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ANTIGENEMIE ASPERGILLAIRE Etienne RUPPE, Service de Parasitologie - Mycologie Hôpital Avicenne.

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1 ANTIGENEMIE ASPERGILLAIRE Etienne RUPPE, Service de Parasitologie - Mycologie Hôpital Avicenne

2 >>> Antigénémie aspergillaire >>> Plan PLAN > Introduction > Présentation des Aspergillus > Présentation du test > Conclusion

3 >>> Antigénémie aspergillaire >>> Plan PLAN > Introduction > Présentation des Aspergillus > Présentation du test > Conclusion

4 >>> Antigénémie aspergillaire >>> Introduction INTRODUCTION Aspergillus : champignon responsable dinfections opportunistes principalement. API : aspergillose pulmonaire invasive. Mortalité importante (30-90%) aggravée par un diagnostic précoce difficile. Lin & al Clin Infect Dis 2001 Antigénémie aspergillaire : recherche dantigènes présents chez Aspergillus circulant dans le sérum >>> But : dépistage précoce de lAPI !

5 >>> Antigénémie aspergillaire >>> Plan PLAN > Introduction > Présentation des Aspergillus > Présentation du test > Conclusion

6 >>> Antigénémie aspergillaire >>> Présentation Aspergillus PRESENTATION DES ASPERGILLUS Aspergillus : classe des Ascomycètes, famille Aspergillaceae Cosmopolites, saprophytes, très présents dans lenvironnement (poussières…) Les plus fréquents en pathologie humaine : Aspergillus fumigatus (80% des infections à Aspergillus) Aspergillus flavus Aspergillus nidulans Aspergillus niger Aspergillus terreus

7 >>> Antigénémie aspergillaire >>> Présentation Aspergillus PRESENTATION DES ASPERGILLUS Pouvoir pathogène : agents opportunistes ! Infections à la faveur de circonstances favorables (déficit immunitaire, caverne résiduelle pulmonaire...) Clinique : > Broncho-pulmonaire : API (avec foyers secondaires possibles), aspergillome, bronchite aspergillaire > Manifestations allergiques : alvéolite, asthme aspergillaire, ABPallergique > Manifestations locales : otomycoses, sinusite aspergillaire, aspergillose cutanée (brûlés) API : Mortalité importante !

8 >>> Antigénémie aspergillaire >>> Présentation Aspergillus PRESENTATION DES ASPERGILLUS Diagnostic API : difficile ! Isolement du champignon à partir de prélèvements des voies respiratoires : problèmes de sensibilité et dinterprétation Hémocultures : rarement positives (rôle de lendothélium vasculaire) Simoneau & al BMT 2005 Clinique et imagerie (scanner thoracique) : problème du délai dapparition des signes et de leur manque de spécificité, intérêt du scanner haute-résolution Sérologie, électrosynérèse : problème de l'immunodépression, porteurs sains d'Ac anti-Aspergillus PCR : en développement, sensibilité équivalente à l'antigénémie Wheat & al Transpl Infect Dis 2003 Problèmes de sensibilité et de rapidité du diagnostic !

9 >>> Antigénémie aspergillaire >>> Plan PLAN > Introduction > Présentation des Aspergillus > Présentation du test > Conclusion

10 >>> Antigénémie aspergillaire ANTIGENEMIE ASPERGILLAIRE Recherche de 1,5- -D-galactofuranoside galactomannane" = GM) : ose présent dans la paroi cellulaire d'Aspergillus et relargué lors de leur croissance (hyphes+++, conidies+) Effectué sur sérum (voire sur LBA, LCR, urines Klont & al, Clin Infec Dis 2004 ) 2 tests actuellement commercialisés : Pastorex ® Aspergillus (BioRad, France) : agglutination de particules de latex sensibilisées par des anticorps (Acm EB-A2) dirigés contre des épitopes de galactomannanes Platelia ® Aspergillus (BioRad, France) : test immuno- enzymatique de type sandwich utilisant les mêmes anticorps

11 >>> Antigénémie aspergillaire ANTIGENEMIE ASPERGILLAIRE Suspicion d'aspergillose invasive (API), principalement sur un terrain d'immunodépression > Greffes de moëlle, transplantation d'organes, leucémies, maladies de systèmes traitées par corticothérapie, SIDA, chimiothérapie, GvH… L'antigénémie aide au diagnostic mais ne le pose pas ! En pratique : surveillance des patients à risque (neutropénie prolongée +++ ) > Tests bi-hebdomadaires recommandés > Indications

12 >>> Antigénémie aspergillaire ANTIGENEMIE ASPERGILLAIRE © Viviane Guillaume ENCPB > Pastorex ® Aspergillus

13 >>> Antigénémie aspergillaire ANTIGENEMIE ASPERGILLAIRE > Platelia ® Aspergillus Paroi cupule Acm EB-A2 Galacto mannane Péroxydase Substrat Tétra-méthyl- benzidine nm Lecture à

14 >>> Antigénémie aspergillaire ANTIGENEMIE ASPERGILLAIRE > Expression des résultats Rendu des résultats : Platelia ® : on calcule Index : DO éch / DO sérum-seuil Index <1 : négatif Index entre 1 et 1,5 : « intermédiaire » --> à contrôler Index > 1,5 : positif pour la présence de galactomannanes Pastorex ® : positif ou négatif

15 >>> Antigénémie aspergillaire ANTIGENEMIE ASPERGILLAIRE > Performance des tests Platelia ® : >seuil de détection 1ng/mL de GM >sensibilité % >spécificité % >VPP 85-93% >VPN 95-98% Pastorex ® : >seuil de détection 15ng/mL de GM >sensibilité 38-95% >spécificité %

16 >>> Antigénémie aspergillaire ANTIGENEMIE ASPERGILLAIRE > Performance des tests Variabilité des résultats dépend en grande partie de la définition d'un cas d'API (prouvée, probable, possible) Ascioglu & al, Clin Infect Dis 2004 Platelia ® est plus sensible mais légèrement moins spécifique (question de seuil de détection) Hurst & al Clin Diag Lab Immun 2000 Une positivité définie par deux tests successifs positifs augmente la sensibilité et diminue les faux positifs Sulahian & al Cancer 2000 Diminution du seuil de positivité 1ng/mL >>> 0,5ng/mL ? Sulahian & al Cancer 2000, Kieren et al J Infect 2004, Musher & al JCM 2004, Marr & al J Infect Dis 2004

17 >>> Antigénémie aspergillaire ANTIGENEMIE ASPERGILLAIRE > Performance des tests Tests précoces ! Positifs en moyenne 5-8 jours avant lapparition des signes cliniques, avant les premières images radiologiques sur scanner thoracique (mais en même temps que celles observées par scanner haute-résolution) Sulahian & al Cancer 2000 Diminuer le cut-off pour augmenter ce délai ? Kieren & al J Infect 2004, Marr & al J Infect Dis 2004 >>> Permet une prise en charge précoce du patient et un suivi régulier.

18 >>> Antigénémie aspergillaire ANTIGENEMIE ASPERGILLAIRE > Problèmes de faux positifs et faux négatifs >Faux positifs : le problème majeur Evalués à 6-12%, plus élevés chez les nourrissons En cause : >Beta-lactamines semi-synthétiques > Présence d'autres champignons possédant des GM (infection ou contamination du tube) >Translocation digestive : certains aliments en cause >Contamination du tube digestif par des champignons porteurs de GM (Aspergillus sp.) >Faux négatifs : immunosupresseurs Berenger & al AmJ Resp Crit Care med 1995, infection décapitée par un traitement probabiliste

19 >>> Antigénémie aspergillaire ANTIGENEMIE ASPERGILLAIRE > Faux positifs : des beta-lactamines nous trompent... En cause : les Beta-lactamines semi-synthétiques, notamment l'association pipéracilline-tazobactam (TAZOCILLINE ® ), l'association amoxicilline-acide clavulanique (AUGMENTIN ® ), l'ampicilline (BRISTOPEN ® ). Explication : production de ces antibiotiques en partie par le genre Penicillium Variable ! > dépend des lots de fabrication (changement de méthodes de production ?) Adam & al Clin Infec Dis 2004 Problème de l'accumulation des GM Walsch & al JCM 2004 Concerne surtout Platelia ® (quelques cas rapportés avec Pastorex ® ) Kappe & al JCM 1993

20 >>> Antigénémie aspergillaire ANTIGENEMIE ASPERGILLAIRE >> Faux positifs : une alimentation équilibrée... Présence de GM dans de nombreux aliments (céréales et dérivés notamment) En présence d'un épithélium digestif altéré (CT, K digestif...) > passage de GM dans le sang > faux positifs Lait maternel reconstitué : présence d'un sucre proche et croisant avec l'EB-A2 (et épithélium digestif immature) Colonisation du tube digestif par des champignons (notamment Aspergillus sp.) : antigénémies transitoires possibles

21 >>> Antigénémie aspergillaire ANTIGENEMIE ASPERGILLAIRE >>> Faux positifs : d autres champignons impliqués... Véritable infection (Penicillium marneffei) ou contamination in vitro du sérum (spores aéroportées) Champignons impliqués : Penicillium sp. Aspergillus sp. Acremonium sp. Cladosporium herbarum Alternaria alternata Fusarium oxysporum Rhodotorula rubra Wangiella dermatidis >>> Bonnes pratiques de laboratoire

22 >>> Antigénémie aspergillaire ANTIGENEMIE ASPERGILLAIRE > Utilisation du test En cas de positivité d'un premier test positif (Index > 1,5) ou en cas de doute (1

23 >>> Antigénémie aspergillaire ANTIGENEMIE ASPERGILLAIRE > Utilisation du test Suivi de lefficacité du traitement : lantigénémie est dautant plus importante que la charge fongique est élevée. Lors dun traitement efficace lantigénémie diminue : signe defficacité du traitement (sauf avec les échinocandines (caspofungine, CANCIDAS ® ) chez les neutropéniques profonds ?) Petraitiene & al Agents Chemother Maertens & al Clin Infect Dis 2005 En cas déchec du traitement on oserve une hausse de lantigénémie. Moragues & al Rev Ieroam Micol 2003

24 >>> Antigénémie aspergillaire ANTIGENEMIE ASPERGILLAIRE > Utilisation du test (Platelia) sur d autres types de prélèvements (Klont & al, Clin Infec Dis 2004) Urines : non invasif, facile à obtenir, possibilité de concentrer. Pb : cinétique des GM mal connue, contradiction des études menées, beaucoup de faux positifs, moins précoce que sérum LBA : site entrée majorité des aspergilloses invasive, détecte présence hyphes. Mais résultats décevants (problème de dilution des GM ?) Lavage bronchique : a priori plus dhyphes donc plus de GM LCR : intéressant ! Performances équivalentes à la PCR. Rôle diagnostique important, mais invasif.

25 >>> Antigénémie aspergillaire >>> Plan PLAN > Introduction > Présentation des Aspergillus > Présentation du test > Conclusion

26 >>> Antigénémie aspergillaire >>> Conclusion CONCLUSION Test rapide, permettant une prise en charge précoce du patient (meilleur pronostic) Test performant mais à interpréter avec prudence (faux- positifs) >>> 2 tests Elisa positifs consécutifs à 24h d'intervalle sur un terrain à risque (neutropénie) sont considérés comme un critère microbiologique dAPI. Asciaglu & al, Clin Infec Dis 2002 Si positivité avérée : CT-scan, LBA, antifongiques


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