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La Transplantation Rénale Docteur ALLARD Catherine CHR Bonsecours.

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1 La Transplantation Rénale Docteur ALLARD Catherine CHR Bonsecours

2 Insuffisance rénale •Baisse du débit de filtration glomérulaire •Pertes des fonctions endocrines du rein: •↓ sécrétion d’érythropoïétine •Vitamine 1, 25 OH D3 ( défaut en 1 alpha hydroxylase) •Insuline •Système rénine Angiotensine Aldostérone

3 Insuffisance rénale: définition StadesDéfinitionsDFG (ml/min/1,73 m²) 1Maladie rénale chronique* avec DFG  60  60 2Insuffisance rénale modérée Insuffisance rénale sévère Insuffisance rénale terminale< 15 ANAES, 2002

4 Le traitement de suppléance extra rénale •Objectifs •Elimination des toxines urémiques responsables du syndrome urémique protéines de bas poids moléculaire Protéines de poids moléculaires moyen Protéines de haut pois moléculaires •Régulation hydro-électrolytique •Supplémentation –Erythropoïétine –Un alpha hydroxylase

5 Les différentes modalités de traitement •Hémodialyse •Dialyse péritonéale •Transplantation rénale: •Préemptive ( avant qu’un autre traitement ne soit initié) •à partir d’un donneur cadavérique •à partir d’un donneur vivant

6 Historique •1954:Joseph Murray, John Merril Hartwell Harrison •Premier succès durable d’une greffe humaine chez deux jumeaux homozygotes •Jean Hamburger, Louis Michon Jean Vaysse. •Nécessité de progresser dans le traitement immuno suppresseur: •Starzl, Denver Colorado ( 1963: azathioprine, corticoides, induction par sérum anti- lymphocytaire)

7 Historique •1968: définition du concept médical et philosophique de la mort cérébrale autorisant le prélèvement d’organes à cœur battant •1963 Première greffe hépatique •1967 Première greffe cardiaque (Christian Barnard au Cap en Afrique du Sud)

8 Historique •1980: Jean François Borel, l’arrivée de la ciclosporine en transplantation.. Malheureusement néphrotoxique •Années •Mycophénoate Mofétil: réduction de l’incidence du rejet aigu •Inhibiteurs de la m-Tor: pour diminuer la toxicité de la ciclosporine et améliorer la survie du greffon à long terme •Recherche de nouvelles molécules capables d’induire une tolérance du greffon par l’organisme

9 Epidémiologie •Incidence de l’insuffisance rénale en Lorraine: 142pmh (117 ppm en Moselle) •En France, en 2005, 5232 patients étaient inscrits sur liste d’attente pour 1 transplantation rénale –2572 ont été transplantés •En Lorraine, 149 patients étaient inscrits sur liste –87 ont été transplantés

10 Groupe sanguin, Rhésus

11 Système HLA: la carte d’identité tissulaire

12 Le donneur •Origine du greffon •Cadavérique •Donneur vivant •Evolution en France vers la progression des greffes donneurs vivants, cf loi de Bioéthique du 06/08/2004 •La qualité du greffon et du prélèvement conditionnent la reprise de fonction rénale chez le receveur après la greffe: •Age du donneur •Co-morbidités (HTA, diabète, cardiopathie ischémique…) •La cause du décès •Les conditions de réanimation (collapsus, choc) •Durée le l’ischémie froide (du clampage au déclampage des vaisseaux du greffon)

13 Le donneur vivant •Avantages: •Identité tissulaire •Programmation de l’acte chirurgical • meilleurs résultats en ce qui concerne la reprise de fonction rénale chez le receveur

14 L’agence de biomédecine •Les activités de prélèvement et de greffe mais aussi de procréation, d'embryologie et de génétique humaines, en France s'inscrivent, dans le cadre juridique de la loi de bioéthique du 6 août 2004, intégrée dans le code de la santé publique. Ces textes sont à l’origine de la création de l'Agence de la biomédecine, agence sanitaire de l'État qui reprend les missions de l'Etablissement français des Greffes, mais assure également des missions d’évaluation, de suivi et de contrôle dans les domaines de la procréation, l'embryologie et la génétique humaines. La nouvelle loi de bioéthique modifie le code de la santé publique en matière de greffe, notamment en associant tous les établissements de santé à l'activité de recensement et de prélèvement, par l’intermédiaire des réseaux. La loi élargit également le cercle des donneurs vivants mais précise que l’autorisation de prélèvement, à l’exception des pères et mères, doit être délivrée par un comité d’experts. La loi de bioéthique encourage les débats publics autour des questions que posent les nouveaux champs d’activité encadrés par l’Agence et veille à la cohérence des politique médicales, ainsi qu’au respect des principes réglementaires et éthiques par la création d’un conseil d’orientation.procréation d'embryologiede génétiquela loi de bioéthique du 6 août 2004le code de la santé publiquede la création de l'Agence de la biomédecinemissionsbioéthique matière de greffedébats publicsconseil d’orientation

15 Le Receveur •Envisager une transplantation rénale nécessite de réaliser un bilan: –De la faisabilité de l’acte chirurgical –Du rapport bénéfices- risques de cette transplantation

16 Le bilan prégreffe hématologique •Groupe sanguin ABO, Rhésus •Carte d’identité tissulaire HLA •Recherche d’anticorps anti HLA •Sérologies virales et parasitaire •HSV, CMV •EBV •Hépatite A, B et C ( D) •VIH1, VIH2 •Toxoplamose, tréponématose

17 Le bilan prégreffe: radiologie •Radiographie pulmonaire •Selon résultat peut être complété par TDM pulmonaire, fibroscopie LBA •Evaluation des axes vasculaires: •Echodoppler des axes aorto-iliaques •Angioscanner des axes aorto-iliaques •Ou Angio IRM des axes aorto-iliaques •Evaluation de la fonction cardiaque •Echographie cardiaque •Echographie de stress •Scintigraphie myocardique •Coronarographie

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19 Radiologie Evaluation des voies excrétrices urinaires •Cystographie rétrograde à la recherche d’un résidu post-mictionnel •Echographie de la prostate chez l’homme •Radiographie pulmonaire •Selon résultat peut être complété par TDM pulmonaire, fibroscopie LBA •Recherche d’un foyer infectieux profond

20 •Bilan ORL et stomatologique –Radiographies des sinus et OPT –Recherche d’un foyer infectieux profond •Bilan gynécologique –Frottis cervico vaginal –Mammographie –À la recherche d’une pathologie néoplasique •Bilan digestif Selon antécédents

21 Contre indications à la transplantation rénale •Chirurgicales ou anesthésiques –Exemple: cardiopathie ischémique sévère •Pathologie tumorale évolutive –Exemple: cancer pulmonaire •Pathologie infectieuse en cours –Exemple: cardiopathie ischémique sévère •Pathologie psychiatrique grave

22 L’appel de greffe

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24 Le choix du receveur •Se fait selon: •Groupe sanguin •Degré d’immunisation •Rang de la greffe •Incompatibilités tissulaires •Appariement à l’âge du donneur •Appariement au poids, à la taille •Durée d’attente en dialyse Notion de score en vigueur depuis 2006: harmonise l’accès à la transplantation ( diminue l’effet centre)

25 L’intervention

26 Le traitement immuno- suppresseur •Objectif: bloquer le système immunitaire au niveau du lymphocyte pour éviter les phénomènes de rejet •Séquence thérapeutique: •Induction •Traitement d’entretien

27 Récepteur T Lymphocyte T auxiliaire du receveur CD4 HLA II Fragment antigénique CPA Schémas proposés par les Laboratoires Novartis Les outils

28 •Plusieurs classes de molécules –Sérums antilymphocytaires polyclonaux •Globulines de cheval •Globulines de lapin –Sérums antilymphocytaires monoclonaux •Anticorps anti CD3 •Anticorps anti CD25

29 •Anticalcineurines •Ciclosporine •Tacrolimus •Inhibiteurs de la mTOR •Sirolimus •Everolimus •Antimétabolites •Azathioprine •Mycofenolate mofetil Les outils

30 Sites d’action des Immunosuppresseurs en Transplantation d’après Ph. Halloran. N Engl J Med 2004 ; 351 : 2715 – 29 Signal 4 Signal 3 Signal 2 Signal 1

31 Calcium dépendant Calcineurine dépendant Fixation du facteur de transcription NFAT sur les promoteurs de gènes de cytokines Le signal 1 d’activation du récepteur T : Signal 1 d’activation du récepteur T Anti-calcineurines Ciclosporine (Néoral R ) Tacrolimus (Prograf R )

32 Les signaux 1 et 2 : Signal 2 de costimulation Calcium dépendant Fixation des facteurs de transcription AP-1 et NF-  B sur les promoteurs de gènes de cytokines Calcineurine dépendant Signal 1 d’activation du récepteur T MAP kinases dépendant Stéroïdes Prednisone (Cortancyl R Solupred R )

33 Interleukine 2 (mais non interleukine 15) Expression de la chaîne  du récepteur de l’interleukine 2 (CD 25) Les signaux 1 et 2 : Signal 2 de costimulation Signal 1 d’activation du récepteur T IL 2 Synthèse de Cytokines : 

34 Le signal 3 : signal de progression du cycle cellulaire G1 S mTOR •Synthèse de protéines de progression du cycle cellulaire • mTOR dépendant (+++) •Passage de la phase G1 à la phase S IL 2 

35 •Analogie structurale avec IL2 • Non inhibée par la Ciclosporine Rôle de l’IL-15 G1 S mTOR Le signal 3 : signal de progression du cycle cellulaire IL 15 • Origine : Macrophages – C. Musculaires C. Endothéliales – Kératinocytes C. Tubulaires rénales Anti-TOR Sirolimus (Rapamune R ) Everolimus (Certican R )

36 Nécessite la synthèse d’acides nucléiques à partir de bases puriques ou pyrimidiques signal de mitose et de prolifération clonale Le signal 4 : Anti-Purines Azathioprine (Imurel R ) Mycophénolate (Cellcept R ) Myfortic R

37 Bases puriquesBases pyrimidiques Guanine Adénine Thymine Cytosine 6MP Schémas proposés par les Laboratoires Novartis

38 G1S Signal 3 • Polyclonaux • Sirolimus • Everolimus • Anti IL-2R Signal 1 • Polyclonaux • Ciclosporine • Tacrolimus Signal 2 • Polyclonaux • Anti CD 40-L • CTLA4- I g • Stéroïdes Signal 4 • Azathioprine • MMF • Leflunomide Signal 4 Signal 3 Signal 2 Signal 1 IL 2 Sites d ’Actions des Immunosuppresseurs

39 Les moyens •On distingue Le traitement d’induction Le traitement d’entretien Le traitement du rejet aigu

40 Effets secondaires des médicaments • Stéroides : Poids - Diabète - Ostéoporose... • Ciclosporine : HTA - Tox. rénale - Pilosité Hypertrophie gingivale... • Tacrolimus : HTA - Tox. rénale - Diabète… • Azathioprine : Myélotoxicité - Tox. Hépatique... • MMF : Diarrhées - Myélotoxicité... • Rapamycine : Aphtes - Hyperlipémie - Acné Pneumopathies -Retard de cicatrisation...

41 Effets collatéraux des anti-rejets • Les anti-rejets au long cours : - Inhibent surtout les défenses anti-virales et contre les germes intra-cellulaires. - Peuvent favoriser ou aggraver toutes les infections • Prophylaxie habituelle les premiers mois : - Pneumocystis carinii - CMV

42 Traitements adjuvants •Prophylaxie anti CMV •D+/ R- •Valacyclovir ou Cymévan •Rovalcyte •Prophylaxie pneumocystose •Bactrim

43 Le suivi •Période post opératoire •Premier trimestre •Première année •Années suivantes

44 Les complications de la greffe •On distingue: •Les complications précoces •Les complications au cours des premiers mois •Les complications au long cours

45 Les complications de la greffe •Urologiques •Immunologiques •Rejet aigu •Dysfonction chronique du greffon •Infectieuses •HSV,CMV •EBV •Maladies dites opportunistes »Tuberculose »Toxoplamasmose »Pneumocystose, Nocardiose •Diabète post transplantation •Complications cardio- vasculaires •Complications osseuses

46 Thrombose de la veine du greffon Précoce Facteurs favorisants: obésité, vaisseaux multiples Clinique: IRA oligo-anurique gros greffon douloureux Diagnostic: échodoppler Traitement: chirurgical

47 Les complications chirurgicales Intérêt de la sonde JJ uretérale Traitement: Drainage en aspiration Réanastomose uretéro-vésicale

48 Sténose de l’artère du greffon

49 Antigènes HLA du greffon Cellule présentatrice Lymphocyte T4 Lymphocyte B Greffon Rejet d’allogreffe Mémoire Lymphocyte T8 IL2 Anticorps

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51 Les outils

52 Complications carcinologiques Risque de tumeurs plus élevés que dans la population générale Cancers de la peau EOA spinocellulaire> EOA basocellulaire incidence 20-25% au cours des 10 premières années, puis40-50% multiples et récidivants EVICTION DE L’EXPOSITION SOLAIRE Lymphomes non Hodgkiniens 1,5% des greffes rénales le + souvent tardifs EBV induits+++ Mortalité 30-35%

53 Sarcome de Kaposi HHV8 Ttt antiviral et radiothérapie Population du pourtour méditerranéen Adénocarcinome rénal Fréquence acccrue comme chez le dialysé Nécessite une surveillance accrue Toute tumeur nécessite une ↓voir un arrêt de l’IS

54 Résultats •Rapport 2005 de l’activité du CHU Nancy •86 greffes –76 à partir d’un donneur cadavérique –10 par donneur vivant •Donneurs •25% ont >60 ans •50% son DCD d’un AVC hémorragique

55 •Receveur •Âge moyen 52 ans •23,7 % ont>60 ans •Durée moyenne d’attente 15, 5 mois »A: 11 mois »B 4 mois »0 10 mois »AB 9 mois –Greffe préemptive 4%

56 •Evolution à court terme •Donneur vivant »Reprise de diurèse immédiate dans 100% des cas »Durée moyenne d’hospitalisation 10 jours •Donneur cadavérique »1 greffon non fonctionnel »3 transplantectomies pécoces »1 décès précoce »67% De reprise retardée de la fonction rénale »45% des cas: hémodialyse post greffe ( Moyenne 4 séances) •Sur le plan immunologique »22% rejet aigu ( PBG) ( DV: 33%) »13% infection CMV

57 Conclusion •La transplantation rénale reste le meilleur traitement de suppléance rénale •Elle permet une meilleure survie ainsi qu’une meilleure qualité de vie pour le patient •Les progrès chirurgicaux et des ttt IS repoussent plus loins les limites de la greffe


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