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La résistance aux carbapénèmes. Le spectre des carbapénèmes EntérobactériesA. baumanniiP. aeruginosa Imipénème (Tiénam) SSS Méropénème (Méronem) SSS Ertapénème.

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1 La résistance aux carbapénèmes

2 Le spectre des carbapénèmes EntérobactériesA. baumanniiP. aeruginosa Imipénème (Tiénam) SSS Méropénème (Méronem) SSS Ertapénème (Invanz) SRR Doripénème (Doribax) SSS

3 Épidémiologie de la résistance aux carbapénèmes EARSS, 2009

4

5 Résistances naturelles aux Carbapénèmes p Métallo-enzymes chromosomiques Aeromonas hydrophila Stenotrophomonas maltophilia Legionella gormanii Chriseobacterium gleum, C.meningosepticum Empedobacter brevis Flavobacterium

6 Résistances acquises aux Carbapénèmes p Enzyme de type carbapénèmase : –Classe A (sérine protéase) : KPC –Classe B (métallo enzyme) : VIM, IMP, NDM –Classe D (oxacillinases) : OXA-48 – p Enzyme non carbapénèmase + porine/efflux : –Classe C ou A + imperméabilité

7 Hors carbapénèmases : enzyme de classe C Ce que lon voit le plus chez les entérobactéries … pour le moment ! Céphalosporinase hyperproduite + Imperméabilité (mutant de porine) E.cloacae, E.aerogenes, C.freundii Sélectionné sous pression antibiotique Pas souvent associées à une épidémie

8 Citrobacter freundii abcès du foie et hémocultures AMX AMC TIC TCC CAZ CF TZP CTX NET GM AN TM OFX CS SXT CIP IPM MOX ATM FEP AMC PIP ERT

9 Citrobacter freundii abcès du foie et hémocultures TIC TCC TZP NET AN TM OFX CS SXT CIP IPM MOX ATM FEP AMC PIP ERT AMX TIC TCC TZP NET AN TM OFX CS SXT CIP IPM MOX ATM FEP AMC PIP ERT AMC CAZ CF CTX GM Après 3 semaines de traitement par Tiénam …

10 Carbapénèmases Classe A / 2f Chromosomique : inductible, carbapénème et Aztréonam hydrolysés, C3G peu touchées Chromosomique : inductible, carbapénème et Aztréonam hydrolysés, C3G peu touchées NMC-AEnterobacter cloacae 1990 France IMIEnterobacter cloacae 1984 USA SME Serratia marcescens 1982 Angleterre SFCSerratia fonticola Plasmidique : Plasmidique : KPCKlebsiella pneumoniae, et autres entérobactéries IMIEnterobacter asburiae, E. cloacae Mutants ponctuels sensibilité réduite Mutants ponctuels sensibilité réduite SHV-38Klebsiella pneumoniae chromosomique GES-variants P. aeruginosa, Enterobacteriacaeplasmidique

11 o KPC : –de KPC-1 à KPC-10 –Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Salmonella, … –les plus fréquentes –plus ou moins sensibles à lacide clavulanique (plutôt moins !) –sensibles à laction de lacide boronique –endémiques côte Est des USA, en Grèce et en Israël Carbapénèmases Classe A / 2f

12 AMX AMC TIC TCC CAZ CF TZP CTX IPM MOX ATM FEP AMC PIP CRO FOX CXM MA ETP IPM MEM CFM K.pneumoniae : KPC-1

13 Photo de T.Nass avec son autorisation CHU Kremlin Bicêtre

14 Rares souches dEnterobacteriaceae KPC Rares souches de Pseudomonas aeruginosa KPC Endémicité Distribution de bla KPC- (Décembre 2007)

15 Spectre large : hydrolyse des C3G, des carbapénèmes mais pas laztréonam Activité zinc-dépendante inhibée par lEDTA et lacide dipicolinique Insensible à lacide clavulanique Les plus fréquentes chez P. aeruginosa IMP en 1988 au Japon : IMP-1 à IMP-26 VIM (Verona imipenemase) en 1999 : VIM-1 à VIM-24 SPM (Sao Paulo imipenemase) en 2002 GIM (German imipenemase) en 2002 NDM (New Dehli metallo- β -lactamase) en 2009 Carbapénèmases Classe B / 3 Métallo ß-lactamases

16 New Delhi Metallo-beta-lactamase NDM-1

17 Métallo- β -lactamases : une répartition mondiale Metallo- β -lactamases: a last frontier for β -lactams ? Cornaglia G. et al. Lancet 2011

18 E. coli : VIM-2 Photo de T.Nass avec son autorisation CHU Kremlin Bicêtre

19 CS IMP CTXCFP AN GM TM NET ATM FEP CAZ CFS TIC TCCPIP TZP FOS K SXT NOR CIP OFX Pseudomonas aeruginosa : IMP-13

20 Expression hétérogène des MBL chez les Enterobacteriaceae Détection difficile CMI mg/l Imipénème Méropénème IMP 32 - > S.marcescens VIM IMP 0,25 - >128 0, K.pneumoniae VIM 2 0,5 Enterobacter Citrobacter IMP 0, , E.coli VIM ,5 - 4 Shigella flexneri

21 Carbapénémases de Classe D Oxacillinases Pas sensibles à laction de lacide clavulanique Nombreux types dont ceux à activité carbapénèmase Chez Klebsiella pneumoniae et Escherichia coli –OXA-48 –Bas niveau de résistance aux carbapénèmes –sensibilité aux C3G mais souvent associée à des BLSE –Maghreb, Turquie, Egypte, Israël

22 Chez A. baumannii –Oxacillinases spécifiques à Acinetobacter spp. –Oxa-23, répartition mondiale –Oxa-58, Oxa-40, Oxa-143… –surexpression de loxacillinase naturelle Oxa-51 Chez P. aeruginosa –Oxa-50, Oxa-51, Oxa-60 –bas niveau de résistance aux carbapénèmes mais qui peut être potentialisé par des mécanismes complémentaires (efflux, imperméabilité…) Carbapénémases de Classe D Oxacillinases

23 Classe D / 2d Carbapénèmase de Classe D / 2d Oxacillinases

24 SHV-1 OXA-48 (IPM) OXA-47 SHV-2a (BLSE) TEM-1 Mutation porine Poirel, Héritier, Tolun, Nordmann AAC 2004 Photo de T.Nass avec son autorisation CHU Kremlin Bicêtre AMX CXM ATM TIC CAZ TCC FEP PIP AMC CTX IPM CF FOX CROTZP K.pneumoniae : OXA 48 + …

25 MOX ATM FEP AMC PIP ETP IPM AMX AMC TIC TCC CAZ CF TZP CTX IPM CRO FOX CXM MA ETP MEM CFM K.pneumoniae (Liban) : OXA 48 Souche du Kremlin Bicêtre

26 Pour simplifier : le rôle de l Oxacillinase 48 ? Classe D / 2d Carbapénèmase de Classe D / 2d Oxacillinases Photo de T.Nass avec son autorisation CHU Kremlin Bicêtre K. Pneumoniae E. coli référence (OXA-48) IPM CAZ ATM CTX TCC CAZ CTX ATM TCC

27 17/05/2011

28 17/05/2011

29 Géographie des cas dEPC répertoriés au 17/05/ % des épisodes sont en lien avec l'étranger ( rapatriement, hospitalisation, voyage ) Maroc = OXA 48 essentiellement. 11 épisodes sans lien avec l'étranger dont 9 OXA 48


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