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Les Virus des Hépatites A, B, C, D et E Emmanuel GORDIEN (M.D – Ph.D) Laboratoire de Bactériologie, Virologie, Hygiène Associé au CNR des Hépatites B,

Copies: 1
Les Virus des Hépatites A, B, C, D et E Emmanuel GORDIEN (M.D – Ph.D) Laboratoire de Bactériologie, Virologie, Hygiène Associé au CNR des Hépatites B,

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1 Les Virus des Hépatites A, B, C, D et E Emmanuel GORDIEN (M.D – Ph.D) Laboratoire de Bactériologie, Virologie, Hygiène Associé au CNR des Hépatites B, C et Delta CH&U Avicenne – BOBIGNY

2 Hépatite Virale : Processus Inflammatoire du Foie lié à un Virus

3 Le Foie

4 LeLe Foie FoieLeLe Foie Foie

5 Vascularisation du Foie Gros intestin Intestin grêle Aorte Artère Artèrehépatique Veineporte Veinessus-Hépatiques FOIE Veine cave inférieure

6 Fonctions du Foie (1) Métabolisme des Glucides, Protéines, Lipides : –Homéostasie du Glucose : Glycogenèse – Néoglycogenèse - Glycolyse –Synthèse des protéines plasmatiques : AlbumineAlbumine, globulines, … Facteurs de CoagulationFacteurs de Coagulation (Vitamine K dépendant) Catabolisme des Acides Aminés –Synthèse des Lipoprotéines Complexes Estérification des Acides Gras Liaison des Triglycérides, du Cholestérol

7 Fonctions du Foie (2) Détoxication de nombreuses drogues Synthèse de la Bile voie dexcrétion des métabolites toxiques –Principale voie dexcrétion des métabolites toxiques, du cholestérol et des déchets lipidiques labsorption efficaces des graisses – Digestion et à labsorption efficaces des graisses –Stockage dans la vésicule (jeûne)

8 Le Lobule Hépatique Unité Fonctionnelle du Foie

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10

11 Hépatite Virale : Processus Inflammatoire du Foie lié aux Virus A, B, C, D et E

12 Les Virus responsables dHépatites tropisme pour lHépatocyteOnt un tropisme pour lHépatocyte familles différentesAppartiennent à des familles différentes On distingue : –5 Virus des Hépatites A, B, C, D et E +++ Il existe des Récepteurs Spécifiques sur lHépatocyte Des facteurs spécifiques du Foie sont nécessaires à la réplication des virus (VHB, VHC,…) datteintes hépatiques –Autres virus responsables datteintes hépatiques : Herpès Virus (CMV, EBV, Simplex) Adénovirus ; Dengue Cocksakie –Virus Non A – Non E ?

13 Les 5 Virus des Hépatites ABCDE Famille Picorna Picorna Viridae Hepadna Hepadna viridae Flavi Flavi viridaeSatelitte Picorna Picorna Viridae Genre Hépato virus Hepadna virus Hépaci virus Delta virus Calici virus Espèce VHAVHBVHCVHDVHE Acide NucléiqueARN(sb+) ADN (pdb) ARN(sb+)ARN(sb-)ARN(sb+) Symétrie Icosaèdre SphèreIcosaèdre Enveloppe NonOui Oui*Non

14 AABBCCDDEE Source des virus SellesSang / Produits dérivés du Sang Fluides corporels Modes de transmission Orale - fécalePercutanée et per Muqueuse Infection chronique nonouinon Prévention Immunisation passive (Igs) Vaccination Dépistage DSB Comportements à risque Précaution des eaux de boissons en zone dendémie Orale - fécale Immunisation passive (Igs) Vaccination Comportements à risque Immunisation passive (Igs) Vaccination Selles oui Virus responsables dHépatites

15 Les Hépatites Virales : Enjeu de Santé Publique Mondial majeur 2 Milliards de sujets infectés par VHB 400 millions de porteurs chroniques du VHB 10 à 20 millions porteurs chroniques du VHD 170 millions de porteurs chroniques du VHC 2 millions de décès par an Évolution vers la cirrhose et lhépatocarcinome x 200

16 Le Virus de lHépatite Virale B (VHB)

17 >2 milliards personnes exposées 360 millions porteurs chroniques Cirrhose et Carcinome hépato-cellulaire morts par an Résistance à lInterféron Virus résistant aux antiviraux Virus échappant à la réponse vaccinale LHépatite Virale B : Problème de Santé Publique Mondial Majeur Prévalence de lAgHBs 8% (Forte) = 2-7% (Moyenne) < 2% (Faible)

18 Modes de Transmission du VHB VerticaleHorizontale Mère - Enfant Enfant -Enfant Famille Personnes à Personnes ParentéraleSexuelle +++ Transfusion Activité Professionnelle Toxicomanie I.V ou I.N Tatouage ; Piercing Nosocomiale Accidents dExposition au Sang Homo ou Hétéro

19 Histoire Naturelle Régions Non EndémiquesRégions Endémiques Infection : âge adulteInfection périnatale Chronicité : 5%Chronicité : 80%Cirrhose : %Cirrhose : % ? CHC : 3 - 5%CHC : %

20 Le Génome du VHB Virus à ADN de 3,2Kb partiellement double brin Régions spécifiques Enhancer 1 et 2 DR1 et DR2 TATAA 4 ORF Chevauchantes Enveloppe Enveloppe AgHBc, AgHBe AgHBc, AgHBe Polymérase Polymérase HBX HBX Enhancer 2 Enhancer 1

21 Polymérase du VHB Réplication du Génome du VHB par Rétrotranscription (rt1) (rt344)

22 Particules Virales Génome Polymérase Domaine TP Protéine du Core Core Enveloppe Lipid e Hsc 70 L M S 42 nm nm Variable particules/ml de sang

23 Immunologie Immunopathologie

24 Élimination immune des Hépatocytes infectés Hépatocyte infecté Hépatocyte Non infecté HBc/e Ag HBV CTL Perforine Granzyme Fas Cytokines IFN / TNF / IL12 NKT Anticorps Neutralisants Cytokines ? Turn-over Cellulaire ADNccc HLA I NK

25 Élimination de lAgHBs Hépatocytes infectés Hépatocyte Non infecté Oncogenèse Mutants dEchappement Infection Occulte ADNccc Ac anti-HBs Marqueurs dinfection Résolue : Ac anti-HBs ALAT = N Foie = rémission AgHBs x x

26 Portage inactif de lAgHBs Hépatocyte Non infecté ADNccc Marqueurs dinfection ALAT = N Foie = rémission Réactivation Virus Sauvage ou Mutant Pré-core Oncogenèse Hépatocyte infecté

27 Seuil de détection Anti-HBe Anti-HBs AgHBs Anti-HBc IgM Anti-HBc Totaux AgHBe Concentration Relative Durée dexposition (mois) Histoire Naturelle de linfection VHB Résolue ADN VHB

28 Seuil de détection Anti-HBeAgHBs Anti-HBc IgM Anti-HBc Totaux AgHBe Concentration Relative Durée dexposition (Années) (Mois) Années Anti-HBs Histoire Naturelle de linfection VHB Résolue (2) ADN VHB

29 Diagnostic de linfection VHB

30 Diagnostic direct – Détection de protéines virales (ELISA +++ ) AgHBs : marqueur de linfection VHB AgHBs : marqueur de linfection VHB AgHBe : marqueur de la réplication du virus sauvage AgHBe : marqueur de la réplication du virus sauvage – Détection du génome viral +++ (PCR, TMA, hybridation) marqueur de réplication des virus sauvages et mutés marqueur de réplication des virus sauvages et mutés Mise en évidence du virus ou ses constituants Mise en évidence du virus ou ses constituants

31 Réaction immunologique de lorganisme +++ Réaction immunologique de lorganisme +++ anti-HBc IgM Ac anti-HBc IgM : infection aiguë anti-HBc Totaux Ac anti-HBc Totaux (IgG) : marqueur le plus fidèle +++ anti-HBe Ac anti-HBe : premier verrou immunologique anti-HBs Ac anti-HBs : marqueur de résolution et de protection Diagnostic indirect

32 Algorithme Diagnostique (1) AgHBs Ac anti HBc (IgG) 2marqueurs Demblée 2 marqueurs (techniques ELISA) Neg Négatif

33 Algorithme Diagnostique (2) AgHBs Ac anti HBc (IgG) Neg Pos Ac anti HBs Pos > 12 mUI/ml Infection Résolue Immunité assurée Pos [8, 12] mUI/ml Infection Résolue ? Immunité assurée ? Négatif Ac HBc Isolé

34 Algorithme Diagnostique (3) AgHBs Ac anti HBc (IgG) IgM anti HBc Positif AGE ACE Pos Hépatite Aiguë ADN VHB > UI/ml PosNeg Hépatite Active Hépatite Chronique Neg

35 Algorithme Diagnostique (4) AgHBs Ac anti HBc (IgG) Positif AGE ACE ADN VHB NegPos [< – UI/ml] Portage Inactif ADN VHB [> UI/ml] HCA à Mutant pré core

36 Pré-S1 Pré-S2 S Pol Pré-C C Brin(+) 2,4kb Brin(-) 3,2kb X TATAA U5-like DR1 DR2 Enh1 Enh2 GRE 0/3221 Déterminant a (Vaccin et Ig anti-HBs) Mutants AgHBs Motifs T.I (Antiviraux) Mutants Transcriptase Inverse Pré-C la plus fréquente (PC) Mutants pré-CC (Réponse anti-HBe) Promoteur Basal du Core (BCP) Mutants VHB

37 Temps ADN VHB ADN VHB (log UI/ml) 1 log 1. Mutation 2. Rebond virologique 3. Rebond biochimique 4. Aggravation des lésions hépatiques ALAT ( N) Dynamique de sélection des Mutants de Résistance Nadir Pression Immunitaire /Médicaments

38 Réactivation VHB : Définition Chez patient ImmunodépriméChez patient Immunodéprimé –Porteur inactif de lAgHBs –Anticorps anti-HBc isolé –Infection ancienne résolue Augmentation de la charge virale VHBAugmentation de la charge virale VHB – 1 log – 1 log du nadir de Charge virale importante : > –Ou importante : > UI/ml Absence dinfection A, C, D, ou E et dinfection systémique intercurrente

39 Tableaux Cliniques de linfection VHB

40 Tableaux Cliniques (1) Porteur Inactif 1.AgHBs > 6 mois 2.AgHBe (-) et Ac anti HBe (+) 3.HBV DNA < /4 UI/ml 4.ALAT / ASAT normales 5.Anapath : signes modérés 6 mois 2.AgHBe (+) et Ac anti HBe (-) 3.HBV DNA > UI/ml 4.ALAT / ASAT ou N ale 5.Anapath : > F2 ou < F2 Hépatite Résolue 1.ATCD hépatite aiguë ou Chronique 2.AgHBs Négatif 3.Présence AcHBc et 4.AcHBs 10UI/L 5.ALAT / ASAT normales Anticorps anti-HBc Isolé 1.ATCD hépatite aiguë ou Chronique 2. AgHBs Négatif 3. Présence AcHBc 4. AcHBs < 10UI/L 5. ALAT / ASAT normales

41 Tableaux Cliniques (2) Hépatite chronique ( Mutant AgHBs) 1.AgHBs Négatif 2.AgHBe (-) et Ac anti HBe (+) 3.HBV DNA Positif 4.PCR – Séquençage Env. : Mutations spécifiques Hépatite Chronique (Mutant pré C-C) 1.AgHBs > 6 mois 2.AgHBe (-) et Ac anti HBe (+) 3.Nadir HBV DNA 1 log UI/ml ou HBVDNA> UI/ml 4.PCR – Séquençage pré C : Mutations spécifiques Hépatite Chronique (Mutant polymérase) 1.AgHBs > 6 mois 2.AgHBe (-/+) et Ac anti HBe (-/+) 3.Nadir HBV DNA 1 log UI/ml ou HBVDNA> copies/ml 4.PCR – Séquençage RT/ Pol : Mutations spécifiques Hépatite B Occulte 1.ATCD hépatite aiguë ou Chronique 2.AgHBs Négatif 3.AgHBe (-) et Ac anti HBe (-/+) 4.Ac anti HBc et anti HBs (-/+) 5.PCR Ultrasensible : Positive

42 Réactivation à virus mutant pré C 1.ATCD hépatite aiguë ou Chronique 2.AgHBs positif 3.AcHBc IgM positif 4.AgHBe Négatif et AcHBe Positif 5.HBV DNA Positif 6.ALAT / ASAT Réactivation à virus sauvage 1.ATCD hépatite aiguë ou Chronique 2.AgHBs positif 3.AcHBc IgM positif 4.AgHBe Positif 5.HBV DNA Positif 6.ALAT / ASAT Tableaux cliniques (3)

43 Thérapeutiques Anti-VHB ImmunomodulateursImmunomodulateurs –Interféron –Interféron (recombinant; pégylé) –Thymosin 1 –Vaccins Thérapeutiques Agents antiviraux (Analogues nucléos(t)ides) –Lamivudine –Adéfovir dipivoxyl –Entécavir –Emtricitabine –Famciclovir –Autres … Combinaisons Mutants Mutants

44 Vaccins contre lHépatite Virale B Nom Protéines Produits des gènes C° (AgHBs)VecteurCible Engerix B S 10 mg S. Cerevisiae Nourrissons, enfants Adolescents < 15 ans Adultes Gen Hevac B (1989) S + pré S 20 mg Cellules CHO Nourrissons, enfants Adultes HBVax (1997) S 5 mg 10 mg S. Cerevisiae Nourrissons, enfants Adolescents < 15 ans Adultes Dialysés TWINRIX (VHA+VHB) S 10 mg 20 mg S. Cerevisiae Nourrissons, enfants Adolescents < 15 ans Adultes INFANRIXS 10 mg S. CerevisiaeNourrissons HEXAVAC (Hexavalent) S 5 mg Nourrissons (1989) S. Cerevisiae 40 mg

45 Apparition de manifestations neurologiques et auto-immunes au décours de vaccination SEP; AR; Lupus; Diabète; … Etudes prospectives: pas de confirmation +++ Existe-t-il un risque ???Existe-t-il un risque ??? Mécanismes éventuels : –Auto-immunité : mimétisme moléculaire –Complexes immuns –Contexte génétique (CMH, Hérédité, …) –… Aucun cas décrit chez nourrisson et enfant +++Aucun cas décrit chez nourrisson et enfant +++ Vaccination Anti VHB et S.E.P Journal of Autoimmunity, 2000 ;14 :1-10; N Engl J Med Feb 1;344(5):319-26


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