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Pharmacovigilance Effets indésirables des médicaments Information et bon usage du médicament Nicolas GAMBIER – Pierre GILLET Laboratoire de Pharmacologie.

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1 Pharmacovigilance Effets indésirables des médicaments Information et bon usage du médicament Nicolas GAMBIER – Pierre GILLET Laboratoire de Pharmacologie - Toxicologie Faculté de Médecine de Nancy

2 Plan Pharmacovigilance Nationale –Historique –Missions –Effet indésirable Mécanismes des effets indésirables Facteurs de risques –Imputabilité –Déclaration –Organisation Pharmacovigilance Européenne Pharmacovigilance des essais cliniques

3 Vigilances Réacto : Défaillance/daltération des dispositifs médicaux de diagnostic in vitro Bio : Processus allant du prélèvement déléments ou produits issus du corps humain à fins thérapeutiques Hémo : Collecte du sang et de ses composants du donneur au receveur Infectio : Risque dinfection nosocomiale Toxico : Effets Toxiques pour l'homme d'un produit, d'une substance ou d'une pollution Addicto : Abus, Détournement et Pharmacodépendance Matério : risque dincident lié à lutilisation de dispositifs médicaux Cosméto : Cosmétologie

4 Pourquoi signaler les évènements indésirables Incidents/accidents fréquents Conséquences humaines et matérielles parfois graves Conséquences économiques constantes : prévention, indemnisation... Incidents/accidents souvent évitables Forte incitation à leur prise en compte : réglementation, information des patients Signaler et analyser pour éviter la répétition : action de prévention

5 Plan Pharmacovigilance Nationale –Historique –Missions –Effet indésirable Mécanismes des effets indésirables Facteurs de risques –Imputabilité –Déclaration –Organisation Pharmacovigilance Européenne Pharmacovigilance des essais cliniques

6 Historique mondial 1961 : Affaire du «Thalidomide» 1962 : 15ème Assemblée de lOMS (WHO) => Echanges de renseignements sur les médicaments entre pays 1967 : 20ème Assemblée de lOMS (WHO) => Mise en place dun système international de détection des «réactions adverses aux médicaments» 1968 : Création 1er centre OMS de Pharmacovigilance aux EU 1971 : Création 1er centre OMS européen de Pharmacovigilance à Genève 1995 : Création de lAgence Européenne des Médicaments (EMA) à Londres

7 Historique français 1972 : OMS demande la création de Centre Nationaux de Pharmacovigilance 1973 : création dun Centre National de Pharmacovigilance SNIP + conseils ordre médecins & pharmaciens + centre lutte intoxications => centralisation et analyse des notifications 1976 : Création de Centres Hospitaliers de Pharmacovigilance 6 CHU pilotes (services pharmacologie-toxicologie) Décret n° du 30 juillet 1982 : Décret n° du 30 juillet - Fixe les structures et lorganisation de la Pharmacovigilance (CRPV) => implantation dans services de Pharmacologie-Toxicologie de CHU

8 Définition OMS « la science et les activités visant à détecter, à comprendre et à prévenir les effets indésirables ou tout autre problème pouvant être relié à la prise de médicaments »

9 La pharmacovigilance a pour objet la surveillance du risque deffet indésirable résultant de lutilisation des médicament et produits à usage humain. (Art.R du Code de la Santé Publique) Pharmacovigilance: Pourquoi ? France Missions et objectifs régis par le Code de la Santé Publique

10 Recherche exploratoire Études pré-cliniques Études cliniques (Phase I, II et III) Mise sur le marché (AMM, remboursement…) … Pharmacovigilance Quand ? PV PV

11 Plan Pharmacovigilance Nationale –Historique –Missions –Effet indésirable Mécanismes des effets indésirables Facteurs de risques –Imputabilité –Déclaration –Organisation Pharmacovigilance Européenne Pharmacovigilance des essais cliniques

12 Définition Pharmacovigilance (1) Ensemble des techniques didentification, dévaluation et de prévention du risque deffet indésirable des médicaments ou produits mis sur le marché à titre onéreux ou gratuit, que ce risque soit potentiel ou avéré.

13 Définition Pharmacovigilance (2) Risque médicamenteux potentiel ou avéré (iatrogénie médicamenteuse) Prévention Évaluation Correction Identification

14 Buts de la Pharmacovigilance Obtenir des indications systématiques sur les liens de causalité entre les médicaments et les effets indésirables dans une population Seul moyen de déceler les effets indésirables passés inaperçus dans les études cliniques et expérimentales –Médicament nouveau –Médicament dans de nouvelles indications => système de surveillance

15 But ultime Amélioration du rapport bénéfice/risque « Prise en considération du bénéfice thérapeutique (observé ou escompté) pour juger du caractère acceptable ou non du risque encouru avec une stratégie thérapeutique, médicamenteuse ou non. » –Échelon individuel: choisir le traitement le mieux adapté à un patient donné –Échelon population: maintenir ou non un médicament sur le marché, informer les prescripteurs de ses risques potentiels,…

16 Missions (1) 1) Recueil et Évaluation des informations Recueillir, évaluer et enregistrer les informations relatives aux effets indésirables, notamment les EI graves ou inattendus, à labus ou au mésusage des médicaments, à la grossesse et lallaitement

17 Missions (2) 2) Information et formation des professionnels de santé Contribuer à la formation (FMC) et linformation des professionnels de santé, des notificateurs et des patients

18 Missions (3) 3) Expertise, conseil et enquête Remplir une fonction –dexpertise –de conseils en PV –prévention du risque médicamenteux (local, régional, national [enquêtes], suspension, retrait de lautorisation de mise sur le marché (AMM)...)

19 Missions (4) 4) Contribution au progrès scientifique Contribuer au progrès scientifique (amélioration des méthodes de PV, compréhension de nature et mécanisme des EI, publications, veille littérature)

20 Plan Pharmacovigilance Nationale –Historique –Missions –Effet indésirable Mécanismes des effets indésirables Facteurs de risques –Imputabilité –Déclaration –Organisation Pharmacovigilance Européenne Pharmacovigilance des essais cliniques

21 Évènement indésirable (EvI) (Afssaps 2011) Toute manifestation nocive et non recherchée survenant chez une personne pendant un traitement, quelle soit considérée ou non comme liée à un ou des médicament(s) Exemple Épanchement pleural et cancer du sein avec métastases pulmonaires

22 Effet indésirable Médicamenteux Différent dun effet secondaire Réaction nocive, non recherchée, apparaissant dans des conditions normales d'utilisation du médicament Différent de lerreur thérapeutique But préventif de la pharmacovigilance: Connaître leffet indésirable Diminuer sa fréquence Minimiser sa gravité

23 EIM Graves ou Inattendus NATURE DES EFFETS INDESIRABLES A DECLARER OBLIGATOIREMENT NATURE DES EFFETS INDESIRABLES A DECLARER OBLIGATOIREMENT 1 GRAVES Létal ou susceptible de mettre la vie en danger ou entraînant une invalidité ou une incapacité importante ou durable ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation anomalie ou malformation congénitale. -2INATTENDUS Effet dont la nature, la sévérité ou lévolution ne correspond pas aux informations du RCP.

24 Non prévisibilité de certains EI Impossibilité de mise en évidence chez lanimal Pharmacocinétique différente Formation de métabolites espèce dépendants Réaction rare Non observée chez les patients hospitalisés (Études Cliniques)

25 Fréquence des Effets Indésirables Mal connue, difficile à apprécier Importante sous notification Flou sur: Prescription Consommation Enquêtes Cause dhospitalisation Pendant lhospitalisation

26 Mécanismes des effets indésirables EI lié à leffet pharmacodynamique principal Aplasie sous chimiothérapie Diarrhée sous antibiothérapie EI lié à un effet pharmacodynamique accessoire : effet parallèle Anabolisant et virilisation, agressivité Hypokaliémie et diurétiques EI dapparition fortuite Hépatite médicamenteuse Allergie cutanée …..

27 Quelques exemples Métabolites toxiques –N acétyl-parabenzoquinone-imine Photosensibilisation –Antiacnéiques (Isotrétinoïne) –Antiarythmiques (amiodarone) Interférence sur les processus métaboliques Atteintes fonctionnelles –Bêtabloquants et hypoglycémies Immunoallergie –Pénicillines

28 Facteurs de risque (1) Liés au Médicament –Propriétés physicochimiques squelette chimique et photoréactivité (ex: quinolones) pouvoir irritant (ex: KCl et oesophagites iatrogéniques) –Propriétés pharmacocinétiques concentration augmentée (surdosage relatif) effet inducteur ou inhibiteur enzymatique –Formes pharmaceutiques excipients (ex: sensibilisation contre colorants) conservation (ex: néphrotoxicité historique des tétracyclines)

29 Liés à lIndividu – Age variation des capacités métaboliques ( NNé et sujet âgé) sensibilité exacerbée (ex: psychotropes et sujet âgé, réactions paradoxales et NNé) – Sexe influence hormonale (ex: œ strogènes et thrombose) – Facteurs génétiques variation capacités de biotransformation (ex: polymorphismes CYP2D6) Facteurs de risque (2)

30 Facteurs de risque (3) Pathologie Associées – Insuffisance hépatique diminution de la capacité de biotransformation => temps séjour hypo-albuminénie => fraction libre des médicaments – Insuffisance rénale diminution de la capacité dexcrétion (Cl créat) => temps séjour pour méd. éliminés sous forme intacte dans urines (ex: aminosides) – Insuffisance cardiaque diminution des débits de perfusion (reins, foie)

31 Liés à lEnvironnement (facteurs extérieurs) Exposition solaire – phototoxicité / photo-allergie (ex: quinolones) Alimentation – influence pharmacocinétique médicaments (ex: jus de pamplemousse ) Interactions médicamenteuses – Pharmacodynamique / pharmacocinétique (polymédicamentation ++) Facteurs de risque (4)

32 Plan Pharmacovigilance Nationale –Historique –Missions –Effet indésirable Mécanismes des effets indésirables Facteurs de risques –Imputabilité –Déclaration –Organisation Pharmacovigilance Européenne Pharmacovigilance des essais cliniques

33 La validation des données Validité des données : qualité Analyse de chaque dossier : –Informativité –Imputabilité degré de probabilité pour une relation causale médicament - effet indésirable Analyse globale de lensemble du dossier : alerte?

34 Imputabilité (1)

35 Imputabilité extrinsèque Basée sur les données de la littérature : Dictionnaires du médicament Ouvrages de référence Publications scientifiques Bases de données informatiques => qualifier degré de nouveauté de leffet indésirable et de sa notoriété Imputabilité (2)

36 Imputabilité intrinsèque (1) Basée sur analyse du cas : Critères chronologiques : Délai apparition EI / prise médicament («challenge») Evolution EI à arrêt du traitement («dechallenge») Conséquences réadministration du traitement («rechallenge») (involontaire ou fortuite sauf exploration particulière en milieu spécialisé) Imputabilité (3)

37 Critères sémiologiques : Sémiologie évocatrice ou non du rôle du médicament ou présence de facteurs favorisants (surdosage sous IR) Recherche de causes non médicamenteuses à EI (diagnostic différentiel) Existence dexamens de laboratoire spécifiques (visée étiologique seulement pour le couple EI- médicament) Imputabilité intrinsèque (2) Basée sur analyse du cas : Imputabilité (4)

38 Cotation : I0 = exclus / I1 = douteux / I2 = plausible / I3 = vraisemblable / I4 = très vraisemblable Score le plus informatif = C S B MAIS Imputabilité intrinsèque : score global

39 Plan Pharmacovigilance Nationale –Historique –Missions –Effet indésirable Mécanismes des effets indésirables Facteurs de risques –Imputabilité –Déclaration –Organisation Pharmacovigilance Européenne Pharmacovigilance des essais cliniques

40 Obligation de signalement En France Tout médecin, chirurgien dentiste ou sage-femme ayant constaté un effet indésirable grave ou inattendu susceptible dêtre dû à un médicament doit faire la déclaration immédiate au centre de Pharmacovigilance. Tout pharmacien ayant eu connaissance dun effet indésirable grave ou inattendu susceptible dêtre dû à un médicament quil a délivré doit déclarer au centre de Pharmacovigilance. Tout membre dune profession de santé ayant fait la même constatation peut également en informer le Centre Régional de Pharmacovigilance. (Décret du 13 mars 1995; article R CSP)

41 Déclaration de leffet indésirable

42 Information optimales pour déclarer un EIM Identification du patient Nom, Prénom (abrégé), département résidence Sexe, Age (ou DN), poids, taille Facteurs favorisants, ATCD médicaux si grossesse : stade (trimestre) Déclaration dun EI (1)

43 Description médicaments pris avant survenue évènement Nom de spécialité ou principe actif (dci) Voie administration, posologie Date début traitement, date arrêt dun ou des produits, réintroduction éventuelle Indication N° lots (vaccins, dérivés du sang ++) Déclaration dun EI (2)

44 Description la plus complète possible de lévènement Nature de lévènement Date de survenue des symptômes, durée de leffet Description des symptômes (la plus précise possible) Gravité et évolution Coordonnées précises du notificateur et/ou de ses correspondants Documents utiles (ordonnances, compte- rendus dhospitalisation, résultats biol., etc.) Déclaration dun EI (3)

45 Plan Pharmacovigilance Nationale –Historique –Missions –Effet indésirable Mécanismes des effets indésirables Facteurs de risques –Imputabilité –Déclaration –Organisation Pharmacovigilance Européenne Pharmacovigilance des essais cliniques

46 PhV Nationale : Organisation Centres Régionaux de Pharmacovigilance Recueil/Evaluation. Imputabilité/Archivage. Formation/Information. Professionnels de santé Notification spontanée des effets indésirables. OMS EMA Autres pays Laboratoires pharmaceutiques Comité Technique de Pharmacovigilance Analyse des informations. Pré-enquête de Surveillance/Enquête. Commission Nationale de Pharmacovigilance Évaluation du risque. Émission davis : proposition de mesure(s). Ministère de la Santé DECISION Afssaps (ANSM) Patient

47 Le réseau de Pharmacovigilance 31 CRPV à léchelon national Réseau coordonné par lAFSSAPS Application nationale

48 CRPV : missions locales et régionales 54 Meurthe & Moselle 55 Meuse 57 Moselle 88 Vosges Luxembourg

49 Acteurs de la Pharmacovigilance Pharmacovigilance Patients AFSSAPS CRPV Professionnels de santé Entreprises du médicament

50 Plan Pharmacovigilance Nationale –Historique –Missions –Effet indésirable Mécanismes des effets indésirables Facteurs de risques –Imputabilité –Déclaration –Organisation Pharmacovigilance Européenne Pharmacovigilance des essais cliniques

51 PhV Europe Réseaux de systèmes nationaux Chaque Etat-Membre responsable des activités de pharmacovigilance sur leur territoire Coordination via : 1.Groupe de travail Européen de pharmacovigilance (PhVWP) 2.Comité des médicaments à usage humain (CHMP) 3.Groupe de coordination pour les procédures de reconnaissance mutuelle et décentralisée (CMD)

52 Recueillir, enregistrer et évaluer les données de pharmacovigilance Transmettre les effets indésirables à lEMA/aux laboratoires Informer lEMA/Commission/les laboratoires/les Etats Membres, des mesures prises sur le territoire Promouvoir et encourager le signalement des effets indésirables par les professionnels de santé Participer et collaborer aux travaux du CHMP et du PhVWP Veiller à lapplication des décisions de la Commission européenne PhV européenne Rôle des Etats membres PhV européenne

53 État membre= Rapporteur (procédure centralisée) LÉtat Membre de Référence (procédure de reconnaissance mutuelle) Responsable de lévaluation des données de PV et rédaction des rapports dévaluation concernant : - les données sur les effets indésirables - les PSURs - les études post-marketing - les demandes de modification du RCP - les demandes de renouvellement de lAMM... Rôle des États membres

54 Plan Pharmacovigilance Nationale –Historique –Missions –Effet indésirable Mécanismes des effets indésirables Facteurs de risques –Imputabilité –Déclaration –Organisation Pharmacovigilance Européenne Pharmacovigilance des essais cliniques

55 Patients : sources de linformation Investigateurs : collecte et analyse des informations Promoteur : responsabilité légale, financière, contrôle qualité Instances de contrôle : CPP, Autorités de Santé (AFSSaPS, EMA) Rôle des CRPV dans la prise en charge de la vigilance des Études Cliniques PhV et Essais Cliniques

56 EvIG et I Essais Cliniques investigateur promoteur AFSSaPS CRPV CPP SafetyE asy RA S immédiat 7+8 j A.R.C. Eudravigilance EMA Causalité Effet Lié ? => EIG Inattendu ? => EII

57 Conclusions Diminuer le nombre de médicaments (si possible) Interroger les patients dont antécédents Connaître les médicaments « à problèmes » Attention passage médicament « connu » vers nouveau médicament Attention aux facteurs de risque : enfant, femme enceinte, patient âgé Y penser (tendinite…)

58 L1 SANTE


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