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Pathologie du sinusoïde hépatique Pierre Bedossa Sce d’Anatomie Pathologique, Hôpital Beaujon INSERM U 773, CRB3 Université Paris-Diderot.

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1 Pathologie du sinusoïde hépatique Pierre Bedossa Sce d’Anatomie Pathologique, Hôpital Beaujon INSERM U 773, CRB3 Université Paris-Diderot

2 Cellule de Kuppfer Cellule Endotheliale Cellule étoilée du foie (CEF) Espace de Disse Le sinusoïde et la région perisinusoïdale

3 Vollmar B, Menger M D Physiol Rev 2009;89: Capillaire sinusoïde hépatique # Capillaire sanguin • Pores intra- et inter-cellulaires +++ (100 nm) • Pas de membrane basale péri-capillaire : → fonction d’échange et d’oxygénation Le sinusoïde et la région perisinusoïdale

4 Pathologie du sinusoïde hépatique • Capillarisation des sinusoïdes • Atteinte de l’endothélium sinusoïdal • Dilatation des sinusoïdes • Dépôts sinusoïdaux • Ischémie-reperfusion • Anémie falciforme • Tumeurs de l’endothélium sinusoïdal

5 Pathologie du sinusoïde hépatique • Capillarisation des sinusoïdes • Atteinte de l’endothélium sinusoïdal • Dilatation des sinusoïdes • Dépôts sinusoïdaux • Ischémie-reperfusion • Anémie falciforme • Tumeurs de l’endothélium sinusoïdal

6 Mécanisme adaptatif non spécifique : • Fibrose extensive et Cirrhoses • Alcool et syndrome métabolique • Vieillissement 1.Capillarisation des sinusoïdes hépatiques :

7 Mécanisme de la capillarisation sinusoïdale 1. Modifications du microenvironnement (stress oxydant, cytokines…) 2. Endothelium fenêtré → Endothelium continu 3. Fibrose perisinusoidale et développement d’une membrane basale 4. C.E.F. → Myofibroblastes contractiles (pericytes) Capillaire sinusoïde hépatique → Capillaire sanguin

8 Actine Musculaire Lisse

9 Conséquences : • ↘ diffusion trans-endothéliale • ↘ oxygénation des hépatocytes • ↗ tonus vasculaire 1.Capillarisation des sinusoïdes hépatiques :

10 Pathologie du sinusoïde hépatique 1.Capillarisation des sinusoïdes 2.Atteinte toxique de l’endothélium sinusoïdal 3.Dilatation sinusoïdale 4.Dépôts sinusoïdaux

11 2.Atteinte toxique de l’endothélium sinusoïdal • Médicaments, Radicaux libres, ischémie-reperfusion • Exposition +++ des cellules sinusoïdales hépatiques aux métabolites toxiques • Plusieurs tableaux lésionnels : – Maladie veino-occlusive – Syndrome d’obstruction des sinusoïdes (S.O.S.) – Péliose hépatique – (Hyperplasie nodulaire régénérative)

12 Maladie veino-occlusive 2.Atteinte toxique de l’endothélium sinusoïdal - Obstruction des veines centro-lobulaires - Obstruction des veines centro-lobulaires + atteinte sinusoïdale - MVO après Greffe de moelle: atteinte sinusoidale >> atteinte veine centrolobulaire (55-75%)* -SOS = Atteinte sinusoïdale (incluant la MVO) * Shulman et al, Hepatology 1994;19:1171

13 Les étiologies du S.O.S.  Alcaloïdes de la pyrrolizidine; tisanes, monocrotaline (experimentale)  Myeloablation prè-greffe; Cyclophosphamide + irradiation  Chimiothérapie; Oxaliplatine, Dacarbazine, Gemtuzumab, 6-thioguanine….  Immunosupresseur: Azathioprine au long cours • Toxicité sélective des drogues pour les cellules endothéliales sinusoïdales >> hépatocytaire – Exposition à fortes concentrations des drogues absorbées par voie digestive – Métabolisme de certaines drogues par les C.E.S. (Cyt P-450)

14 Atteinte toxique des Cellules Endotheliales Sinusoïdales (C.E.S.) ↓ Gonflement et détachement des C.E.S. ↓ Congestion / Passage des hématies dans l’espace de Disse ↓ Nécrose des hépatocytes ↓ Obstruction des sinusoïdes par hématies et débris cellulaire, coagulation ↓ Hépatopathie « congestive » ↓ Résolution possible: Fibrose perisinusoïdale CL, Régénération, HNR Mécanisme du S.O.S.

15 Syndrome d’obstruction des sinusoïdes (SOS) From Rubbia-Brandt, Clin Liver disease 2010

16 PÉLIOSE HÉPATIQUE: – Maladie rare – Foie, rate, ganglions – Distension kystique, focale, non systématisée des sinusoïdes, de taille variable (F. macroscopique vs microscopique) 2.Atteintes toxiques de l’endothélium sinusoïdal Mc Sween et al. 4th Edition

17 PÉLIOSE HÉPATIQUE: – Destruction initiale de la barrière endothéliale – Contenu: hématie + fibrine + débris 2.ATTEINTE DE L’ENDOTHELIUM SINUSOIDAL

18 -Agents Toxiques pour l’endothelium sinusoïdal: -Azathioprine, oxaliplatine, 6-thioguanine, ….. -Stéroïdes anabolisants, œstrogènes, corticostéroïdes, Vitamine A, -Tumeurs solides, leucémies et état cachectique -Agents Infectieux : -V.I.H. -Tuberculose, lèpre -Angiomatose bacillaire (Rochalimaea henselae) Péliose hépatique : Etiologies

19 Pathologie du sinusoïde hépatique 1.Capillarisation des sinusoïdes 2.Atteinte toxique de l’endothélium sinusoïdal 3.Dilatation sinusoïdale 4.Dépôts sinusoidaux

20 Dilatation sinusoïdale : -↗ calibre sinusoïdal -Pas d’atteinte de l’endothelium -+ hématies (congestion) -Atrophie hépatocytaire -Topographie zonale / azonale (étiologie) 3-Dilatation sinusoïdale

21 • D.S. centro-lobulaire: – Obstacle circulation sus-hépatique: • Cardiopathie congestive • Pericardite chronique constrictive • Sd de Budd-Chiari • D.S. périportale – C.O. (Winkler K, Paulsen H, Scand. J. Gastroent. 10:699, 1975; Scully R E, New Eng. J. Med.,307:934, 1982) – Eclampsie, HELPP syndrom (fibrine) – CIVD – Venopathie portale oblitérante et thrombose porte • D.S. centrolobulaire ou diffuse – Maladies inflammatoires • Polyarthrite rhumatoïde • Maladie de Crohn… • Maladies infectieuses (brucellose, tuberculose…) – Néoplasie (Maladie de Hodgkin, cancers du rein…) – Toxique: arsenic, thorothrast, chlorure de vinyl 3- Dilatation sinusoïdale

22 • D.S. centro-lobulaire: – Obstacle circulation sus-hépatique: • Sd de Budd-Chiari • Cardiopathie congestive • Pericardite chronique constrictive – Médicaments: Imurel, Vitamine A • D.S. périportale / médiolobulaire – C.O. (Scully R E, New Eng. J. Med.,307:934, 1982) – Venopathie portale oblitérante et thrombose porte – Eclampsie, HELLP syndrom (fibrine) – SAPL, C.I.V.D. • D.S. centrolobulaire ou diffuse – Maladies inflammatoires • Polyarthrite rhumatoïde • Maladie de Crohn… • Maladies infectieuses (brucellose, tuberculose…) – Néoplasie (Maladie de Hodgkin, cancers du rein…) – Toxique: arsenic, thorothrast, chlorure de vinyl 3- Dilatation sinusoïdale

23 • D.S. centro-lobulaire: – Obstacle circulation sus-hépatique: • Sd de Budd-Chiari • Cardiopathie congestive • Pericardite chronique constrictive – Médicaments: Imurel, Vitamine A • D.S. périportale – C.O. (Scully R E, New Eng. J. Med.,307:934, 1982) – Eclampsie, HELLP syndrom (fibrine) – C.I.V.D. – Veinopathie portale oblitérante et thrombose porte • D.S. diffuse ou azonale : Maladies inflammatoires systémiques : – Polyarthrite rhumatoïde – Maladie de Crohn… – Maladie infectieuse (brucellose, tuberculose…) – Adénome télangiectasique / Inflammatoire 3- Dilatation sinusoïdale

24 Pathologie du sinusoïde hépatique 1.Capillarisation des sinusoïdes 2.Destruction de l’endothélium sinusoïdal 3.Dilatation sinusoïdale 4.Dépôts sinusoïdaux

25 4-Dépôts sinusoïdaux • Amylose • Maladie des chaînes légères • Diabète

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27 Amylose • AL, AA, F. familiales • Atteinte hépatique fréquente • Dépôts amyloïdes • Rouge Congo + • M.E.: dépôts fibrillaires Maladie des chaînes légères • Myélome • Atteinte hépatique rare • Chaînes légères Ig (κ ouλ) • Rouge Congo – • ME: dépôts granulaires • Immunofluorescence κ ouλ 4-Dépôts sinusoïdaux

28 Maladie de Randall : dépôts chaînes légères κ, Immunofluorescence

29 4- Dépôts sinusoïdaux • Hépatosclérose diabétique : – Rare, pas de traduction clinique – Microangiopathie Db atteignant la paroi du sinusoïde hépatique – Atteinte // à la glomerulopathie diabétique – Dépôts collagènes + AGEs Hudacko RM, Sciancalepore JP, Fyfe BS. Diabetic microangiopathy in the liver: an autopsy study of incidence and association with other diabetic complications. Am J Clin Pathol Oct;132(4): Chen G, Brunt EM. Diabetic hepatosclerosis: a 10-year autopsy series. Liver Int Aug;29(7):

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31 En conclusion • Une pathologie très fréquente, une symptomatologie variable et non spécifique • Des mécanismes physiopathologiques variés • l’endothélium sinusoïdal est une cible privilégiée pour de nombreux toxiques • Beaucoup de toxiques peuvent induire les différents tableaux lésionnels (péliose, SOS..)


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