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Actualités et perspectives des thérapeutiques dans le domaine des troubles bipolaires et de la schizophrénie P-M Llorca CHU Clermont-Ferrand.

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1 Actualités et perspectives des thérapeutiques dans le domaine des troubles bipolaires et de la schizophrénie P-M Llorca CHU Clermont-Ferrand

2 Trouble bipolaire

3 Nouvelles cibles thérapeutiques Les recherches actuelles visent à ne plus se centrer exclusivement sur les systèmes de neurotransmission monoaminergique, mais cherchent à développer des molécules interagissant à d’autres niveaux. Ces approches sont basées sur l’augmentation des connaissances dans le domaine de la physiopathologie de la dépression et du trouble bipolaire

4 Etudes de phase III dans le domaine de du trouble bipolaire 372 études d’intervention pharmacologique en cours (115) ou réalisées enregistrées sur clinicaltrials.gov : – Essentiellement des études d’optimisation avec APIIG ou Normothymique – 23 concernant des molécules à mécanisme d’action distinct et/ou à cible thérapeutique spécifique

5 (a)Les inhibiteurs de la Phosphodiesterase augmentent le niveau de pCREB; (b)Les modulateurs de MAP kinase augmentent l’expression d’une protéine neurotrophique Bcl-2; (c)Les agonistes mGluR II/III modulent la libération excessive de glutamate; (d)lamotrigine et riluzole agissent sur les canaux Na+ pour atténuer la libération de glutamate; (e)Les potentialisateurs d’AMPA uprégulent l’expression de BDNF; f)Les antagonistes NMDA (ketamine, memantine) augmentent plasticité cérébrale; g)Les composés ayant une action sur la libération gliale de facteurs trophiques pourraient avoir une action AD; h)Les antagonistes CRF i)Les antagonistes glucocorticoïdes atténuent l’effet délétère de l’hypercortisolémie j)Les agents qui uprégulent Bcl-2 (eg, pramipexole) ont un effet dans la dépression bipolaire; Propositions de nouvelles cibles Mathew et al 2008

6 Action au niveau de la modulation glutamatergique Implication du glutamate dans la physiopathologie de la dépression bipolaire Riluzole (Rilutek®) : Inhibition de la libération glutamatergique Augmentation de la recapture du glutamate Dans la dépression bipolaire (Zarate et al 2005): étude en add-on avec Lithium chez 14 patients - Efficacité significative, - Bonne tolérance

7 Intérêt d’un anti-oxydant Utilisation de la N-Acétyl cystéine (précurseur du glutathion en vente sous gélule) comme agent anti- oxydant Berk et al (2008) – Etude randomisée en double aveugle contrôlée (n = 75) chez sujets présentant un trouble bipolaire en traitement de maintenance – N-Acétyl cystéine (1 g X2/j) en adjuvant pdt 24 semaines (puis 4 semaines de wash-out) – Amélioration sur la MADRS (p =.002) – Bénéfice à 8 semaines sur la GAF – Amélioration perdue après le wash-out – Pas d’EI notable

8 Action sur les systèmes de signalisation intra cellulaire Li et Valp activent la voie Erk (extracellular receptor-coupled Kinase) MAP (mitogen- activated protein) kinase impliquée dans la neuroplasticité (Schloesser et al 2008) Recherche de molécules régulant cette voie et interagissant avec les homo et hétérodimères Bcl-2 Bcl-2 régulateur de la fonction mitochondriale (Li agirait en up-régulant Bcl2 – Charney et Manji, 2004-) Pramipexole (agoniste DA, Sifrol®) up-régule également le Bcl2 : -Action AD dans la dépression bipolaire (Zarate et al 2004) -Etude en Double Aveugle vs Placebo -21 patients -Efficacité confirmée dans cette population à 6 semaines -1 cas de manie (2 sous PCB) Pramipexole (agoniste DA, Sifrol®) up-régule également le Bcl2 : -Action AD dans la dépression bipolaire (Zarate et al 2004) -Etude en Double Aveugle vs Placebo -21 patients -Efficacité confirmée dans cette population à 6 semaines -1 cas de manie (2 sous PCB)

9 Action sur les systèmes de signalisation intra cellulaire Kinases : système de second messager impliqué dans la plasticité neuronale et synaptique Glycogen Synthase Kinase-3 (GSK 3) : - médie l’action neurotrophique et neuroprotectrice des stabilisateurs de l’humeur - Médie l’action des récepteurs AMPA Protein Kinase C (PKC) : -Impliquée dans la transduction du signal pour prolifération, différenciation, apoptose, sénescence et angiogénèse -Li diminue l’action de PKC

10 Gould and Manji (2005).

11 Glycogen Synthase Kinase-3 (GSK 3) : – 40 composés – Action peu spécifique – Mauvaise tolérance – Pas de données cliniques pour l’instant Action sur les systèmes de signalisation intra cellulaire

12 Protein Kinase C : – Intérêt d’un inhibiteur de PKC dans le traitement de la manie Tamoxifène (Nolvadex®): Bibchuck et al 2000 / Zarate et al 2007(16 patients)/ Yldiz et al 2008 (66 patients) Trois études contrôlées Mettent en évidence l’efficacité du tamoxiféne dans le traitement de la manie Efficacité à 5 jours Peu d’EI (pb dermatologiques) – Existence d’autres molécules à tester : Sofingol, Miltefosine (Miltex®)…. Action sur les systèmes de signalisation intra cellulaire

13 Action des antagonistes Glucocorticoïdes Hypercortisolémie dans la dépression : témoigne du dysfonctionnement de l’axe HPA Objectif de ces thérapeutiques : réguler le fonctionnement de cet axe Etude des « antiglucocorticoïdes » : Ketoconazole, Metyrapone, Spironolactone, Minoglutathimide, Mitotane, Mifepristone (RU 486 or RU ), Dehydroepiandrosterone (DHEA), ORG 34850, ORG 34116, ORG

14 Neuropeptides Antagoniste du récepteur CRH 1 (Corticotropin releasing Factor) Binneman et al (2008) : – Etude dans la dépression majeure (n=167) de CP- 316,311 (antagoniste sélectif CRH 1) vs PCB vs Sertraline – Données intermédiaires : bonne tolérance, effet égal au placebo – Arrêt de l’étude

15 Neuropeptides Intérêt TRH Szuba et al (2005) : – étude TRH (500 microgr) vs PCB (IV nocturne) chez patients (n=20 ; 1/1) présentant dépression bipolaire – Amélioration de plus de 50% du score à la HAM D chez 60% des patients traités par TRH dans les 24 heures – Maintien de l’effet 48 heures – Pas de virage de l’humeur

16 Intérêt des Oméga-3 DHA et acide arichidonique Oméga-6, sont des composants structurels majeurs du cerveau. Le ratio DHA / acide arachidonique affecte dans le fonctionnement du système nerveux central (rôle dans la fluidité membranaire, l’expression des récepteurs, les canaux ioniques….) Oméga-3 : implication dynamique

17 Méta analyse Cochrane : – 5 études (dont 4 ambulatoires) – Une étude avec patients lors d’un épisode maniaque – Effets insuffisants d’après les auteurs Intérêt uniquement en terme d’adjuvant dans la dépression bipolaire Pas d’intérêt dans la manie – Dose : 2g/j Intérêt des Oméga-3

18 Intérêt d’agents anti inflammatoires L’hyperactivité de la réponse immunitaire inflammatoire peut contribuer au développement de manifestations dépressives (Raison et al 2006) Observation chez les patients déprimés d’une élévation des PG E2 et des cytokines (Raison et al 2006): – Intérêt de l’utilisation de composés anti inflammatoires (Muller et al 2006)

19 Intérêt inhibiteur de la Cox 2 dans la dépression bipolaire (Nery et al 2008) – Celecoxib (Celebrex®) 400 mg/j en association à un NormoThymique chez des sujets BP présentant une dépression – N=28 Etude contrôlée vs PCB – Apparition plus rapide (efficacité dés la semaine 1) – Spécificité de l’effet à démontrer Intérêt d’agents anti inflammatoires

20 Au total Multiples pistes Ecueils : – Connaissance incomplète de la physiopathologie du trouble – Caractérisation phénotypique parfois insuffisante Autre approche : – Développement des indications croisées avec la schizophrénie – Optimisation des stratégies

21 Schizophrénie

22 Tendances actuelles dans le traitement de la schizophrénie Optimisation des molécules existantes : – Formes galéniques – Amélioration du bénéfice/risque… Développement de molécules ayant le même type de mécanisme d’action que celles qui sont sur le marché : « me too » Exploration de nouvelles pistes basées sur des mécanismes d’action distincts

23 Tendances actuelles Recherche de différentes cibles de neurotransmission Modification des cibles thérapeutiques : – Action sur des dimensions symptomatiques plus restreintes – Stratégies de potentialisation

24 Cibles de la neurotransmission

25 Action sur des dimensions symptomatiques plus restreintes Dimensions cliniquesSymptômes ciblesCibles pharmacologiques éventuelles Dimension positive HallucinationsAntagoniste D2 DélireAntagoniste partiels D2 Trouble du cours de la pensée Antagoniste/Agoniste D3 Agoniste 5HT2C Agoniste Muscarinique M1 Modulateurs glutamatergiques Antagonistes Cannabinoides CB1 Antagoniste Neurokinine NK3 Agoniste Neurotensine NT1 Inhibiteurs PDE10A Inhibiteurs du transporteur de la Glycine Modulateur positif MRGluR2 Dimension négative Affect émoussé Agoniste D1 Anhédonie Agoniste/antagoniste D3 Avolition Antagoniste 5HT2A Alogie Agoniste partiel 5HT2A Repli social Modulateur NMDA Inhibiteur du transporteur de la glycine Antagoniste Neurokinine NK3 Neurostéroïdes

26 Action sur des dimensions symptomatiques plus restreintes Dimensions cliniquesSymptômes ciblesCibles pharmacologiques éventuelles Déficits cognitifs Mémoire de travailAgonistes D2 Vigilance/attentionAgonistes D3 Apprentissage verbalInhibiteurs de la COMT Apprentissage visuelAntagonistes 5HT2A Résolution de pbAgonistes partiels 5HT1A Vitesse de traitement de l’information Agonistes partiels 5HT4 Cognition sociale Antagoniste 5HT4 Inhibiteurs Cholinestérase Agonistes muscariniques M1 et M4 Agonistes et modulateurs nicontiniques α7 Agoniste nicotinique α4β2 Modulateurs positifs NMDA et AMPA Inhibiteurs du transporteur de la Glycine Modulateur positif MRGluR2/3 Modulateur positif GABA A Antagoniste Neurokine NK3 Inhibiteur COX2

27 Etudes de phase III dans le domaine de la schizophrénie 228 études d’intervention pharmacologique en cours ou réalisées enregistrées sur clinicaltrials.gov : – 215 concernant des molécules que l’on peut considérer comme des « me too » : mécanisme de blocage dopaminergique (et éventuellement sérotoninergique) : Bifeprunox, Lurasidone…. – 13 concernant des molécules à mécanisme d’action distinct et/ou à cible thérapeutique spécifique

28 Cible cholinergique Objectif : amélioration des symptômes négatifs et des performances cognitives Utilisation des inhibiteurs de le choline estérase : – Galantamine (Reminyl®) (Conley et al 2009): Inhibiteur choline estérase et modulateur allostérique des récepteurs α4, β2 et α7 nicotiniques Utilisation en adjuvant sur symptômes négatifs Résultats peu satisfaisants sur la symptomatologie cible

29 Action sur les récepteurs nicotiniques Freedman et al (2008) : – Utilisation du 3-(2,4-dimethoxybenzylidene) anabaseine (DMXB-A) : agoniste partiel des récepteurs alpha(7)-nicotiniques – Amélioration sur la symptomatologie négative – Pas de conséquences fonctionnelles

30 Cible glutamatergique Ampakine : modulateur positif des récepteurs AMPA glutamatergiques (Goff et al, 2008) – Utilisation en adjuvant avec Clz, Rsp, Olz – Pas d’amélioration sur les cibles cognitives Mémantine (Ebixa®) (Liebermann et al, 2009): – Antagoniste des récepteurs glutamatergiques N- methyl-D-aspartate – Pas d’effet comme traitement adjuvant

31 Méta analyse concernant les molécules glutamatergiques : Glycine – D serine – D cycloserine Effet sur la symptomatologie négativeEffet sur la symptomatologie positive Tuominen HJ, Tiihonen J, Wahlbeck K. Glutamatergic drugs for schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophr Res Jan 1;72(2-3):225-34

32 Cible GABAergique Tiagabine (Gabitril®): anti convulsivant inhibiteur du transporteur du GABA, GAT-1- specific – Un essai en cours en adjuvant à un antipsychotique chez les sujets dans la phase initiale de la maladie (<3 ans) – Hypothèse : modification du « pruning » au niveau du cortex prefrontal

33 Autres cibles Bexarotène : – Hypothèse concernant l’implication des rétinoïdes dans l’étiopathogénie de la schizophrénie (Goodman 1995) – Utilisation du Bexarotène (Targretin® : utilisé pour le traitement des signes cutanés du lymphome cutané T) – Etudes en cours : Faible doses : 75 mg/j (dans le lymphome 300mg/m 2 /j) Une étude pilote publiée avec efficacité en adjuvant (Lerner et al 2008) Deux études en cours

34 Autre cibles Cannabidiol (Zuardi et al, 2006): – Antagoniste des récepteurs CB-1 – Efficacité sur les modèles animaux de screening des effets antipsychotiques – Action sur la symptomatologie psychotique dans une étude pilote (Lewecke et al 2005) – Quatre études en cours (2 complétées, non publiées)

35 Autres mécanismes d’action Intérêt des anti inflammatoires : – Les inhibiteurs de la Cyclo-oxygenase-2 (COX-2) tel que le celecoxib (Celebrex®®) réduisent la production de cytokines pro-inflammatoires (qui incluent les cytokines Th1-like) – Akhondzadeh et al (2007) : étude portant sur 60 patients schizophrènes chroniques qui montrent un intérêt du Celecoxib sur la symptomatologie générale Pas de spécificité

36 Autres stratégies Utilisation de différents produits chez les sujets souffrant de schizophrénie et avec une sérologie positive pour la toxoplamose (modèle animal : Webster et al 2006) : – pyriméthamine (Malocid®: agent antiparasitaire de type diaminopyrimidine) – Etude en cours Utilisation de composés oestrogéniques dans le traitement d’épisodes psychotiques aigus chez des femmes (Kulkarni et al, 2008): – 100 microg d’oestradiol transdermale – intérêt sur la symptomatologie positive

37 Au total Nombreuses pistes Beaucoup d’études pilotes…. Pas de réelle actualité! – Rôle de la pharmacogénétique – Rôle des nouvelles formes galéniques


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