup droit) 4)Un point si les aiguilles sont présentes. Des traits ou nombres cerclés => incorrect 5)Un point si lheure 4 est indiquée 6)Un point si les mn « moins vingt ». Sur le 8 7)Un point si les aiguilles sont dans des proportions correctes Le score maximum est de 7 A titre indicatif, un score inférieur à 4 est probablement anormal La cotation sur 7

24 Quels examens complémentaires pour faire un diagnostic précoce? -la neuropsychologie à lhôpital, difficile daccès, délais longs, problème du coût si effectués en libéral…=> intérêt des réseaux de santé ville- hôpital -la biologie -la radiologie morphologique et fonctionnelle

25 Focus sur les réseaux mémoire lANREM présidée par Aloïs Réseau Mémoire Aloïs Structure innovante et pilote visant à lamélioration et à la coordination des soins en ville Carte nationale des réseaux mémoire (formels et informels)

26 Les quatre missions du réseau Mémoire Aloïs Diagnostic précoce des maladies de la mémoire ( dépistage) avec bilan neuropsychologique en ville Prise en charge du patient et de laidant, en amont de la dépendance, en partenariat avec les réseaux gérontologiques de proximité Formation des professionnels partenaires Participation de la recherche médicale

27 Des moyens 9 salariés 300 partenaires professionnels Un dossier patient informatisé médical et médico-social (Calliope) à utilisation nationale Des résultats 2000 patients diagnostiqués et suivis - dont : 70% de maladie dAlzheimer au stade débutant - Moyenne dâge : 71 ans Réseau Mémoire Aloïs

28 Zones dintervention du réseau Aloïs Lieux actuels de consultations neuropsychologiques du Réseau mémoire Aloïs Lieux souhaités de nouvelles consultations neuropsychologiques du Réseau mémoire Aloïs Zone actuelle dintervention du Réseau mémoire Aloïs Extension souhaitée de la zone dintervention du Réseau mémoire Aloïs Reste des Hauts-de-Seine Zones dintervention du réseau Aloïs Lieux actuels de consultations neuropsychologiques du Réseau mémoire Aloïs Lieux souhaités de nouvelles consultations neuropsychologiques du Réseau mémoire Aloïs Zone actuelle dintervention du Réseau mémoire Aloïs Extension souhaitée de la zone dintervention du Réseau mémoire Aloïs Reste des Hauts-de-Seine

29 Trois neuropsychologues : Marielle MENOT, Morgane LANGLAIS et Fabrice SULLY- ALEXANDRINE Cinq lieux de consultations à Paris : VII° (34, av de la Motte-Picquet), VIII° (12, rue Clapeyron), IX° (bd Bonne Nouvelle), XIV° (87, bis rue Didot) et XV° (83, rue de la Convention). Il sagit de cabinets privés. Durée du bilan : environ 2 heures Conditions daccès : pour les patients domiciliés à Paris, à Vanves, à Malakoff, à Châtillon, à Montrouge, à Issy-les-Mx, à Clamart, à Neuilly-sur-Seine ou à Boulogne-Billancourt Délai dattente : 1 mois environ pour le RV Compte-rendu adressé au médecin dans les 3 jours Participation demandée : 25, non remboursés par la Sécu. Gratuité si le patient ne peut pas payer. Certaines mutuelles le prennent en charge. Possibilité également de verser un don, avec remise dun reçu fiscal. Qui prescrit ? le spécialiste (neurologue, psychiatre, gériatre) ou le généraliste sil est membre du réseau et sil a suivi une formation Comment prendre RV ? directement auprès du réseau au Le bilan neuropsychologique en pratique dans le Réseau mémoire Aloïs

30 Bilan neuropsychologique si MMS>18 et plainte de mémoire

31 Progression de latrophie hippocampique

32 Klunk et al Traceur amyloïde en TEP (Pittsburgh Compound-B : PIB)

33 Soccuper de la personne malade et de son entourageSoccuper de la personne malade et de son entourage Les professionnels sorganisent au sein dun réseau sanitaire et social comprenant : - Médecins généralistes et spécialistes - Intervenants paramédicaux (neuropsychologues, orthophonistes, kinésithérapeutes, infirmières, aides soignantes, psychologues, ergothérapeutes…) - Institutions, hôpitaux, hospitalisation à domicile - Accueil de jour - Structures dhébergement temporaire ou permanent - Secteur social - Secteur juridique - Association de familles Les traitements Traitements non-médicamenteux

34 Les médicaments anti-Alzheimer -3 inhibiteurs de lacétyl-cholinestérase LAricept Le Reminyl LExelon -un inhibiteur des récepteurs du glutamate LEbixa

35 Acétylcholinestérase et récepteurs nicotiniques Choline + acétate ACh Acétylcholine (Ach) récepteurs muscariniques récepteurs nicotiniques

36 Etude Rogers à long terme : Bénéfice cognitif maintenu à plus de 4 ans pour le donepezil Rogers SL et al.. Long-term efficacy and safety of donepezil in the treatment of Alzheimers disease : final analysis of a US multicentre open-label study. Eur Neuropsychopharmacol 10 (2000) Berg et al. Mild senile dementia of the Alzheimer type 4. Evaluation of intervention. Ann Neurol 1992; 31: Etude ouverte (n=133), extension de létude 201 (randomisée en double aveugle). Le donepezil a été administré à un maximum de 10 mg/j en prise unique. Les scores ont été relevés pendant plus de 4 ans.

37 Résultats à 12 mois –Fonctions cognitives (ADAS-cog) (2) –Maintien des scores ADAS-cog à 12 mois sous galantamine –Stabilisation des patients ayant décliné sous placebo galantamine 12 mg deux fois par jour placebo 12 mg deux fois par jour placebo (données historiques sur 12 mois) * p < 0,05 ** p < 0,01 # non significatif vs valeur initiale Marcusson et al. : efficacité chez les patients âgés > 80 ans

38 Dans le groupe des aidants de patients traités par GALANTAMINE –Réduction significative du temps dassistance de laidant –Stabilisation du temps sans nécessité de surveillance –Résultats plus marqués dans le sous-groupe de formes modérées de MA Sano et al. : galantamine et fardeau des aidants Au total, possibilité de retarder linstitutionnalisation des patients

39 Ebixa® et déclin clinique Afin dévaluer les effets du traitement par Ebixa ® sur laggravation des symptômes des patients aux stades modérés à sévères (score MMSE <20), a été développée une nouvelle forme danalyse de répondeurs dans laquelle la «réponse» était définie comme un déclin et non comme une amélioration. Les analyses présentées sont les premières à sintéresser à linfluence dun traitement anti-démentiel sur la réduction du déclin du patient, défini comme une aggravation concomitante dans les 3 domaines-clés de la maladie dAlzheimer (cognitif, global et fonctionnel) Les analyses réalisées avec dautres traitements ont été restreintes à un seul domaine. Wilkinson D. et al. Analysis of the effect of memantine in reducing the worsening of clinical symptoms in patients with moderate to severe Alzheimers disease Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 24:

40 Déclin clinique dans les 3 domaines-clés Score MMSE <20; ITT-OC Critères analysés : déclin à lADAS-Cog ou la SIB ET déclin à la CIBIC-Plus ET déclin à lADCS-ADL Semaine 24/28 Wilkinson D. et al. Analysis of the effect of memantine in reducing the worsening of clinical symptoms in patients with moderate to severe Alzheimers disease Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 24: Avis de la Commission de Transparence Extension dindication Ebixa ® 20/06/2007 Significativement moins de patients présentent un déclin clinique sous Ebixa ® comparativement au placebo 18% 28% * * p<0,0001 Score MMSE < 20 Placebo Ebixa ® Pourcentage de patients

41 Méta-analyse de 6 études (score MMSE <20) En résumé Ebixa ® apporte un bénéfice cliniquement pertinent pour les patients dès le stade modéré de la maladie dAlzheimer dans les 4 domaines (1) COGNITIF GLOBAL FONCTIONNEL COMPORTEMENTAL (1) Winblad B. et al. Memantine in moderate to severe Alzheimers disease : a meta-analysis of randomised clinical trials. Dement Geriatr Cogn Disord 2007 ; 24 : (2) EPAR Ebixa ® EMEA / H / C /463 / II / 15 Scientific discussion La taille deffet de la mémantine sur les domaines cognitif, fonctionnel et global de la maladie dAlzheimer est du même ordre de grandeur que celle des inhibiteurs de lacétylcholinestérase (2).

42 Les nouveaux traitements Nombreux médicaments en cours détude Le vaccin ? Les traitements médicamenteux

43 La visualisation des plaques C Jack, M Garwood et al. MRM 2005 Microscopie par RMN 9,4 Tesla Souris transgénique (APP et presenilin) Taille moyenne des plaques 26µm SE GE Thio-S In vitro In vivo

44 Effet du vaccin sur la souris transgénique Chez la souris Tg Effet du vaccin sur la souris transgénique

45 Trous de mémoire bénins ou maladie de la mémoire débutante ? Consultation, tests, examens complémentaires… Initiation thérapeutique (médicamenteuse et non médicamenteuse) précoce

46 Importance du rôle du MG « Jai tellement confiance en Vous que, la plupart du temps, je Vous appelle Docteur » Sempé

47 « pense à ne pas moublier ! » Sempé En conclusion …


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