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Andersson et al, J Antimicrob Chemother 2003 51, Suppl. S1, 1–11.

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2 Andersson et al, J Antimicrob Chemother , Suppl. S1, 1–11

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4 Cœur et FQ Sauriez vous classer (élevé, modéré ou faible) le risque arythmogène de ces différentes fluoroquinolones ? : Sauriez vous classer (élevé, modéré ou faible) le risque arythmogène de ces différentes fluoroquinolones ? : Lomefloxacine Lomefloxacine Moxifloxacine Moxifloxacine Levofloxacine Levofloxacine Ciprofloxacine Ciprofloxacine norfloxacine norfloxacine

5 Cœur et FQ Sauriez vous classer (élevé, modéré ou faible) le risque arythmogène de ces différentes fluoroquinolones ? : Sauriez vous classer (élevé, modéré ou faible) le risque arythmogène de ces différentes fluoroquinolones ? : Lomefloxacine - Lomefloxacine - Moxifloxacine ++ Moxifloxacine ++ Levofloxacine + Levofloxacine + Ciprofloxacine + Ciprofloxacine + norfloxacine + norfloxacine +

6 Le risque de rupture tendineuse sous FQ est (vrai ou faux ?) : Plus élevé chez les sujets les plus agés Plus élevé chez les sujets les plus agés Non influencé par la prise de corticoïdes Non influencé par la prise de corticoïdes Plus élevé sous ofloxacine que sous ciprofloxacine Plus élevé sous ofloxacine que sous ciprofloxacine

7 Increased risk of Achilles tendon rupture with quinolone antibacterial use, especially in elderly patients taking oral corticosteroids Etude cas-témoins : 1367 cas, témoins Etude cas-témoins : 1367 cas, témoins Résultats : OR rupture tendineuse Résultats : OR rupture tendineuse Exposition aux FQ : 4,3 Exposition aux FQ : 4,3 > 60 ans sans corticoïdes : 5,3 > 60 ans sans corticoïdes : 5,3 > 60 ans + corticoïdes : 17,5 > 60 ans + corticoïdes : 17, ans : 6, ans : 6,4 >80 ans : 20,4 >80 ans : 20,4 >60 ans : >60 ans : Ofloxacine 28,4 Ofloxacine 28,4 Norfloxacine 14,2 Norfloxacine 14,2 Ciprofloxacine 3,6 Ciprofloxacine 3,6 Van der Linden PD et al. Arch Intern Med, 2003

8 Toxicité des fluoroquinolones … Formation de complexes avec les ions métalliques (Fe, Al, Mg, Ca) Formation de complexes avec les ions métalliques (Fe, Al, Mg, Ca) Phototoxicité [Bay 3118, Lomefloxacin, Sparfloxacin, Fleroxacin] Phototoxicité [Bay 3118, Lomefloxacin, Sparfloxacin, Fleroxacin] Interactions: inhibition Cyt P 450 Interactions: inhibition Cyt P 450 Toxicité SNC (recepteur GABA) Toxicité SNC (recepteur GABA) Gastrointestinale Gastrointestinale Cartilage Cartilage Renale (cristallurie, hematurie, néphrite interstitielle, IRA) Renale (cristallurie, hematurie, néphrite interstitielle, IRA) Cardiaque (allongemnent QT) [Sparfloxacine, Grepafloxacine, Cardiaque (allongemnent QT) [Sparfloxacine, Grepafloxacine,Moxifloxacine] Hépatotoxicité [Temafloxacin, Trovafloxacin] Hépatotoxicité [Temafloxacin, Trovafloxacin]

9 Les nouvelles fluoroquinolones (Lévofloxacine, moxifloxacine) sont plus actives que les anciennes sur (VRAI ou FAUX) : Les nouvelles fluoroquinolones (Lévofloxacine, moxifloxacine) sont plus actives que les anciennes sur (VRAI ou FAUX) : les streptocoques les entérobactéries Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Chlamydiae pneumoniae

10 MIC50 MIC50 (µg/mL) NALCIPMXF E. coli P. aeruginosa > B. fragilis> S. aureus S. pneumoniae > B. anthracis In vitro activity of quinolones

11 FENETRE DE SELECTION DE MUTANTS RESISTANTS Inhibition multiplication/pas de mutation Multiplication et mutations possibles Inefficacité anti-bactérienne T>CMI

12 Time (h) Leggett et al. Scand J Infect Dis, 1990 Pharmacodynamie des fluoroquinolones in vitro Log 10 CFU/mL TobramycineCiprofloxacineTicarcilline Control 0.25 MIC 1 MIC 4 MIC 16 MIC 64 MIC B Fantin

13 Paramètre PK/PD prédictif de lactivité de la ciprofloxacine chez 74 patients avec infections respiratoires basse sévères Forrest et al., AAC 1993 % de succès B Fantin

14 Relation Cmax / CMI pour la ciprofloxacine dans les bact é ri é mies à P. aeruginosa. Zelenitzky et al, JAC 2003 Probabilité de guérison >90% si: Pic/CMI> 8 ou ASC/CMI > 123 B Fantin

15 Evaluation de la posologie de la ciprofloxacine dans les bactériémies à P. aeruginosa l Simulation de Monte Carlo basée sur données réelles de 50 patients avec bactériémie (âge, poids, PK…) l Modélisation de 3 régimes thérapeutiques: n 400 mg iv q 12h (standard regimen) n 400 mg iv q 8 h (high dose regimen) n posologie permettant d obtenir un ratio ASC/CMI > 123 (PD-targeted regimen) Zelenistsky et al., AAC 2005 B Fantin

16 Probabilités datteindre les seuils cliniques en fonction du régime thérapeutique et de la CMI chez les patients ayant une infection à P. aeruginosa Zelenistsky et al., AAC 2005 (> 1800 mg) CA-SFM: cc : 1 µg/ml B Fantin

17 Pharmacodynamie des fluoroquinolones: conclusions Pharmacodynamie des fluoroquinolones: conclusions l Concentration et dose-dépendance l Pic/CMI et ASC/CMI prédictifs de lactivité l Valeurs seuils prédictives de lactivité in vivo: l Pic/CMI > 12 l ASC/CMI # 125 pour infections sévères de réanimation l Impact majeur de toute élévation de la CMI sur la probabilité datteindre la cible. B Fantin

18 Fluroquinolones : données pharmacocinétiques Dose mg Cmax mg/l CMI pour pk/CMI = 10 AUC mg.h/l CMI pour AUIC = 125 NorfloPefloCiprofloOfloLevofloMoxifloGemiflo 400 x x x Souche R >2 mg/l

19 ?????

20 Classez par ordre dactivité croissante sur S. pneumoniae les fluoroquinolones suivantes : Classez par ordre dactivité croissante sur S. pneumoniae les fluoroquinolones suivantes : Ofloxacine Lévofloxacine Gemifloxacine Ciprofloxacine Moxifloxacine

21 Nouvelles fluoroquinolones « respiratoires »: POURQUOI ? ÝLa « valeur ajoutée » des nouvelles fluoroquinolones 1/ Spectre d activité intrinsèque: Sp multirésistant, Haemophilus bêta lact +, Lp et autres atypiques, M.catarrhalis, SDMS, BGN SECURITE EN PROBABILISTE 2/ Qualités pharmacocinétiques: biodisponibilité : IV = orale, demi- vie longue, diffusion et concentration tissulaire +++ FACILITES D ADMINISTRATION L opportunité d une réelle diversification de prescription/pression AB: regain de sensibilité …

22 Nouvelles fluoroquinolones ÝClasse à risque d effets indésirables … rares mais graves …. réfléchir aux bénéfices/risques pour chaque molécule = est ce le problème? Ý Impact en terme écologique: flore oro-pharyngée, digestive, cutanée, S. pneumoniae ….

23 FQ CMI9 0 CPM90PicASC 0-24 h Pic/C MI T>CPMASC/ CMI 90 Levo500500x Moxi Paramètres PK/PD dactivité in vivo des fluoroquinolones anti-pneumococciques Objectifs Pk/Pd: Pic/CMI = 10/15 et AUC/CMI = 50 à 150 Daprès Hansen, AAC 2004

24 Quinolones antipneumococciques : concentrations sériques et pulmonaires au pic mg C max mg/ l MuqueusebronchiqueELFMA MOX4003,35,524,461,8 GAT4003,25,326,1677,3 TRO2001,41,52319,1 GRE4001,825,3227,1278 SPA400/2001,24,41553,7 LEV5004,96,5941,9 Adapté de Ball P. In : Hooper DC, Quinolone Antimicrobial Agents, ASM 2003

25 Résistance/pneumocoque (CMI > 2 mg/l péni et > 4 mg/l AMOX/CTX/CRO) / poumon/adultes …. (CNR, E.Varon 2007) Pénicilline 4,2% Pénicilline 4,2% Amoxicilline 0,7% Amoxicilline 0,7% CIIIG anti-Sp (CTX/CRO) 0% CIIIG anti-Sp (CTX/CRO) 0% Macrolides 50% Sp et > 80% si Sp péni I/R Macrolides 50% Sp et > 80% si Sp péni I/R FQ anti-Sp (LVX/MXF) 1/2% ( mais réservoir de mutants de 1er « bas niveau » Par C,GyrA, efflux 3% … résistance) FQ anti-Sp (LVX/MXF) 1/2% ( mais réservoir de mutants de 1er « bas niveau » Par C,GyrA, efflux 3% … résistance) Glycopeptides, rifampicine, pristinamycine 0% Glycopeptides, rifampicine, pristinamycine 0%

26 Prospective, multicentrique, randomisée, double aveugle de non-infériorité moxifloxacine ( 400 mg/j) IV/PO vs levofloxacine (500 mg x 2) + ceftriaxone (2 g/j) Prospective, multicentrique, randomisée, double aveugle de non-infériorité moxifloxacine ( 400 mg/j) IV/PO vs levofloxacine (500 mg x 2) + ceftriaxone (2 g/j) Seulement 10% de patients hospitalisés en Réa … Seulement 10% de patients hospitalisés en Réa … 55% de patients hypoxémiques (PaO2 < 60 AA)… 55% de patients hypoxémiques (PaO2 < 60 AA)… CID 2008; 46: moxi

27 Chest 2005 Sélection des pts (choc exclu, critères de sévérité) - non-infériorité non démontrée pour les pts avec VM (50%) par manque de puissance ( 70 pts /Gr)….mortalité de 15/25% Pas de monothérapie par FQ anti-Sp dans PAC « de REA » Et en REA ….

28 Utilisez-vous une fluoroquinolone pour une infection respiratoire à pneumocoque de ladulte dans ce cas ? Utilisez-vous une fluoroquinolone pour une infection respiratoire à pneumocoque de ladulte dans ce cas ? NorfloxacineR Ciprofloxacine R LévofloxacineS MoxifloxacineS

29 Nouvelles fluoroquinolones: Sp et impact clinique de la résistance = OUI … ÝEchecs cliniques et bactériologiques documentés nombreux (lévofloxacine) ÝEmergence de souches résistantes sous traitement sub- optimal et dans des conditions épidémiologiques particulières (lévofloxacine) (mutants de 1er niveau existants +++)

30 Echecs de traitement de PAC Patients non préalablement exposés aux fluoroquinolones Patients non préalablement exposés aux fluoroquinolones Patients préalablement exposés aux fluoroquinolones (BPCO) et/ou porteurs de souches de sensibilité diminuée aux FQ : Patients préalablement exposés aux fluoroquinolones (BPCO) et/ou porteurs de souches de sensibilité diminuée aux FQ : ParC + GyrA (Haut niveau de résistance aux FQ) ParC + GyrA (Haut niveau de résistance aux FQ) ParC (Bas niveau de résistance aux FQ) ParC (Bas niveau de résistance aux FQ) GyrA (Bas niveau de résistance aux FQ) GyrA (Bas niveau de résistance aux FQ) Davidson R, NEJM 2002; 346 : Ross JJ, NEJM 2002; 347 : Perez-Trallero, EID 2003; 9 : Anderson KB, CID 2003; 37 :

31 Pathogènes liés aux cellules: vrai ou faux ? Toutes les FQ ont la même activité sur les pathogènes liés aux cellules Toutes les FQ ont la même activité sur les pathogènes liés aux cellules Ceci nest vrai que pour Legionella Ceci nest vrai que pour Legionella La moxifloxacine est la plus active sur mycoplasme et Chlamydia La moxifloxacine est la plus active sur mycoplasme et Chlamydia La ciprofloxacine est la moins active sur Mycoplasme. La ciprofloxacine est la moins active sur Mycoplasme. Aucune fluoroquinolone nest aussi active que lérythro sur mycoplasme Aucune fluoroquinolone nest aussi active que lérythro sur mycoplasme

32 « Atypiques » M. pneumoniae (n=31) C. pneumoniae (n=11) L. pneumophila (n=85) CMI50 (µg/ml) Moxiflo Levo Cipro Oflo Doxy Erythro Clarithro Azithro Rifamp

33 ???????

34 L P

35 Legionella pneumophila Antibiotique CMI (mg/L) % de viabilité (± ET) à 50%90%Extrêmes 1 CMI 8 CMI Lévofloxacine0,010,030,01-0,03 0,18 ± 0,029 0,044 ± 0,0004 Moxifloxacine0,030,060,01-0,06 0,64 ± 0,174 0,044 ± 0,003 Ciprofloxacine0,030,030,01-0,06 0,973 ± 0,176 0,117 ± 0,050 Erythromycine0,51,00,12-1,0 32,49 ± 3,66 26,07 ± 3,94 Azithromycine0,252,0<0,06-2,0 25,97 ± 5,72 19,25 ± 5,2 Clarithromycin e 0,030,060,03-0,06 28,87 ± 4,27 22,4 ± 3,95 Télithromycine0,120,250,01-0,25 11,61 ± 3,66 8,25 ± 3,87 Esp è ce naturellement r é sistante aux amino-p é nicillines, carb é nicilline, ur é ido-p é nicilline (β-lactamase) Actuellement pas de r é sistance acquise en France Macrolides Fluoroquinolones Rifampicine Stout, IJAA 2005

36 Légionellose: Macrolides ou quinolones? Meilleure activité intrinsèque globalement pour les nouvelles quinolones Meilleure activité intrinsèque globalement pour les nouvelles quinolones Meilleure activité pour les nouveaux macrolides Meilleure activité pour les nouveaux macrolides Azithromycine supérieure aux autres macrolides Azithromycine supérieure aux autres macrolides Nouvelles quinolones montrent une meilleure clearance bactérienne (modèles animaux) Nouvelles quinolones montrent une meilleure clearance bactérienne (modèles animaux) Inflammation: inférieure pour azithromycine et supérieure pour erythromycine, intermédiaire avec FQ Inflammation: inférieure pour azithromycine et supérieure pour erythromycine, intermédiaire avec FQ Plus grande rapidité dapyrexie avec FQ vs macrolides Plus grande rapidité dapyrexie avec FQ vs macrolides

37 CID, 2005, 40: 800-6

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39 Legionellose grave/ID: Thérapie Combinée > monothérapie??? Macrolide + rifampicine: traitement standard Macrolide + rifampicine: traitement standard Synergie macrolide + fluoroquinolone (in vitro, modèles…) Synergie macrolide + fluoroquinolone (in vitro, modèles…) Antagonisme in vitro Fluoroquinolone + rifampicine … Antagonisme in vitro Fluoroquinolone + rifampicine … Risque de hépatotoxicité réversible avec rifampicine Risque de hépatotoxicité réversible avec rifampicine Etude rétrospective suggère un rôle potentiel de la combinaison pefloxacine et erythromycine Etude rétrospective suggère un rôle potentiel de la combinaison pefloxacine et erythromycine Fluoroquinolone anti-pneumo + macrolide ou rifampicine les 5 premiers jours (Consensus 2006) Fluoroquinolone anti-pneumo + macrolide ou rifampicine les 5 premiers jours (Consensus 2006)

40 Fluoroquinolones anti-pneumococciques et PAC: oui...non?? NON car: èPas dimpasse thérapeutique avec les B-Lactamines è Pas de supériorité d efficacité dans les essais cliniques è Tolérance è Coût èRéservoir de souches « bas niveau ParC » déjà présent…..résistance èEchecs cliniques et émergences de souches résistantes sous Tr sub-opt èImpact en terme écologique (flores, Sp…?) è« FQ for respiratory infections.Too valuable to overuse » JH Williams CHEST 2001; 120:

41 Nouvelles FQ anti-pneumococciques: OUI = laquelle et quand? « La meilleure »: CMI basse/Pk-Pd optimisés/plusieurs cibles/faible pouvoir de sélection de mutants de 1er niveau/capable de tuer les mutants de 1er niveau/dose de charge « La meilleure »: CMI basse/Pk-Pd optimisés/plusieurs cibles/faible pouvoir de sélection de mutants de 1er niveau/capable de tuer les mutants de 1er niveau/dose de charge PAS si: Ttr antérieur par FQ (3 mois) /BPCO (colonisation-infections récurrentes)/nosocomiale/nursing home PAS si: Ttr antérieur par FQ (3 mois) /BPCO (colonisation-infections récurrentes)/nosocomiale/nursing home Zone géographique à haute fréquence/niveau de résistance aux bêta- lactamines…. Zone géographique à haute fréquence/niveau de résistance aux bêta- lactamines…. Allergie grave aux B-Lactamines Allergie grave aux B-Lactamines Avantage dune monothérapie vs bithérapie en REA? …. Avantage dune monothérapie vs bithérapie en REA? …. Stratégie globale médico-économique de prise en charge « cost-effective »: diminuer les hospitalisations, les durées de séjour, les voies veineuses (relais oral précoce, 1 prise), les durées de traitement (AB Conc-dépendant = « high dose-short course »: 5j)….qualité de vie… Stratégie globale médico-économique de prise en charge « cost-effective »: diminuer les hospitalisations, les durées de séjour, les voies veineuses (relais oral précoce, 1 prise), les durées de traitement (AB Conc-dépendant = « high dose-short course »: 5j)….qualité de vie…

42 Traitement PAC sévère (Conf Cons 06)

43 Si association probabiliste avec Beta-lactamine dans PAV tardive: aminoside ou fluoroquinolone? Diffusion tissulaire/conditions locales dactivité: FQ > aminosides Diffusion tissulaire/conditions locales dactivité: FQ > aminosides Sensibilité de « base »: SD, Coli, Entérobactéries, P.aeruginosa: aminosides > FQ épidémiologie locale Sensibilité de « base »: SD, Coli, Entérobactéries, P.aeruginosa: aminosides > FQ épidémiologie locale Bactéries intra-cellulaire (Lp): FQ +++ / aminosides =0 Bactéries intra-cellulaire (Lp): FQ +++ / aminosides =0 Suivi thérapeutique: aminosides > FQ: dosages faciles avec résultats rapides/objectifs Pk/Pd connus Suivi thérapeutique: aminosides > FQ: dosages faciles avec résultats rapides/objectifs Pk/Pd connus Tolérance: aminosides > FQ: aminoside ??« once-day » /Ttr court/suivi dosage facile (résiduelle toxique)/éviter association avec médicaments néphrotoxiques /IRA/choc/age/vanco; FQ: impact écologique/résistance … Tolérance: aminosides > FQ: aminoside ??« once-day » /Ttr court/suivi dosage facile (résiduelle toxique)/éviter association avec médicaments néphrotoxiques /IRA/choc/age/vanco; FQ: impact écologique/résistance … Coût/bénéfice élevé des FQ injectables…amikacine 1500 mg/j = 3,8 euros; ciprofloxacine 1200 mg /j= 74 euros …. mais association courte: 3 à 5 jours quelque soit la bactérie Coût/bénéfice élevé des FQ injectables…amikacine 1500 mg/j = 3,8 euros; ciprofloxacine 1200 mg /j= 74 euros …. mais association courte: 3 à 5 jours quelque soit la bactérie

44 Paramètres pharmacodynamiques des FQ Paramètres pharmacodynamiques des FQ Peu sensibles à l effet inoculum (aminosides aussi) Peu sensibles à l effet inoculum (aminosides aussi) Effet post antibiotique court = pas de « once a day » Effet post antibiotique court = pas de « once a day » Bactéricidie C-dépendante maintenue sur les BGN en phase de croissance lente ou stationnaire, diminuée sur bactéries adhérentes à un matériau inerte Bactéricidie C-dépendante maintenue sur les BGN en phase de croissance lente ou stationnaire, diminuée sur bactéries adhérentes à un matériau inerte Augmentation des CMIs des FQ à pH acide (abcès, pneumonie...), en anaérobiose (os), Ca, Mg à concentration élevée Augmentation des CMIs des FQ à pH acide (abcès, pneumonie...), en anaérobiose (os), Ca, Mg à concentration élevée Augmentation des concentrations dans le poumon infecté Augmentation des concentrations dans le poumon infecté Diminution de la libération d endotoxine…. Diminution de la libération d endotoxine….

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46 P. aeruginosa

47 S. pneumoniae : impact des mécanismes de résistance Souchesisogéniques CMI (µg/ml) PEF NO R CIPSPXLVXMXF R TrGyrA TrEff TrParC TrParC+GyrA Varon et al., AAC 1999 ; Houssaye et al, AAC 2002 R si CMI > 2 mg/l …

48 S. pneumoniae : résistance aux FQ (IRBA) en France Ann é e N souches M é canisme de r é sistance (%) ParCEffluxParC+EffluxGyrAParC+GyrATotal (1,3) 6 (0,9) 2 (0,3) 0 7 (1,0) 24 (3,5) (1,5) 8 (0,8) 1 (0,1) 0 14 (1,5) 37 (3,8) (1,0) 8 (0,9) 2 (0,2) 0 9 (1,0) 28 (3,1) (1,0) 17 (1,7) 1 (0,1) 0 8 (0,8) 36 (3,7) CMI extrêmes, mg/L L é vofloxacine 1 – 2 2 – – 32 Moxifloxacine 0,12 - 0,25 0, Varon et al. Ricai 2005 A détecter sur lantibiogramme à laide de la norfloxacine (Ca-SFM)

49 Hoiby, Lancet 1997

50 Adapted from Kelly et al. ICAAC 1998 (abstract F-87) Turrnidge. Drugs 1999; 3(suppl 2):29–36 Fluoroquinolone AUC/MIC 90 ratios for S. pneumoniae

51 Chest 2005 Once daily sequential intravenous/oral (IV/PO) moxifloxacin is equivalent to IV ceftriaxone plus twice daily IV/PO levofloxacin in the treatment of severe community-acquired pneumonia requiring hospitalization: the MOTIV study A. Torres, R. Read, H. Lode, J. Carlet, J.H. Winter, J. Garau, T. Welte, P. Arvis, M.-A. Le Berre, S.H. Choudhri ECCMID 2006

52 Neuhauser et al., JAMA >35000 souches CHV: 17%

53 Activité in vitro des β-lactamines sur S. pneumoniae isolés de bactériémies > 15 ans (CNRP, Rapport dactivité 2004) β-lactamine CMI critiques* ( µg/ml) % SRSIR Pénicilline 0,06 0,06 > 1 58,533,08,5 Amoxicilline 0,5 0,5 > 2 74,325,40,3 Céfotaxime 0,5 0,5 > 2 86,313,70 *Ca-SFM (n=634)

54 Thomas Ray G et al., CID 2005; 41: % R Cipro days of use per 1000 pts-days

55 Paramètres PK-PD Concentration (mg.L -1 ) Temps (h) MPC AUC msw CMI MSW : Mutant Selection Window 12 Cmax

56 Monothérapie ou association ? Limites des FQAP évaluées dans les PAC sévères : profil des études - non- aveugle – résultats Limites des FQAP évaluées dans les PAC sévères : profil des études - non- aveugle – résultats LVX (Leroy) : sélection des pts (choc exclu, critères de sévérité) - manque de puissance - non-infériorité non démontrée pour certains pts (VM) - delta : 15%... LVX (Leroy) : sélection des pts (choc exclu, critères de sévérité) - manque de puissance - non-infériorité non démontrée pour certains pts (VM) - delta : 15%... MFX (Welte) : sévérité ? (recours à Trt IV - 17% PSI IV+V - exclusion sepsis sévère et nécessité de recours à VM) - résultats de type « PAC hospitalisées » tout venant MFX (Welte) : sévérité ? (recours à Trt IV - 17% PSI IV+V - exclusion sepsis sévère et nécessité de recours à VM) - résultats de type « PAC hospitalisées » tout venant Expérience limitée - recul insuffisant - impact incertain - pb des traitements antibiotiques antérieurs (FQ+++) Expérience limitée - recul insuffisant - impact incertain - pb des traitements antibiotiques antérieurs (FQ+++) Les associations demeurent légitimes en 1ère intention (LP ne peut être négligé Yu 2004, Mills 2005)


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