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CARBAPENEMASES β-lactamases (Ambler) Classe A : pénicillinases Sérine protéases inhibées par lacide clav, tazo etc …

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2 CARBAPENEMASES

3 β-lactamases (Ambler) Classe A : pénicillinases Sérine protéases inhibées par lacide clav, tazo etc …

4 β-lactamases (Ambler) Classe A : pénicillinases Classe B : metallo beta lactamases (MBL) Site actif Zn2+ Non inhibées par acide clavu et autres Les MBL ont un spectre large : hydrolysent virutellement toutes les L y compris les carbapenemes. seul laztreonam résiste bien. MBL produites essentiellement par des bactéries de lenvironnement.

5 β-lactamases (Ambler) Classe A : pénicillinases Classe B : metallo beta lactamases (MBL) Classe C : cephalosporinases Serine protéase non inhibée par acide clavu.

6 β-lactamases (Ambler) Classe A : pénicillinases Classe B : metallo beta lactamases (MBL) Classe D : oxacillinases Serine protease non inhibée par ac clavu Classe C : cephalosporinases

7 Les carbapénemases naturelles Metallo beta lactamases (B) chromosomiques essentiellement. Bactéries de lenvironnement +++. Livermann, Curr Opin Microbiol

8 Autres carbapenemases « naturelles » Serratia marcescens SME1 isolée en 1982 : CMI imipeneme 16µg/mL pénicillinase classe A chromosomique inductible (mêmes régulations que les cephalosporinases inductibles) inhibée par acide clavu. isolée avant toute commercialisation de carbapenemes considérée comme souche naturellement porteuse de bla SME : deux souches S. marcescens isolées aux USA porteuses de bla SME2 et bla SME3 : seraient dissémination de souches SME1 mutées.

9 Autres carbapenemases « naturelles » Rasmussen Antimibrob Agents Chemother

10 K. pneumoniae USA (Yigit, Antimicrob Agents Chemother, 2001) résistance haut niveau carbapenemes et BLamines en général Carbapenemases acquises : CLASSE A

11 K. pneumoniae USA (Yigit, Antimicrob Agents Chemother, 2001) résistance haut niveau carbapenemes et BLamines en général enzyme plasmidique KPC-1 associée à TEM1 et SHV29 confère à elle seule la résistance aux carbapenemes résistance transferable à E.coli Carbapenemases acquises : CLASSE A

12 K. pneumoniae USA (Yigit, Antimicrob Agents Chemother, 2001) résistance haut niveau carbapenemes et BLamines en général enzyme plasmidique (plasmide conjugatif) KPC-1 associée à TEM1 et SHV29 confère à elle seule la résistance aux carbapenemes résistance transferable à E.coli Carbapenemases acquises : CLASSE A K. oxytoca USA (Yigit, Antimicrob Agents Chemother, 2003) résistance aux carbapénemes KPC-2 porté par un plasmide conjugatif et associée à TEM1 et SHV46. résistance transferable à E.coli. Pb ++++

13 Carbapenemases acquises : CLASSE A Multiplication des reports de souches porteuses de KPC1 puis KPC2 puis KPC3 chez Klebsiella, puisSalmonella, Enterobacter, Escherichia coli …dans le NE des USA. Avril 2000 à avril 2001 Hôpital Brooklyn (NY): 24 patients de rea colonisés (10) ou infectés (14) à K. pneumoniae KPC3 : 8 DC Épidémie de souches (19 identiques par PFGE) et de cas. (Woodford, AAC, 2004) sept à oct 2004 : 257 K. pneumoniae de 4 hôpitaux de Brooklyn. 47% BLSE 24% bla KPC2-3 et tous R aux carbapenemes 88% des souches appartiennent au même ribotype. même étude un an plus tard : 9% des 45% BLSE étaient bla KPC. (Bratu, Arch Intern Med, 2005)

14 Carbapenemases acquises : CLASSE A 2005, Paris : souche de K.pneumoniae porteuse de KPC-2

15 Carbapenemases acquises : CLASSE A 2005, Paris : souche de K.pneumoniae porteuse de KPC , Israel : E. coli KPC2 R carbapenemes 2006, Medellin : K. pneumoniae KPC2 R carbapenemes 2006, Zijiang (Chine) : K. pneumoniae KPC2 R carbapenemes 2007, Hangzhov (Chine) S. marcescens KPC2 R carbapenemes 2007, Medellin : Pseudomonas aeruginosa KPC2 R carbapenemes Citrobacter freundii KPC2 I carbapenemenes

16 Carbapenemases acquises : CLASSE A P. aeruginosa, Afrique du Sud (Poirel, Antimicrob Agents Chemother 2001) profil de pyo multi-R et intermédiaire à lIMP enzyme GES2 mutant ponctuel de GES1, une BLSE. sa capacité dhydrolyse de limipeneme est x100 du fait de cette mutation ponctuelle, mais elle ne confère pas à elle seule la R chez E.coli.

17 Carbapenemases acquises : CLASSE B (MBL) MBL : carbapenemases acquises les plus nombreuses épidémies dinfections nosocomiales IMP VIM

18 Carbapenemases acquises : CLASSE B (MBL) IMP 1991, Japon : S.marcescens R imipeneme Résistance liée à la production dune enzyme IMP1 plasmidique (+integron) et transferable (+ association permeabilité ?)

19 Carbapenemases acquises : CLASSE B (MBL) IMP 1991, Japon : P.aeruginosa avec enzyme plasmidique (isolée en 88) transferable

20 Carbapenemases acquises : CLASSE B (MBL) IMP 1991, Japon : P.aeruginosa avec bla IMP1 plasmidique (isolée en 88) bla IMP1 sur S.marcescens en 91 et : screeening des Pyo japonais : 15 souches bla IMP1 + dans 5 hôpitaux différents mais toutes ne sont pas résistantes à limipéneme (CMI de 2 à 128 mg/mL) nécessité parfois dun mecanisme supplémentaire (efflux, Case déréprimée …). après screening de souches R CAZ : blaIMP retrouvé chez Achromobacter, K.pneumoniae, et P. putida : surveillance : blaIMP1 chez 1.3% S. marcescens et 4.7% pyo

21 Carbapenemases acquises : CLASSE B (MBL) IMP Variants mineurs IMP3 IMP6 et IMP10 ont été retrouvés au Japon par la suite : Walsh Clin Microbiol Reviews

22 Carbapenemases acquises : CLASSE B (MBL) IMP Au depart les IMP étaient un problème Japonais : A. baumanii en Italie enz. IMP2 génétiquement différente de IMP1

23 Carbapenemases acquises : CLASSE B (MBL) IMP Au depart les IMP étaient un problème Japonais : A. baumanii IMP2 en Italie 1999 : A. baumanii IMP1 en Italie 1998 : A. baumanii IMP5 au Portugal 2000 : P. putida IMP12 (Italie, Verone) P. aeruginosa IMP13 (Italie, Rome) Etc …

24 Carbapenemases acquises : CLASSE B (MBL) IMP Ces nouvelles IMP européennes ne représentent pas une dissémination du gêne/des souches japonaises mais bien une émergence de nouvelles enzymes.

25 Carbapenemases acquises : CLASSE B (MBL) IMP

26 Carbapenemases acquises : CLASSE B (MBL) IMP

27 Carbapenemases acquises : CLASSE B (MBL) VIM 1997 : P. aeruginosa en Italie (Vérone) VIM1 plasmidique transferable VIM1 retrouvée sur Achromobacter ds le même hopital

28 Carbapenemases acquises : CLASSE B (MBL) VIM 2000, Marseille, P.aeruginosa IMP-R (souche isolée en 96) VIM2 plasmidique très différent de VIM1 (séquences, support génétique) retrouvé rétrospectivement sur 10 souches de pyo entre 95 et 99 retrouvé dans des épidémies dinfections nosocomiales en Grêce, Asie, Amérique …

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30 Carbapenemases acquises : CLASSE B (MBL) VIM Walsh et al. Metallo betalactamases the quiet before the storm ? Clin Microbiol Reviews

31 Carbapenemases acquises : CLASSE D Acinetobacter baumanii Oxacillinases avec activité (faible en générale) dhydrolyse des carbapenemes. Les enzymes de type OXA ont été retrouvées chez des souches responsables dépidémies dinfections nosocomiales. Supports génétiques différents : - bla OXA23 et bla OXA58 : plasmides - bla OXA : chromosomiques sans éléments génétiques mobiles (souches naturellement porteuses ?)

32 Origine des Carbapénémases Quelles que soient les types de carbapenemases : peu dhomologies entre elles et peu dhomologies avec les enzymes naturelles des bactéries de lenvironnement habituellement retrouvées responsables dinfection (type Stenotrophomonas) environnemment +++

33 Le problème de la détection … Enzyme de la classe A : KPC : résistance haut niveau IMP, inhibée par acide clavulanique. (probleme automates …)

34 Le problème de la détection … Enzyme de la classe B : probleme pour la détection expression pas toujours associée à résistance (en particulier chez les enterobactéries qui peuvent être S) autres mécanismes de résistance à limipéneme possibles (pyo, enterobactéries) enzyme non inhibées par lacide clav mais inhibées par des chélateurs forts type EDTA.

35 Quel avenir ?


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