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Les traitements actuels et futurs de lostéoporose Philippe ORCEL Fédération de Rhumatologie Centre Viggo Petersen Hôpital Lariboisière.

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1 Les traitements actuels et futurs de lostéoporose Philippe ORCEL Fédération de Rhumatologie Centre Viggo Petersen Hôpital Lariboisière

2 Mécanisme daction des médicaments n Anaboliques osseux : stimulent la fonction ostéoblastique, diminuent lapoptose des ostéoblastes n Anti-ostéoclastiques : inhibent la résorption (différenciation, activité des ostéoclastes), augmentent lapoptose des ostéoclastes

3 Classes pharmacologiques Anti-ostéoclastiques n Estradiol (THS) n SERMs, SAS n Bisphosphonates n Calcium/Vitamine D n Ostéoprotégérine Anaboliques n Fluor n Strontium n Parathormone n Statines

4 Validation des traitements THSraloxifènetibolonecalcitonineetidronatealendronaterisédronateparathormonestrontium++(+) essai clinique randomiséméta-analyse +++ cohorterétrospective +++

5 n Clé de voûte du traitement préventif n Action anti-ostéoclastique : –diminution du remodelage –augmentation de lapoptose des Ocs –diminution de lapoptose des Obs n Action dose-dépendante Traitement hormonal

6 n Prévient laccélération de la perte osseuse n Protection (~50%) contre les fractures n Nécessité dun traitement prolongé n Proposer à toute femme à la ménopause, sauf contre-indication vraie n Problèmes : motivation, contrainte, crainte du cancer du sein, risque vasculaire…

7 Alternatives au THS n Raloxifène (Evista ®, Optruma ® ) n Bisphosphonates (Didronel ®, Fosamax ®, Actonel ® )

8 Antagoniste Sein Utérus Agoniste Système Cardio-vasculaire Système Cardio-vasculaire Os Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs)

9 Brzozowski et al, Nature 1997

10 SNCOsVaisseauxPoumonsSeinFoieUtérus alphabêta et et Shughrue et al 1996, Arts et al 1997

11 Raloxifene : actions thérapeutiques n Augmentation de la DMO lombaire et fémorale et ralentissement du remodelage osseux (

12 Données à 3 ans : tassements vertébraux Placebo RLX 60 % de femmes avec une nouvelle fracture vertébrale Ettinger et al. JAMA 1999 Sans antécédent de fracture vertébrale Avec antécédent de fracture vertébrale RR 0,5 (0,3 - 0,7) RR 0,7 (0,6 - 0,9)

13 Données à 3 ans : fractures non vertébrales Pourcentage de patientes avec une nouvelle fracture PlaceboRLX p = 0,244, NS Mois Ettinger et al. JAMA 1999

14 Raloxifène : tolérance Bonne tolérance générale Bonne tolérance générale Risque accru d'accidents thrombo- emboliques veineux comparable au THS Risque accru d'accidents thrombo- emboliques veineux comparable au THS Pas d'effet sur les fonctions cognitives Pas d'effet sur les fonctions cognitives Bonne tolérance utérine Bonne tolérance utérine Bonne tolérance mammaire : réduction du risque de cancer du sein Bonne tolérance mammaire : réduction du risque de cancer du sein

15 Bisphosphonates n Étidronate (Didronel ® ) n Alendronate (Fosamax ® ) n Risédronate (Actonel ® )

16 Mécanisme daction des bisphoshonates n Anti-ostéoclastiques n Action prolongée : –accumulation dans le tissu osseux –risque potentiel de toxicité…? n Spécificité osseuse : pas deffets bénéfiques ni indésirables extra- osseux (sauf digestifs)

17 Actions thérapeutiques n Augmentation de la DMO lombaire et fémorale n Diminution de lincidence des tassements et des fractures non vertébrale (alen, risé) n Prévention de la perte osseuse induite par la corticothérapie

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20 Alendronate : pr é cocit é de la r é duction du risque de fracture Étude FIT, données MSD. Time (months) Time (months) * Significantly different from placebo Cumulative Incidence (%) * * % reduction (P = 0.014) col fémoral * * * * * * 59% reduction (P = 0.03) vertébralesPbo Aln Pbo Aln

21 Risedronate, étude VERT-MN : déoxypyridinoline/créatinine % Changement moyen / inclusion * *#*# *#*# *#*# *#*# *#*# *#*# À 6 mois, pour le Ris 5,Nadir : - 33 % (p < 0,001) À 6 mois, pour le Ris 5, Nadir : - 33 % (p < 0,001) n = 118 n = 118 n = 114 Contrôle Ris 5 mg p 0,05 vs. valeur initiale * p 0,05 vs. valeur initiale p 0,05 vs. contrôle # p 0,05 vs. contrôle Mois

22 Risedronate, VERT-MN : DMO Lombaire à 3 ans Contrôle Ris 5 mg À 36 mois, Ris 5 vs contrôle : + 5,9 ± 0,7% (p < 0,001) Mois Vaiation moyenne par rapport à linclusion (%) *#*# * * *#*# *#*# *#*# *#*# p 0,05 vs. valeur initiale * p 0,05 vs. valeur initiale p 0,05 vs. contrôle # p 0,05 vs. contrôle n = 158 n = 134

23 Risedronate, VERT-MN : DMO au col fémoral à 3 ans **#*# n = 231 n = 206 À 36 mois, Ris5 vs contrôle : + 3,1 ± 0,7% (p < 0,001) À 36 mois, Ris 5 vs contrôle : + 3,1 ± 0,7% (p < 0,001) Vaiation moyenne par rapport à linclusion (%) Contrôle Ris 5 mg *#*# *#*# *#*# p 0,05 vs. valeur initiale * p 0,05 vs. valeur initiale p 0,05 vs. contrôle # p 0,05 vs. contrôle Mois

24 Risedronate, incidence des fractures vertébrales à 3 ans n = 346 n = VERT-MN Patientes (%) avec nouvelle(s) fracture(s) vertébrale(s) * - 49 % (p < 0,001) n = 678 n = * - 41 % (p < 0,003) VERT-NA Contrôle (n = 678) Contrôle (n = 678) Ris 5 mg (n = 696) Ris 5 mg (n = 696)

25 Risedronate, incidence des fractures vertébrales à 1 an n = 334 n = * Patientes (%) avec nouvelle(s) fracture(s) vertébrale(s) - 61 % (p < 0,001) n = 660 n = * - 65 % (p < 0,001) VERT-MNVERT-NA Contrôle (n = 678) Contrôle (n = 678) Ris 5 mg (n = 696) Ris 5 mg (n = 696)

26 Risedronate, incidence des fractures non vertébrales à 3 ans n = * Patientes (%) avec nouvelle(s) fracture(s) non vertébrale(s) 9 n = 815 n = % (p = 0,063) - 39 % (p = 0,023) VERT-MNVERT-NA Contrôle (n = 678) Contrôle (n = 678) Ris 5 mg (n = 696) Ris 5 mg (n = 696)

27 Risedronate, étude HIP

28 Principes dutilisation des bisphosphonates n Pour tous : hors des repas, loin du calcium n Didronel ® : –schéma cyclique = 2 sem/trimestre –prise en milieu de matinée n Fosamax ®, Actonel ® : –prise quotidienne –à jeun, à distance de toute prise alimentaire ou calcium –bientôt des formes hebdomadaires: Fosamax 70 ® OW

29 Ne pas oublier… n Supplément calcium-vitamine D n Activité/exercice physique n Éviction des facteurs de risque n Prise en charge des conséquences des fractures (antalgiques…)

30 Perspectives thérapeutiques n Parathormone n Strontium n Statines n Ostéoprotégérine

31 PTH : effets osseux n Effets délétères à forte dose continue : – HPT 1 et 2 –données expé : perte osseuse ( résorption) n Effet anabolique potentiel : –reconnu dès 1932 –Selye : ostéosclérose chez animaux traités par injections intermittentes dextraits PT Développement préclinique modèles animaux Développement préclinique modèles animaux

32 Effects of hPTH(1-34) on osteoblasts and osteoclasts in male rats OsteoblastOsteoclast *p<0.05, p<0.01, p<0.001 vs Vehicle Dobnig and Turner. Endocrinology 1997 Trabecular Bone Perimeter % Vehicle SC 1 h/day 2 h/day Continuous *

33 rhPTH(1-34) increases strength of monkey vertebrae Yield Force (N) Stiffness (N/mm) * * ** * * Sato et al. Osteoporosis Int 2001 *p<0.05 OVX

34 Effects of rhPTH(1-34) on bone structure in Ovx monkey vertebrae Sato et al. Osteoporosis Int 2001

35 PTH et ostéoporose n Etude Neer et al, NEJM 2001 n Prospective, randomisée, double-aveugle, multinationale n Femmes ménopausées + TV n Placebo, 20 g, ou 40 g rhPTH-(1-34) (Eli Lilly and Co.) par auto-injection quotidienne pendant 2 ans n Calcium 1g/j, vitamine D IU/j

36 Etude PTH : baseline N Age Years PMP # of Vertebral Fractures % with 2 Vertebral Fractures PA Spine BMD (g/cm 2 ) Placebo ± 7 21 ± ± % 0.82 ± 0.17 PTH ± 7 21 ± ± % 0.82 ± 0.17 PTH ± 7 21 ± ± % 0.82 ± 0.17

37 PTH : évolution de la DMOL Placebo PTH 20 PTH 40 Months % Change (±SE) *** *** p < vs. Placebo

38 Etude clinique de prévention des fractures par la rhPTH (1-34) : risque fracturaire Risque relatif (RR) Placebo(n=448) rhPTH 20 (n=444) rhPTH 40 (n=434) % 75% 50% 0% 25% % de femmes RR 0.31 (95% CI, 0.19 to 0.50)* RR 0.35 (95% CI, 0.22 to 0.55)* 65%69% No. de femmes présentant > 1 fracture Neer R et al. N Engl J Med. 2001;344:

39 Effet dune pré-incubation de 1 h avec 10 –8 M de bPTH(1-34) sur lapoptose dostéoblastes et dostéocytes, cultivés en présence de 10 –7 M de dexamethasone (Dex) Jilka et al, J Clin Invest

40 Etude PTH : évolution de la DMO à 1 an Lane et al, JCI 1998;102: QCTDEXA

41 Strontium ranelate : données précliniques n Stimule dactivité de formation : –cultures pré-Oblastes (Canalis et al, Marie et al) –rats normaux en croissance (Arlot et al) n Action anti-résorptive –ostéoclastes isolés et cultures de précurseurs (Baron et al) –rates Ovx ou immobilisées (Marie et al) n Améliore la résistance osseuse des os de rat (Ammann et al) n Pas de trouble de minéralisation (Boivin et al)

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44 Conclusions de létude STRATOS n Bonne tolérance générale et osseuse du ranélate de strontium n À la dose de 2 g/jour, on observe : –augmentation significative de la DMOL (2,9%/an) –diminution significative du nombre de patients avec de nouvelles fractures vertébrales au cours de la 2 ème année (44%). n Etude SOTI/TROPOS : 1 ers résultats encourageants…

45 Statines Stimulation of bone formation in vitro and in rodents by statins Mundy G et al. Science 1999 S5S2V

46 V Si V V S Si 4j 7j

47 Statines et risque fracturaire n Études dobservation contradictoires n Une étude dintervention (Reid et al, 2001) : pravastatine avec analyse des fractures comme évenement indésirable dans un essai prévention cardiovasculaire. Pas deffet, mais… n Espoir détudes dintervention avec fractures comme critère principal …??

48 OPGOPG RANKL RANKL RANKL ostéoblaste cellule stromale précurseur OC OC mature

49 Ostéoprotégérine : données cliniques préliminaires n Essai clinique phase I/II : OPG Amgen n Bekker et al, JBMR 2001 n 52 femmes menopausées : 3 mg/kg OPG (injection SC unique) n Suppression de la résorption dès J3- J4 (-80%) et de durée prolongée (28 j) n Bonne tolérance

50 Ostéoprotégérine : données cliniques préliminaires Effet-dose de l OPG sur la résorption osseuse (NTx) chez des femmes ménopausées (Bekker et al, JBMR 2001)

51 Conclusions Nouveaux traitements anti-ostéoclastiques : Nouveaux traitements anti-ostéoclastiques : nouvelles opportunités de traitement de lostéporose post-ménopausique. nouvelles opportunités de traitement de lostéporose post-ménopausique. intérêt potentiel des actions extra-osseuses des SERMs intérêt potentiel des actions extra-osseuses des SERMs profil efficacité-tolérance des bisphosphonates intermittents (oral hebdo, IV semestriel…) profil efficacité-tolérance des bisphosphonates intermittents (oral hebdo, IV semestriel…) Perspectives proches avec certains agents anaboliques: PTH, strontium… Perspectives proches avec certains agents anaboliques: PTH, strontium… Nécessité dévaluer des stratégies combinées. Nécessité dévaluer des stratégies combinées.


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