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Syndrome de restitution de l’immunité Matthieu Revest, Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale Rennes, le 27 février 2014.

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1 Syndrome de restitution de l’immunité Matthieu Revest, Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale Rennes, le 27 février 2014

2 Une petite histoire ancienne… • Homme de 42 ans • Originaire de Côte d’Ivoire • Découverte d’une infection par le VIH • Tuberculose diagnostiquée avec quelques adénopathies cervicales

3 Une petite histoire ancienne… • Bilan: – CD 4: 50/mm 3 – Charge virale : copies/mL – BK tubage: positifs • Début d’un traitement anti-tuberculose • Début 5 jours plus tard d’un traitement antirétroviral

4 Une petite histoire ancienne… • 8 jours plus tard: – Altération de l’état général – Fièvre à 39°C – Douleurs cervicales intenses

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6 1 ère description IRIS • French et al., AIDS, 1992 nov;6(11): – 64 patients avec CD4 < 200 – Tous anergiques à la tuberculine – 47% positivent cette réaction après AZT – 4 : dans les deux semaines suivant la mise sous AZT • Polyadénopathies • Fièvre • AEG

7 Rappels d’immunologie Application au VIH

8 Lymphocytes T CD4 : chef d’orchestre de la réponse immunitaire Lymphocytes T CD8 Lymphocytes B Cellules présentatrice s d’antigène (CPA) Cellules présentatrice s d’antigène (CPA) Lymphocytes T CD4 Natural Killer Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008.

9 Cellules présentatrices d’antigènes (CPA) •CPA –Cellules dendritiques, dont cellules de Langerhans –Monocytes, macrophages –Lymphocytes B •Présentation de l’antigène dans le contexte des molécules HLA de classe II aux lymphocytes T CD4 •Forte expression membranaire des molécules HLA de classe II Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008.

10 Le lymphocyte T CD4+ •Lymphocyte T auxiliaire ou T Helper •Reconnaît l’antigène associé aux molécules HLA de classe II des CPA •Possède un récepteur de surface pour l’antigène (TCR) associé au complexe CD3 qui existe sur tous les lymphocytes T •Exprime la molécule CD4 qui interagit avec les molécules HLA de classe II Joue un rôle central dans la génération des réponses immunes cellulaires et humorales Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008.

11 Le lymphocyte T CD8+ •Principale fonction : cytotoxicité spécifique de l’Ag •Les lymphocytes cytotoxiques sont des lymphocytes T CD8 •Reconnaît un peptide viral présenté dans le contexte des molécules HLA de classe I •Possède un récepteur de surface pour l’antigène : –Le TCR associé au complexe CD3 •Exprime la molécule CD8 qui interagit avec les molécules HLA de classe I Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008.

12 Activation des lymphocytes T CD4+ naïfs HLA de classe II TCR CD4 Ag CD3 TCD4+ activé ProliférationProduction de cytokines CPA Cellule présentatrice d’Ag Ag Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008.

13 HLA de classe I TCR Cellule cible infectée T CD8+ activé IFN-  CD8 CD3 Lymphocyte T CD4 Perforine IL-2 Cytotoxicité Ag Molécule HLA Coopération T-B Activation des lymphocytes T CD8+ Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008.

14 Th1 IFN-γ, IL-2 …IL- 3, IL-4, IL-5, IL-13 … CD4 naïve IL-17, IL-22 …IL-10, TGF-β… Immunité cellulaire Immunité humorale Réponse anti-inflammatoire Réponse Pro-inflammatoire TregTh2Th17 Réponse régulatrice IFN-γ, IL-12 IL-4 TGF-β IL-23 TGF-β + IL-6 Sous-populations de lymphocytes T CD4 matures Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris Fouser LA et al. Immunol Rev 2008; 226: Mills KHG Nat Rev Immunol 2004; 4:

15 Le lymphocyte B •Reconnaît l’antigène par des immunoglobulines de membrane •Internalise le complexe antigène-immunoglobuline –Association peptide/molécules HLA de classe II •Présente l’antigène aux lymphocytes T CD4 •Activation, prolifération et différenciation des lymphocytes B spécifiques de l’antigène en présence de cytokines d’origine lymphocytaire T CD4 •Sécrétion d’anticorps spécifiques par les plasmocytes différenciés Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008.

16 Cytokines et réponse spécifique anti-VIH CPA VIH IL-2 IFN-  IL-12, IFN- ,  Peptide VIH Cellule infectée par le VIH TH1 Lymphocyte T CD8 cytotoxique anti-VIH Expansion clonale Lymphocyte T auxiliaire quiescent Lymphocyte T auxiliaire activé Levy JA. AIDS 2009; 23 : Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008.

17 Primo-infection  Virémie plasmatique +++ Dissémination virale Stockage du VIH dans les tissus lymphoïdes Activation immune ++ Atteinte muqueuse avec déplétion des LT CD4+CCR5+  Réponses immunes anti-VIH  Diminution de la virémie plasmatique Équilibre viro-immunologique Étapes initiales de l’infection VIH Girard PM et al. VIH édition 2007 Doin, P 71-6.;Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008; Gordon S et al. J. Immunol. 2007; 179 : 3026–34; Grossman Z et al. Nat. Med. 2006; 12 : 289–95.

18 Clerici M et al. J Clin Invest. 1989, 84 : Rosenberg ES et al. Science. 1997, 278 : Miedema F et al. J Clin Invest. 1988, 82 : Altérations quantitatives et qualitatives des lymphocytes T CD4 Au cours de l’infection VIH : •Diminution du nombre des lymphocytes T CD4 •Altérations qualitatives variables des fonctions des lymphocytes T CD4 –Déficit de la production d’IL-2 (cytokine Th1) –Diminution des réponses T CD4 spécifiques contre des antigènes de rappel (tuberculine, tétanos…) –Diminution des réponses T CD4 spécifiques anti-VIH

19 Évolution naturelle T4 Temps 1 à 6 mois3 à 15 ans Charge virale Primo-infection Contamination PNEUMOCYSTOSE Candidoses buccales, leucoplasie de la langue… CANDIDOSE ŒSOPHAGIENNE TOXOPLASMOSE CÉRÉBRALE CYTOMÉGALOVIRUS MYCOBACTÉRIES Tuberculose pulmonaire, infection bactérienne type pneumococcie

20 Altérations des fonctions des lymphocytes T CD8 • Rôle des lymphocytes T CD8 dans le contrôle de l’infection VIH : – Cytotoxicité – Production de facteurs solubles qui inhibent la réplication virale (  -chimiokines notamment MIP1 , MIP1 , RANTES et  -défensines) • Si déficit des lymphocytes T CD4, les lymphocytes T CD8 sont moins fonctionnels : –  cytotoxicité T CD8 –  production des facteurs solubles inhibant la réplication virale Yang OO et al. J Virol. 1997, 71 : Kalams SA et al. J Exp Med. 1998, 188 :

21 Cellules NK Rôle des cellules NK dans l’infection à VIH Impact du VIH sur les cellules NK  La communication entre cellules NK et cellules dendritiques joue un rôle important dans la génération des réponses adaptatives  Diminution des fonctions NK chez les patients infectés par le VIH (phase précoce de l’infection)  Rôle des cellules NK dans le contrôle de la réplication virale  Altération de la lyse médiée par les cellules NK, corrélée à la progression de la maladie  Corrélation inverse entre le maintien de l’activité NK et une charge virale plasmatique indétectable  Perturbations du répertoire NK observées lors de l’infection VIH Fauci AS et al. Nature Rev Immunol 2005, 5 : Scott-Algara D et al. Plos One 2008, 3 (4): e1975.

22 Mécanisme du déficit immunitaire lié au VIH

23 Effet du traitement antirétroviral T4 Temps 1 à 6 mois3 à 15 ans Charge virale Primo-infection Contamination ARV

24 Syndrome de reconstitution immunitaire (IRIS) • Ensemble des manifestations cliniques: – Survenant dans les jours à semaines suivant la mise en route des antirétroviraux – Concerne surtout des patients très immunodéprimés • Survient à la faveur de la restauration des T4, quantitatif mais surtout qualitatif

25 Critères diagnostics IRIS •2 critères majeurs ou 1 critère majeur A + 2 critères mineurs •Critères majeurs: –A: présentation atypique d’une pathologie opportuniste ou tumorale chez un patient répondant à un traitement antirétroviral •Réaction inflammatoire exagérée •Réponse inflammatoire atypique •Progression d’une atteinte d’organe ou augmentation de taille de lésions présentes à l’initiation du traitement •Après exclusion d’une toxicité médicamenteuse ou d’un autre diagnostic –B: baisse de charge virale > 1 log 10 copies/mL •Critères mineurs: –Augmentation du nombre de T4 –Augmentation de la réponse immunitaire spécifique (ex: IDR) –Résolution sans traitement spécifique et avec poursuite du traitement ARV ou anti-infectieux French, AIDS, 2004

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27 •Certains: –Infection opportuniste disséminée (charge microbienne plus importante) –CD4 bas (< 50/mm 3 ) –Instauration des ARV rapide –Certaines infections opportunistes (IO) •Moins certains: –Remontée des CD4 –Vitesse importante de charge virale –Charge virale plasmatique pré thérapeutique élevée Facteurs de risque IRIS

28 •Forme paradoxale: –IO connue au moment de la mise sous ARV –Aggravation des lésions connues •Forme démasquant une IO: –IO non connue à l’initiation des ARV –Apparition des symptômes révélant la maladie sous ARV •Forme inflammatoire ou auto-immune: –Manifestations inflammatoires sous ARV sans IO –Sarcoïdose like, etc… 3 formes cliniques IRIS

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30 Breton G, 2012

31 OI free IRIS OI Non IRIS OI Effet protecteur IRIS ? Park, AIDS, 2006

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37 •Prévention: –Dépister toutes les IO chez les patients au stade Sida –Débuter par le traitement des IO –Début différé du traitement ARV •Traitement: –Traitement symptomatique simple le plus souvent suffisant –Ne pas arrêter les ARV –Parfois : corticoïdes Prise en charge IRIS

38 •Règle générale: –Débuter ARV 15 jours après le début du traitement de l’IO –Si trop d’attente, risque d’autres IO •Tuberculose: –Entre 2 et 8 semaines –Si CD 4 bas: plutôt 2 semaines –Si atteinte « dangereuse » (méningée…): essayer de retarder 4 semaines si CD 4 bas, 8 semaines sinon •Cryptococcose neuroméningée: –Attendre obligatoirement 4 semaines Quand débuter le traitement ARV ?

39 Mais il n’y a pas que le VIH dans la vie…

40 •Tolérance materno-foetale: –Anergie tests tuberculiniques –IL 10 •Rupture de tolérance à l’accouchement: rebond de prolifération dès H24 •Poussées de maladies auto-immunes après accouchement (LED,…) IRIS et grossesse?

41 •29 cas de TB postpartum •Survenue: 4 ème j postpartum (1-30) •Formes graves: méningites, miliaires

42 Histoire naturelle tuberculose hors VIH

43 Tuberculose hors VIH

44 Histoire naturelle tuberculose D’après Anne Bougarit, 2009

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48 •Mise sous traitement anti-tuberculose: –Destruction des bacilles de Koch –Levée de l’immunosuppression induite par la bactérie –Relargage des produits de destruction •Réponse inflammatoire exacerbée: –Aggravation possible des lésions –Même tardive •Facteurs de risque: –Miliaire –Tuberculose extra-pulmonaire Réaction paradoxale et tuberculose hors VIH

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50 La lèpre

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52 •Maladie chronique due à Mycobacterium leprae (non cultivable) •Source de stigmatisation •En diminution mais pas en voie d’extinction •Incubation longue voire très longue •Contagiosité: contact étroit et prolongé avec un malade (forme multibacillaire) Source: ePillyTrop

53 La lèpre •Présentation clinique liée à la réponse de l’hôte à l’infection •Contrôle de la maladie: immunité cellulaire •Forte réponse cellulaire: –Forme pauci-bacillaire (ex-tuberculoïde): < 5 lésions –Forme indéterminée: 1 seule lésion (traitement minute) –Très peu contagieuse •Réponse cellulaire faible ou inexistante: forme multi-bacillaire (ex- lépromateuse): > 5 lésions

54 D’après Darie, 2010

55 La lèpre Source: ePillyTrop

56 La lèpre pauci-bacillaire Source: ePillyTrop

57 La lèpre multi-bacillaire Source: ePillyTrop

58 La lèpre: réaction paradoxale •Type 1: instabilité immunitaire •Réactions réversion: –Sous traitement dans les formes multi-bacillaires –Apparition d’une réaction inflammatoire sous traitement –Œdème des lésions cutanées –Poussées de nevrite hypertrophique douloureuse •Réactions de dégradation: –Multiplication des lésions –Signes généraux –Souvent sans traitement

59 La lèpre: réaction paradoxale •Type 1: instabilité immunitaire D’après Darie, 2010

60 La lèpre: réaction paradoxale •Type 2: érythème noueux •Que dans la forme multibacillaire •Associé à des signes généraux, nevrites (optique), etc… •Maladie à immuns complexes avec vascularites

61 La lèpre: réaction paradoxale •Gravité avec notamment un pronostic neurologique •Traitement: –Type 1: corticoïde –Type 2: corticoïde, clofazimine (prévention), thalidomide

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