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Rhumatologie Corinne Jerphanion Cédric Romand UVP, 2 décembre 2003.

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1 Rhumatologie Corinne Jerphanion Cédric Romand UVP, 2 décembre 2003

2 Rappels sur linflammation

3 Définition et caractéristiques Réaction de défense de lorganisme 4 signes caractéristiques : chaleur, rougeur, douleur, gonflement Suite détapes intégrées faisant appel à des médiateurs solubles et des cellules effectrices Phénomène utile et limité dans le temps

4 Le déroulement inflammatoire Stade dinitiation –Libération de médiateurs Stade vasculaire –Modification de la perméabilité et œdème Stade dinfiltration cellulaire –Migration des cellules immunitaires et émission denzymes lytiques et de radicaux libres oxygénés Stade de reconstruction –Cicatrisation par les fibroblastes et la sécrétion de matériaux du tissu conjonctif

5 blessure vasodilatation Relâche de médiateurs chimiques Augmentation du débit sanguin dans les capillaires chaleur Augmentation perméabilité vasculaire rougeurgonflementdouleurfièvre Adhésion des leucocytes Afflux de cellules activées Augmentation de pression hydrostatique dans les petits vaisseaux Passage deau dans les compartiments extra-vasculaires =oedème TNF

6 Médicaments anti-inflammatoires

7 Les anti-inflammatoires non stéroïdiens Effets favorables sur linflammation par: –Réduisent laugmentation de la perméabilité capillaire –Inhibent +/- les effets des divers médiateurs inflammatoires –Diminue la migration des polynucléaires et des macrophages Effet limité sur les phénomènes tardifs : nempêche pas la formation du tissu de granulation au niveau de la synoviale, qui détruit le cartilage et los sous-jacent

8 Les anti-inflammatoires non stéroïdiens Action par leurs effets sur les prostaglandines, notamment sur la série E, synthétisée lors des lésions cellulaires Les prostaglandines sont lipides à 20 atomes de carbone, synthétisés lors dune inflammation (pas de réserve) Les PG sont impliqués dans tous les signes cliniques de linflammation Linhibition se fait au niveau de la cyclooxygénase (COX)

9 Les anti-inflammatoires non stéroïdiens Phospholipides membranaires Ac arachidonique PG G2 PG H2 phospholipases cyclooxygénases peroxydase Indométacine corticoïdes AINS Autres PG Thromboxane (TX)

10 Les anti-inflammatoires non stéroïdiens Deux isoformes de COX Action sur lisoforme COX 1 à lorigine des nombreux effets indésirables communs aux AINS

11 Les anti-inflammatoires non stéroïdiens Effets indésirables communs –Irritation du tractus gastro-intestinal –Inhibition agrégation plaquettaire et trouble de lhémostase –Phénomène de sensibilisation –Néphrotoxiques Contre-indications communes –Ulcère gastro-duodénal en évolution –Insuffisance rénal et hépatique sévères –Grossesse (1 er et 3 ème semestre) et allaitement –Allergie connue aux AINS apparentés

12 Les anti-inflammatoires non stéroïdiens Interactions majeures –Anticoagulants oraux –Héparine –Ticlopidine (antiagrégant plaquettaire) –Sulfamides hypoglycémiants –Méthotrexate –Uricosuriques –Anti-hypertenseurs –alcool

13 Les salicylés Analgésique,antipyrétique, anti-inflammatoire et uricosique à fortes doses, antiagrégant plaquettaire à faible dose Nombreux autres effets indésirables : respiratoire, acido-basique, hépato-rénal, glandes endocrines, fer des GR, tractus digestif et neurologique C.I supplémentaires : maladies hémorragiques, anti-vitamines K et méthotrexate

14 Les pyrazolés Phénylbutazone (butazolidine®) Activité anti-inflammatoire plus forte que laspirine, mais action analgésique moindre Inducteur des enzymes microsomiales, doù de nombreux effets indésirables et une utilisation qui ne devrait pas dépasser 15 jours –Les plus néphrotoxiques –Cytotoxicité sanguine –Toxicité cardio-vasculaire –Effet tératogène …

15 Les indoliques et dérivés Chef de file : indométacine (indocid®) Indométacine : effet sur le SNC (céphalée à psychose) Sulindac (arthrocine®) ne présente pas dinteraction sur la synthèse rénale de prostaglandine : utilisé chez les insuffisants rénaux et les hypertendus

16 Les arylcarboxyliques Ibuprofène (brufen®, nureflex®…), acide tiaprofénique (surgam®), diclofénac (voltarène®)…) meilleure tolérance que les autres pour libuprofène et le diclofénac

17 Les anthraniliques ou fénamates Chef de file : acide niflumique (nifluril®) Activité anti-inflammatoire plus faible Limité à la phase aiguë Les oxicams Piroxicam (feldène®, brexin®…) Longue ½ vie : 1 ou 2 prise(s) pas jour

18 Développement des AINS COX 2 sélectif Effets indésirables identiques mais plus rares = nimésulide (Nexen®) et rofecoxib (Vioxx®) Hépatotoxique (CI) CI : enfant

19 Les glucocorticoïdes Action sur les vaisseaux : réduction de la perméabilité membranaire. Action sur les cellules : effet antiprolifératif : lymphocytes, macrophages, polynucléaires, synoviocytes.

20 Les glucocorticoïdes CI : –certaines viroses (herpès, zona, hépatite) –états infectieux ou mycosiques non contrôlés –ulcère gastro-duodénal –cirrhose –goutte –état psychotique. Pas de CI absolues pour une corticothérapie brève.

21 Les glucocorticoïdes PE : –pas de surveillance particulière pour une corticothérapie brève (<10 jours) –possibilité de rebond en cas darrêt brutal dun ttt prolongé. –régime associé : riche en protides, Ca, K (adjonction éventuelle) et pauvre en lipides et glucides. –grossesse, allaitement (passage dans lait maternel)

22 Les glucocorticoïdes EI : –effets sur les métabolismes : hydrominéral : rétention sodée+rétention hydrique et chlorures glucidique : hyperglycémie lipidique : dépôts adipeux, obésité facio-tronculaire protéique : catabolisme, hyperuricémie ostéoporose –troubles digestifs : ulcères –effet immunodépresseur : réveil dinfections –troubles psychiques : euphorie, excitation…

23 Les glucocorticoïdes IM : –association déconseillée : médicaments entraînant des torsades de pointe (hypokaliémiants) –associations à utiliser avec précautions : salicylés anticoagulants (risque hémorragique) antidiabétiques et insuline ( glycémie) inducteurs enzymatiques vaccins vivants atténués (risque de maladie généralisée)

24 Cas clinique : sciatique Mr B, 55 ans, 75 kg, est hospitalisé pour une sciatique hyperalgique droite. Avant son entrée, il était traité par des antalgiques et un corticoïde par voie orale : –Skénan LP 30mg : 1 gél matin et soir –Actiskénan 20mg : 1 cp ttes les 4 heures –Solupred 20mg : 4 cp / jour Ce ttt a été peu efficace. Son médecin veut éliminer le risque dune hernie discale. Ses antécédents : sciatique bilatérale, lombalgie chronique.

25 Cas clinique : lordonnance Solumédrol inj (IV) : 120mg/jour les 2 premiers jours, puis 80mg/jour les 2 jours suivants, et 60mg/jour les 2 suivants. Skénan LP gélule : 40mg matin et soir. Actiskénan 2Omg cp: toutes les 4 heures. Lovenox 4000UI/0,4ml inj (SC) : 1 seringue/jour. ( plaquettes OK et clairance créatinine < 30ml/mn) Myolastan cp : ½ cp le matin et 1 cp le soir. Mopral 20mg gel : 1 gél le soir. Forlax : 2 sachets le matin. Eductyl suppo : 1 le matin en cas de constipation.

26 Cas clinique : analyses complémentaires Hypoprotéinémie et hypoalbuminémie. Glycémie = 6,1 mmol/l > 5,8 mmol/l surveillance de la glycémie capillaire jusquà stabilisation. Transaminases ALAT = 182UI/l > 48UI/l. Glutamyl-transpeptidase = 76UI/l > 42UI/l.

27 Cas clinique : objectifs thérapeutiques Ttt anti-inflammatoire par un corticoïde. Prise en charge de la douleur. Prévention du risque de thrombose. Prévention des troubles gastriques liées au ttt anti-inflammatoire. Prévention de la constipation dûe à la morphine.

28 Cas clinique : analyse de lordonnance CI, posologies : OK. IM : association corticoïde/anticoagulant à utiliser avec précautions. Examens à réaliser : –plaquettes et clairance de la créatinine (pas de surveillance de la coagulation) pour le Lovenox ®. –TA, kaliémie, céatininémie, glycémie pour le Solumédrol ®. Utilisation du Lovenox ® 4000UI dans le cadre dun protocole propre à lhôpital.

29 Cas clinique : analyse de lordonnance Utilisation du Mopral ® hors AMM (ce nest pas une personne à risque : > 65 ans, ATCD ulcères gastro-intestinaux). La corticothérapie peut être à lorigine de certaines anomalies : hyperglycémie, hypoprotéinémie et hypoalbuminémie. remise en question de la corticothérapie ?

30 Un rhumatisme métabolique La goutte

31 Définition Crise aiguë articulaire (arthrite) Due à une précipitation de cristaux durate de sodium dans les articulations Causée par une hyperuricémie chronique (conc sérique au dessus de laquelle risque de goutte) = uricémie > 420 μmoles/l soit 70 mg/l Risque de goutte important dés 536 mol/L ( 90 mg/L)

32 Epidémiologie Lhyperuricémie touche 5 à 15% de la population La goutte ne touche que 0,5% de la population 90% des cas chez les hommes

33 Etiologie Primaire idiopathique (95% des cas) Hyperpurinosynthèse de novo Hypoexcrétion rénale isolée Association des deux Secondaire à une autre pathologie (hémopathies, insuffisance rénale, traitement diurétique au long cours…)

34 Physiologie de lacide urique catabolite final des bases puriques (ac nucleiques) Précipite dans les articulations au-delà dune certaine limite de concentration (faible solubilité). Cristallise et précipite plus vite si pH acide

35 Physiopathologie Hyperuricémie Dépôt cristaux urate de sodium Formation de tophus Libération des cristaux Activation des mécanismes inflammatoires (phagocytoses, libération de cytokines, attraction des PNN…)

36 Diagnostic de la crise de goutte Signes cliniques évocateurs –Douleur articulaire atroce (gros orteil) –Apparition brutale la nuit –Articulation rouge, chaude et gonflée –Facteurs déclenchant (excès alimentaire, prise de médicaments…) –Disparition des douleurs spontanément au bout de quelques jours (amélioration sous colchicine) –Pas de position antalgique –Peau violacée luisante en pelures doignon Antécédents personnels et familiaux

37 Diagnostic de la goutte chronique chronicité de la goutte : –Douleur articulaire entre les crises (arthropathie goutteuse) –Enraidissement articulaire –Apparition de tophus (concrétions nodulaires indolores molles puis dures qui s ulcèrent facilement en laissant couler une «bouillie» d acide urique)

38 Evolution Arthropathie invalidante Complications de la goutte chronique : –Lithiase rénale –Néphropathie rénale aboutissant à une insuffisance rénale chronique (= facteur limitant la survie)

39 Traitement de la crise Le repos –au lit et utilisation d un arceau de lit –application de chaud/froid (vessie de glace) Le régime –alimentation légère (fruits, légumes, hydrate de carbones) –2 à 3 litres d eau minérale/jour dont ½ litre deau alcaline (Vichy, St-Yorre) pour alcaliniser les urines Les médicaments Colchicine (Colchicine Houdé ®, Colchimax ® ) AINS (indométacine, diclofénac)

40 Traitement de fond Règles hygiéno-diététiques identiques au traitement de la crise Traitements médicamenteux: –Inhibiteur de la formation dacide urique Allopurinol (Zyloric®) –Uricosurique (activateur de lélimination de lacide urique) Probenecide (Benemide®) –Uricase / uricolytiques

41 Les médicaments Colchicine : Colchicine Houdé ®, Colchimax ® –prescrite en 1ère intention –aucune action sur le métabolisme de lacide urique –empêche la formation des cristaux dacide urique (blocage microtubules) –effet en 10 à 24h –disparition de la crise en 3 à 4 jours –Prophylaxie goutte chronique Colchimax® = colchicine + poudre d opium pour limiter le principal effet indésirable de la colchicine (la diarrhée)

42 Les médicaments de la crise Colchicine : Colchicine Houdé ®, Colchimax ® –Posologie 3 mg le 1er jour 2 mg le 2ème jour 1 mg le 3ème jour 1 mg pendant 5 à 10 jours suivant la résolution de la crise –CI : femme enceinte, insuffisance rénale et hépatique sévère + glaucome angle fermé et rétention urinaire pour Colchimax® –Marge thérapeutique étroite et accumulation : intoxication potentiellement mortelle

43 Les médicaments de la crise Les AINS : indométacine et diclofénac –2ème intention –soulagent la douleur et réduisent le gonflement et la raideur de l articulation –administrés 2 à 3 jours Aspirine non utilisée car interfère avec lélimination de l acide urique (acidifie les urines)

44 Les médicaments pour la goutte chronique Objectifs : diminuer luricémie pour prévenir les crises les hypouricemiants nont aucune influence sur la crise de goutte. Au contraire, il peuvent même la déclencher Installation sous couvert de colchicine Toujours attendre au moins 10 jours après le fin dune crise pour débuter le traitement

45 Les médicaments pour la goutte chronique Allopurinol (Zyloric®) –Inhibiteur formation acide urique (faux substrat de la xanthine oxydase) –CI : femme enceinte, allaitement, enfant –peut être administré en cas de lithiase ou IR –intolérances rares

46 Les médicaments pour la goutte chronique Uricosuriques : Inhibition de la réabsorption tubulaire –Probénécide (Bénémide®) –Benzbromarone (Désuric®) –CI : insuffisance rénale, lithiase urique –PE : diurèse abondante, alcaliniser urines –Effet bi-phasique (faibles doses : rétention dacide urique)

47 Les médicaments pour la goutte chronique Uricolytiques ou uricase –Enzyme de dégradation de lacide urique en allantoïne –Origine microbienne –Intra musculaire –réservé au milieu hospitalier

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49 Stratégie thérapeutique

50 Cas clinique M. P 59 ans, commercial, présente au lendemain dun repas abondant une arthrite aigue au niveau de larticulation métatarsophalangienne du gros orteil. Il sagit du second accès aigu depuis un an. Le patient, dont le père souffre de goutte est « bon vivant ».Il pèse 90 kg pour 1,70 m. Parmi les antécédents de M. P le rhumatologue note une hypertension artérielle équilibré par la prise quotidienne de 2 gélules dAmlor 5mg. A lexamen clinique, il constate au niveau de lorteil concerné un gonflement, une rougeur des téguments, une élévation de la température cutanée ainsi quune douleur vive entraînant une impotence fonctionnelle. Le bilan biologique montre une leucocytose (12 000/mm 3 ), une vitesse de sédimentation à 25 mm la première heure et une hyperuricémie de 654 µmol/l (110 mg/l)

51 Ordonnance Colchicine Houdé –1 cp matin, midi et soir le premier jour –1 cp matin et soir les deuxièmes et troisièmes jours –1 cp pendant 10 jours Di-Antalvic –gél deux ou trois fois par jour. Ne pas dépasser 6 gélules par jour Amlor 5 mg –1 gél matin et soir QSP 1 mois Repos au lit avec arceau sur larticulation atteinte Nouvelle consultation dans deux semaines Bilan biologique à faire : NFS, plaquettes, CRP, ASAT, ALAT et uricémie

52 Objectifs thérapeutiques Traitement de la goutte aigue par la Colchicine® Prise en charge de la douleur de la crise par le Di-Antalvic® et larceau Prise en charge de lhypertension artérielle par Amlor®

53 Analyses de lordonnance CI : OK Interaction médicamenteuse : OK Posologies : OK sauf prise de lAmlor® en une fois le matin et non pas en deux

54 Conseils à prodiguer Si oubli 1 cp de Colchicine Houdé, ne pas prendre deux comprimés ensemble : risque de surdosage Si diarrhées importante : envisager traitement symptomatique (Colchimax® ou autres anti- diarrhéiques) Risque de somnolence avec Di-Antalvic Prévention : –Régime alimentaire –Exercice physique –Autosurveillance de la tension artérielle ou moins une fois par semaine

55 Un rhumatisme inflammatoire La polyarthrite rhumatoïde

56 La polyarthrite rhumatoïde (1) La plus fréquente des rhumatismes articulaires chroniques. Rhumatisme destructeur et déformant, invalidant dans un tiers des cas. Sévérité variable dun individu à un autre.

57 Epidémiologie (2) Prévalence : entre 0,25 et 0,50% de la population adulte. 3 fois sur 4 chez une femme, vers 30 ans ou plus souvent à la ménopause. Mais peut sobserver à tous les âges.

58 Etiologie (3) –Origine multifactorielle conjonction : de facteurs génétiques prédisposant, dinfections, de facteurs environnementaux, hormonaux ou alimentaires, de stress. –Dans 1/3 des cas, suite à un traumatisme physique ou psychique. –Ou suite à un accouchement.

59 Physiopathologie (4) Prolifération de la membrane synoviale des articulations. Destruction des structures articulaires par production denzymes protéolytiques et de radicaux libres. 2 cytokines pro-inflammatoires délétères : interleukine 1 et TNF alpha. Anomalies du système immunitaire maladie auto-immune.

60 Manifestations articulaires : –Au début, Douleurs articulaires distales (mains et pieds), symétriques, dapparition brutale, Réveils nocturnes et sensation de raideur articulaire le matin, Articulations gonflées et tuméfiées. –Puis, évolution par poussées : Nouvelles articulations touchées (genoux, rachis cervical, hanches) Déformations possibles (doigts, poignets) Signes cliniques (5)

61 Signes cliniques (6) Manifestations extra-articulaires : –Altération de létat général, –Nodules sous-cutanés, –Atteinte cardiaque et pulmonaire, –Atteinte oculaire (sclérite), –Sécheresse des muqueuses.

62 Examens complémentaires (7) Sur le plan biologique : –Augmentation de la vitesse de sédimentation et de la CRP, –Présence du facteur rhumatoïde (pas spécifique de la PR). Sur le plan radiologique : signes plus tardifs.

63 4 aspects : –linformation du malade, –les ttt médicamenteux généraux et locaux, –la réadaptation fonctionnelle (kinésithérapeutes, ergothérapeutes) –le ttt chirurgical dans certains cas. Prise en charge du traitement (8)

64 Traitement symptomatique (9) –Repos lors des poussées. –Association dun antalgique et dun AINS : antalgiques : tramadol, paracétamol-codéine, paracétamol-dextropropoxtphène. AINS : à libération prolongée, sensibilité variable dun individu à lautre (pb gastriques) –Corticothérapie par VO (PR très inflammatoires) : prednisone, prednisolone.

65 Traitements locaux (10) Orthèses de repos qui immobilisent poignets et mains. Infiltrations locales de dérivé cortisonique, efficaces mais peu renouvelables.

66 Traitements de fond (11) DCISpécialitésFormes galéniques Sels dor aurothiopropanol sulfonate de Na Allochrysinesolution injectable IM auranofineRidaurancp enrobé Antimalariques hydroxychloroquinePlaquénilcp enrobé chloroquineNivaquinecp enrobé cp sécable solution inj IM

67 Traitement de fond (12) Sulfasalazine sulfasalazineSalazopyrinecp gastro-résistants Dérivés thiolés D-pénicillamineTrolovolcp sécable tiopronineAcadionecp enrobé Immunosuppresseurs méthotrexateLédertrexatesol inj IM Méthotrexate belloncp sol inj Novatrexcp

68 Traitements de fond (13) ciclosporine ASandimmumcapsule sol buvable Néoralcapsule sol buvable

69 Traitements de fond (14) TraitementsEffets indésirablesSurveillance Sels dorCutanés Stomatites Protéinurie+diarrhée - protéinurie avant chaque injection - NFS, plaquettes chaque mois - transaminases,créat inine régulièrement AntimalariquesOculaires (rétinopathie) Cutanées Digestifs examen ophtalmique (1 fois/an), NFS, plaquettes

70 Traitements de fond (15) SulfasalazineCutanés Digestifs Anémie NFS, plaquettes (tous les mois) Dérivés thiolésCutanés stomatites Protéinurie+diarrhée Troubles du goût Induction maladie auto-immune -protéinurie -NFS, plaquettes (1 ou 2 fois/mois) MéthotrexatePneumopathie Toxicité médullaire Anomalies hépatiques- digestives Stomatites - NFS, plaquettes (1 à 2 fois/mois) - créatinine,transamin ases chaque mois - albuminémie

71 Traitements de fond (16) Ciclosporine AToxicité rénale Toxicité hépatique- digestive HTA -créatinine -tension artérielle

72 Les nouveaux traitements (17) Le leflunomide (Arava ® ) : immunomodulateur capable de ralentir la prolifération des lymphocytes T activés, impliqués dans le syndrome inflammatoire. Les inhibiteurs de la TNF alpha, une cytokine pro-inflammatoire sécrétée par les macrophages. 2 molécules : letanercept (Enbrel ® ) et linfliximab (Remicade ® ).


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