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-lactamines à large spectre et antibiothérapie des infections à Entérobactéries et à Pseudomonas aeruginosa.

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1 -lactamines à large spectre et antibiothérapie des infections à Entérobactéries et à Pseudomonas aeruginosa

2 Céphalosporines de 3 e /4 e génération C3G/C4G –Groupe 1 : Céfotaxime / Ceftriaxone –Groupe 2 : Céfépime –Groupe 3 : Ceftazidime

3 Groupe 1 Céfotaxime / Ceftriaxone Actif sur : –les entérobactéries communautaires (E. coli, Shigella, Salmonella, Proteus mirabilis) (sauf production dun mécanisme de résistance acquis (BLSE+++)), Haemophilus influenzae et Nesseiria meningitidis/gonorrheae –les cocci Gram + (streptocoques (y compris le pneumocoque) et staphylocoques) –Les anaérobie (en dehors des Bacteroides et de Clostridium difficile) Inactif sur : –Les non fermentant (P. aeruginosa, Acinetobacter) –Listeria, les entérocoques –SAMR, les B- producteurs de BLSE

4 Groupe 1 Céfotaxime / Ceftriaxone Inconstamment actif : –Entérobactéries nosocomiales (Enterobacter, Citrobacter, Serratia,…) du fait de la production de céphalosporinase Céfépime préférable ? => Utilisable dans les infections graves dorigine communautaire

5 Groupe 3 Ceftazidime Spectre plus large sur les Gram -, incluant les non fermentant (P. aeruginosa, Acinetobacter) Pas de gain sur les entérobactéries nosocomiales Perte dactivité : Groupe 1 sur les Gram + et les Haemophilus/Nesseiria Le reste : idem Groupe 1 Utilisable dans le traitement dinfections nosocomiales graves avec suspicion de P. aeruginosa (sauf si CAZ déjà utilisée)

6 Groupe 2 Céfépime Intermédiaire entre les groupe 1 et 3 Plus actif sur les non fermentant mais moins constamment que la ceftazidime Activité équivalente au groupe 1 sur les Gram + Activité plus constante sur les entérobactéries nosocomiales Le reste : idem Groupe 1 => Traitement des infections graves nosocomiales mais à faible risque de P. aeruginosa

7 Autres β-lactamines à large spectre –Carbapénèmes : Ertapénème Imipenem/Meropenem/Doripenem –Piperacilline-tazobactam –Ticarcilline-acide clavulanique

8 Ertapénème Actif sur : –Toutes les entérobactéries y compris productrices de BLSE, mais attention certaines entérobactéries nosocomiales peuvent devenir résistantes (Enterobacter) –sur les Gram + –Sur les anaérobies Inactif sur : –Non fermentant –Entérocoque –SAMR –Résistance acquise => Infections digestives communautaires, infections à B- BLSE

9 Imipenem/Meropenem/Doripenem Actifs : –Idem Ertapénème + P. aeruginosa et Acinetobacter + Entérocoque Inactifs : –SAMR –Résistance acquise (carbapénèmase, perte de porines) P. aeruginosa +++ => Utilisable dans le traitement dinfections nosocomiales graves avec suspicion de P. aeruginosa (sauf si IPM déjà utilisée)

10 Pipéracilline-Tazobactam Actifs : –Cf Céfépime + activité sur la plupart des anaérobie Inactifs : –SAMR –Activité inconstante sur les B- BLSE

11 Ticarcilline-clavulanate Cf piper/tazo mais moins constamment actif sur P. aeruginosa Actif sur S. maltophilia

12 Antibiotiques actifs / EB « potentiellement » Pénicillines (exception : PéniG, PéniM) Céphalosporines, monobactam Carbapénèmes Aminosides Quinolones Fosfomycine Cotrimoxazole Chloramphénicol Tigécycline Résistance par mutation de la cible Résistance mal évaluée (Proteus, Morganella)

13 Indications des bétalactamines à large spectre Infections communautaires : –Infections urinaires –Infections digestives –Méningites –Infections à Pneumocoque SDP –Autres : LYME, MST Infections nosocomiales : –Infection à P. aeruginosa –Aplasies fébriles

14 Infections urinaires (haut appareil) Alternative aux quinolones Monothérapie en labsence de signe de gravité Inconvénient : voie parentérale Bien se référer à lhistorique des traitements antérieurs : résistances éventuelles Durées de traitement –Pyelonéphrite simple : 10-14j, 3 semaines chez lhomme –Pyelonéphrite récurrente : 3 à 6 semaines de traitement –Prostatite aigüe : 2 à 6 semaines –Prostatite chronique : 3 mois

15 Infections digestives (1) Bactériologie : E.coli, Bactéroïdes, Candida Plusieurs protocoles thérapeutiques proposés selon la gravité de la pathologie et/ou le caractère nosocomial : amox-clav, ticar-clav, métronidazole, clindamycine + aminoside C3G 1 er groupe, quinolones + métronidazole C3G 2éme et 3éme groupe + métronidazole Piper-tazo Carbapenems : imipenem et meropenem

16 Infections digestives (2) Durée de traitement : –Péritonites : 1 à 10 jours –Infections dorigine biliaire : 2 à 14 jours Péritonite primitive : –PNN > 250/mm3 –Quinolones ou C3G 1 er groupe –5 à 8 jours (normalisation cytologie) Typhoïde : –Quinolones 5 à 7 jours –Ceftriaxone 75 mg/kg/j, 5 jours (enfant)

17 Autres infections Infections gonococciques : –Résistances : 20% Peni et cyclines, 50% fluoroquinolones –Traitement minute : ceftriaxone IM 250 mg Salpingites : –IST, anaérobies, entérobactéries –2 protocoles (14 à 21 jours): cefoxitine ou cefotetan + doxycycline Ceftriaxone + doxicycline + métronidazole Lyme : –Formes secondaires : neurologiques+++, cardiaques voire rhumatologiques

18 Activité des β-lactamines 5 groupes principaux dEntérobactéries: oProteus mirabilis, Salmonella sp. oE. coli, Shigella sp. oKlebsiella sp., Citrobacter koseri oEnterobacter sp., Citrobacter freundii, Morganella morganii, Serratia sp. oProteus vulgaris, Proteus penneri

19 Groupe 0 : Proteus-Salmonella Absence de β-lactamase Sensibles à toutes les β-lactamines

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21 Groupe 1 : E. coli, Shigella Production dune céphalosporinase (bas niveau) Sensibles à toutes les β-lactamines, parfois intermédiaire aux C1G

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23 Groupe 2 : Klebsiella sp. Production dune pénicillinase (bas niveau) Résistance à toutes les pénicillines (A, C, U) (récupération par les inhibiteurs), Sensibilité aux autres -lactamines

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25 Groupe 3 : Enterobacter sp. Production dune céphalosporinase (inductible) Résistance aux Péni A (avec et sans clavu), aux C1G et à certaines C2G Sensibilité aux autres -lactamines

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27 Groupe 4 : P. vulgaris Production dune céphalosporinase Résistance aux Péni A (récupération par le clavu), aux C1G et au céfuroxime Sensibilité aux autres -lactamines

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29 Activité des β-lactamines Mécanismes de résistance acquis : oPénicillinase acquise oPénicillinase résistante aux inhibiteurs oCéphalosporinase hyperproduite (acquise ou non) o -lactamase à spectre étendue (BLSE) oCarbapénèmase

30 Pénicillinase acquise Résistance aux pénicillines seules (récupération par les inhibiteurs) Parfois production à haut niveau : –Perte de sensibilité aux C1G –Perte de sensibilité aux associations

31 E. coli producteur de pénicillinase

32 E. coli producteur de pénicillinase haut niveau

33 Pénicillinase résistantes aux inhibiteurs Résistance aux pénicillines seules ou associés aux inhibiteurs (Clavu) Sensibilité aux C1G Association Pipéracilline-tazobactam bactériostatique in vitro en gl

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35 Céphalosporinase hyperproduite Résistance : –aux pénicillines seules ou associés aux inhibiteurs (Clavu), –aux céphalosporines (y compris C3G) Sensibilité conservée aux carbapénèmes et au céfépime (Attention: imperméabilité)

36 Enterobacter cloacae

37 Escherichia coli

38 Salmonella enterica

39 -lactamase à spectre étendu BLSE Résistance : –aux pénicillines seules (récupération par les inhibiteurs in vitro, en général), –aux céphalosporines (y compris C3G et céfépime) Sensibilité conservée à la céfoxitine (Attention: imperméabilité) et aux carbapénèmes

40 Escherichia coli

41 Klebsiella pneumoniae

42 Test de détection des BLSE : Synergie C3G-C4G-ATM / Clavu

43 Proteus mirabilis

44 Serratia marcescens

45 Publications sur les BLSE ?

46 Une BLSE, des BLSE… + de de 40 + de 80

47 Pourquoi rechercher les BLSE ? Pourquoi chercher à identifier précisément ce mécanisme ? Pourquoi la lecture interprétative de lantibiogramme dans le cas de la production de BLSE est-elle indispensable ?

48 Pourquoi rechercher les BLSE ? 1) Mortalité associée Schwaber et Carmeli, JAC, 2007.

49 Pourquoi rechercher les BLSE ? 2) Difficulté de détection : Echec clinique malgré des CMI basses Paterson et al., JCM, 2001.

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51 Pourquoi rechercher les BLSE ? 3) Effet inoculum Thauvin-Eliopoulos et al., AAC, 1997.

52 Epidémiologie des BLSE Résistance et virulence Passage de K. pneumoniae à E. coli Dissémination chez des espèces virulentes : -Salmonella spp. -Shigella spp. -Vibrio cholerae

53 Epidémiologie des BLSE Causes de lémergence des CTX-M Evolution de lantibiothérapie : Utilisation de la ceftriaxone en ville Origine animale : Utilisation du ceftiofur (volaille) Cause génétique (ISEcpI et t°) Cause génétique (association de résistance, virulence…)

54 Carbapénèmase Résistance : –aux pénicillines seules (sensibilité souvent limitée aux inhibiteurs), –aux céphalosporines (y compris céfoxitine, C3G et céfépime) –aux carbapénèmes

55 Klebsiella pneumoniae

56 Activité des aminosides Naturellement actifs oAmikacine (Isépamycine) +++ oGentamicine oTobramycine

57 Activité des quinolones Naturellement actifs oAcide nalidixique oPéfloxacine oOfloxacine oCiprofloxacine Les FQ anti pneumo : -Lévo proche de Cipro -Moxiflo < Cipro

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59 Résistance aux quinolones Mécanisme de résistance oMutations de cible (gyrA / parC) oEfflux / Imperméabilité oProtection de la cible (qnR, résistance » plasmidique émergente) oCiprofloxacine

60 E. coli résistant par efflux (bas niveau)

61 E. coli résistant par mutation de gyrA

62 E. coli résistant par mutations de gyrA et parC

63 E. coli résistant haut niveau par mutation de gyrA et parC

64 E. coli résistant par acquisition du gène qnR

65 Attention à la résistance !!! Risque de sélection de mutants résistants +++

66 Entérobactéries et ATB Encore très sensibles aux ATB Attention : –Émergence de mécanismes touchant de nbx ATB (Imipénème compris) et plasmidique –Parfois à bas niveau dexpression (difficulté de détection) –Émergence dans la communauté (BLSE CTX-M)

67 Emergence des entérobactéries BLSE

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77 Emergence et diffusion dE coli BLSE

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82 Case-control-control study to determine risk factors for clinical samples positive for CTX-M-producing Escherichia coli in inpatients in 10hospitals of the Paris area, November 2008 – June M.H. Nicolas-Chanoine

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85 Conclusions Epidémie mondiale Bactérie la plus fréquemment en cause dans les infections communautaires et nosocomiales Réservoir important avec haut risque de dissémination Prévalence corrélée à la prévalence des carbapénémases pour K. pneumoniae

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87 Petit cas clinique n°1 Mme D., 88 ans, est adressée aux urgences par son médecin traitant pour fièvre évoluant depuis 24 heures associée à une douleur lombaire droite. Elle rapporte des brûlures mictionnelles depuis 4 jours. Elle a été traitée il y a un mois pour une cystite. A lexamen : fièvre à 40°C, frissons intenses, pouls = 140c/mn, TA = 120 /100, contact lombaire droit Conduite à tenir ?

88 Petit cas clinique n°2 Vous recevez Mme C, 66 ans, qui est transférée de réanimation où elle a séjourné 3 jours pour une décompensation diabétique acido-cétosique. Votre collègue de réanimation vous appelle pour vous prévenir que lECBU sur sonde réalisée il y a 48 heures se révèle positive à E coli BLSE CAT ?


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