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La ménopause de nos jours C.Mokdad Interne 5 ème semestre, CHU Rouen Journée de DES, 14/01/2009.

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1 La ménopause de nos jours C.Mokdad Interne 5 ème semestre, CHU Rouen Journée de DES, 14/01/2009

2 Définition (OMS 1996) Arrêt permanent des menstruations résultant dune perte de lactivité folliculaire ovarienne. Arrêt permanent des menstruations résultant dune perte de lactivité folliculaire ovarienne. Diagnostic rétrospectif : Diagnostic rétrospectif : aménorrhée > 12 mois +/- symptômes climatériques climatériques Survenue en moyenne à 50 ans en France Survenue en moyenne à 50 ans en France

3 Diagnostic positif En pratique courante : En pratique courante : diagnostic clinique suffisant diagnostic clinique suffisant pas dintérêt des dosages biologiques pas dintérêt des dosages biologiques

4 Cas particuliers Test à la progestérone Test à la progestérone Si nécessité dun THM précoce (Sp climatériques+++) Dosages hormonaux (FSH >30 UI/L E2 30 UI/L E2 < 20 pg/mL) femmes hystérectomisées femmes hystérectomisées contraception contraception estro-progestatifs estro-progestatifs macro-progestatifs macro-progestatifs DIU au lévonorgestrel DIU au lévonorgestrel Aménorrhée isolée (surtout si < 40 ans) Aménorrhée isolée (surtout si < 40 ans) Rechercher une cause daménorrhée 2 aire (grossesse, adénome à prolactine…) Rechercher une cause daménorrhée 2 aire (grossesse, adénome à prolactine…)

5 Symptômes fonctionnels ou climatériques 875 femmes de 45 à 64 ans aux USA 875 femmes de 45 à 64 ans aux USA Symptômes les plus fréquents: Symptômes les plus fréquents: Bouffées de chaleur 46% Bouffées de chaleur 46% Douleurs articulaires 44% Douleurs articulaires 44% Insomnie 43% Insomnie 43% Sudation nocturnes 36% Sudation nocturnes 36% Résolutif en 2 à 5 ans ( symptômes prolongées=10 à 20 %) Résolutif en 2 à 5 ans ( symptômes prolongées=10 à 20 %) 14 % ne se plaignent de rien … 14 % ne se plaignent de rien … Greendale et Al, Obstet Gynecol 1998

6 Conséquences tissulaires de la ménopause Liée à la carence oestrogènique Liée à la carence oestrogènique Peau: sécheresse cutanée, accentuation des rides, amincissement de la peau et pertes délasticité Peau: sécheresse cutanée, accentuation des rides, amincissement de la peau et pertes délasticité Appareil uro-génital: sécheresse vaginale, prurit, dyspareunie, vaginite, infections urinaires à répétition … Appareil uro-génital: sécheresse vaginale, prurit, dyspareunie, vaginite, infections urinaires à répétition … Sein : atrophie du parenchyme, disparition des lobules, taille des mamelons, perte pouvoir érectile Sein : atrophie du parenchyme, disparition des lobules, taille des mamelons, perte pouvoir érectile Cardio- vasculaire : risque des facteurs de risques ( TA, résistance à linsuline, LDL – Cholestérol, triglycérides,HDL – Cholestérol ) Cardio- vasculaire : risque des facteurs de risques ( TA, résistance à linsuline, LDL – Cholestérol, triglycérides,HDL – Cholestérol ) incidence infarctus du myocarde X 10 entre 50 et 65 ans incidence infarctus du myocarde X 10 entre 50 et 65 ans cardiopathie ischémique : 1 ère cause de mortalité féminine cardiopathie ischémique : 1 ère cause de mortalité féminine Rozenbaum, EMC Gynécologie-Obstétrique 2007

7 Os : modification du remodelage osseux marquée par une hyperactivité ostéoclastique Os : modification du remodelage osseux marquée par une hyperactivité ostéoclastique diminution de la densité osseuse diminution de la densité osseuse Cerveau : participent aux mécanismes protecteurs de le maladie dAlzheimer ( antidépresseur, synthèse du NGF, augmentation du flux sanguin, antioxydant, anti-inflammatoire …) Cerveau : participent aux mécanismes protecteurs de le maladie dAlzheimer ( antidépresseur, synthèse du NGF, augmentation du flux sanguin, antioxydant, anti-inflammatoire …)

8 PRINCIPE PRINCIPE DU DU TRAITEMENT HORMONAL TRAITEMENT HORMONAL

9 Femmes non hystérectomisées Femmes non hystérectomisées Estrogènes Estrogènes + Progestatifs Progestatifs (protection de lendomètre) (protection de lendomètre) Femmes hystérectomisées Estrogènes seuls

10 Œstrogènes Molécules Molécules 17 β œstradiol (ou 17 β E2,œstrogène endogène) 17 β œstradiol (ou 17 β E2,œstrogène endogène) œstrogène conjugué équin œstrogène conjugué équin Voies dadministration Voies dadministration Orale : estrogène conjuguée équin (Prémarin®) et 17 β E2 (Estréva®) Orale : estrogène conjuguée équin (Prémarin®) et 17 β E2 (Estréva®) Transdermique (patch) : 17 β E2 (Estraderm®) Transdermique (patch) : 17 β E2 (Estraderm®) Percutanée (gel ou flacon doseur) : 17 β E2 (Oestrogel® ) Percutanée (gel ou flacon doseur) : 17 β E2 (Oestrogel® )

11 Progestatifs Toujours associées aux œstrogènes Toujours associées aux œstrogènes Au minimum 12 jours par mois Au minimum 12 jours par mois Molécules Molécules Progestatifs de synthèse ( Surgestone®, Lutenyl®, Luteran® …) Progestatifs de synthèse ( Surgestone®, Lutenyl®, Luteran® …) Progestérone naturelle micronisée ( Utrogestan® ) Progestérone naturelle micronisée ( Utrogestan® ) Voie dadministration Voie dadministration Orale Orale

12 Schémas séquentiels : avec règles Schéma séquentiel discontinu (simple, pas de calcul) Schéma séquentiel continu (atcd migraines cataméniales) J0J12J28J24 J0J12J24J28 J31 E 24 à 26j P 12j P 14j E 31j règles J0

13 Schémas combinés : sans règles J0 E 31j P 31j Schéma continu 31j J0J12J28J24J31 J0 Schéma discontinu 25j J12J24J28J31 P 25j E 25j J0

14 Contre-indications aux œstrogènes 1. Le cancer du sein. 2. Les autres tumeurs estrogèno-dépendantes connues ou suspectées (par exemple cancer de lendomètre) 3. Antécédents thromboemboliques : Artériel Artériel Veineux Veineux 4. Autres : Hémorragie génitale sans diagnostic établi Hémorragie génitale sans diagnostic établi Affection hépatique aiguë ou chronique Affection hépatique aiguë ou chronique La présence de facteurs de risque coronarien (diabète, tabagisme, HTA) doivent amener à bien évaluer le rapport bénéfice/risque avant de prescrire un THM. La présence de facteurs de risque coronarien (diabète, tabagisme, HTA) doivent amener à bien évaluer le rapport bénéfice/risque avant de prescrire un THM. Source :AFSSAPS

15 Principales études portant sur limpact du THM WHI (Women Health Initiative) WHI (Women Health Initiative) E3N (étude épidémiologique auprès des femmes de la MGEN) E3N (étude épidémiologique auprès des femmes de la MGEN) ESTHER ESTHER (Estrogen and Thrombo Embolism Risk ) Étude MWS (Million Women Study ) Étude MWS (Million Women Study )

16 Etude WHI femmes randomisées Groupe E+P (CEE 0,625 mg/j +MPA 2,5mg/j) 8506 femmes Groupe Placebo 8102 femmes Etude prospective (inclusion de 1993 à 1998) Étude des effets du THM contre placebo femmes ménopausées âgées de 50 à 79 ans Suivi: 5,2 ans Chlebowski et Al, JAMA 2003

17 Etude WHI Evènements HR IC Evènements HR IC - Acc cardio-vasculaire 1,29 1,02-1,63 - Cancer du Sein 1,26 1,00-1,59 - Acc Vasculaire cérébral 1,41 1,07-1,85 - Embolie Pulmonaire 2,13 1,39-3,25 - Cancer colorectal 0,63 0,43-0,92 - cancer endométrial 0,83 0,47-1,47 - Fracture col fémur 0,66 0,45-0,98 - DC (autres causes) 0,92 0,74-1,14

18 Etude WHI RISQUE ABSOLU PAR PERSONNES / AN Infarctus myocarde + 7 Infarctus myocarde + 7 AVC + 8 AVC + 8 EP + 8 EP + 8 Cancer du sein+ 8 Cancer du sein+ 8 Cancer colorectal - 6 Cancer colorectal - 6 Fracture de hanche - 5 Fracture de hanche - 5

19 remarques Schéma thérapeutique américain Schéma thérapeutique américain Âge moyen élevé (63-68 ans) Âge moyen élevé (63-68 ans) Facteurs de risque CV élevés Facteurs de risque CV élevés (tabac 50%, HTA 30%, obésité 30%, hypercholestérolémie 12%, diabète 4%) Augmentation du risque de cancer du sein non significative pour les femmes ne bénéficiant pas dun THM avant inclusion Augmentation du risque de cancer du sein non significative pour les femmes ne bénéficiant pas dun THM avant inclusion Bras supplémentaire E seul chez les femmes hystérectomisées: RR de cancer du sein=0.77 Bras supplémentaire E seul chez les femmes hystérectomisées: RR de cancer du sein=0.77 mais IC95% [0,59-1,01]

20 Etude E3N Etude de cohorte prospective française Etude de cohorte prospective française (mutuelle générale de léducation nationale) portant sur environ femmes volontaires françaises nées entre 1925 et 1950 et suivies depuis (mutuelle générale de léducation nationale) portant sur environ femmes volontaires françaises nées entre 1925 et 1950 et suivies depuis Évaluation des différents facteurs de risque de cancer du sein et notamment du type de THS. Évaluation des différents facteurs de risque de cancer du sein et notamment du type de THS. Questionnaire tous les 2 ans : Questionnaire tous les 2 ans : Pour chaque femme : mode de vie, état de santé, âge à la première prise de THS, âge à la dernière prise de THS, durée de prise de THS, type de THS. Pour chaque femme : mode de vie, état de santé, âge à la première prise de THS, âge à la dernière prise de THS, durée de prise de THS, type de THS. Fournier et Al, Reprod Hum Horm 2005

21 Estrogènes seuls 1,5 22,5310,5 1,28 1,1 1,69 Estrogènes + progestérone micronisée Estrogènes + progestatifs de synthèse RR de cancer du sein en fonction du THS

22 ESTHER STUDY GROUP Étude française cas-témoin Étude française cas-témoin 155 patientes avec antécédents cardio- vasculaires et 381 sans antécédents. 155 patientes avec antécédents cardio- vasculaires et 381 sans antécédents. Effet de la voie dadministration des œstrogènes sur le risque thromboembolique Effet de la voie dadministration des œstrogènes sur le risque thromboembolique Scarabin et Al, LANCET 2003

23 Risque thromboembolique Estrogènes par voie orale : RR : 3.5 [ ] Estrogènes par voie orale : RR : 3.5 [ ] Estrogènes par voie transdermique : RR : 0.9 [0.5–1.6] Estrogènes par voie transdermique : RR : 0.9 [0.5–1.6] Impact de la durée du traitement Impact de la durée du traitement 1 à 12 mois : RR : orale 8,1 transdermique : à 12 mois : RR : orale 8,1 transdermique : à 30 mois : RR : orale 5 transdermique : à 30 mois : RR : orale 5 transdermique : à 48 mois : RR : orale 4 transdermique : à 48 mois : RR : orale 4 transdermique :1.3 >48 mois : RR : orale 2.5 transdermique :0.9 >48 mois : RR : orale 2.5 transdermique :0.9

24 Recommandation de lAFSSAPS « En labsence de syndrome climatérique […], ladministration dun THS nest pas recommandée en raison dun rapport bénéfice/risque défavorable. » « En labsence de syndrome climatérique […], ladministration dun THS nest pas recommandée en raison dun rapport bénéfice/risque défavorable. » « Le rapport bénéfice/risque du THS reste favorable dans les troubles du climatère perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. « Le rapport bénéfice/risque du THS reste favorable dans les troubles du climatère perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans cette situation, le traitement peut être instauré, à la dose minimale efficace, pour une durée la plus courte possible. Toutefois, à linstauration du traitement, les patientes doivent être clairement informées des risques inhérents à ce traitement. » Dans cette situation, le traitement peut être instauré, à la dose minimale efficace, pour une durée la plus courte possible. Toutefois, à linstauration du traitement, les patientes doivent être clairement informées des risques inhérents à ce traitement. » « De plus, le traitement doit être réévalué régulièrement, au moins une fois par an, en prenant en considération lévolution du rapport bénéfice/risque. » « De plus, le traitement doit être réévalué régulièrement, au moins une fois par an, en prenant en considération lévolution du rapport bénéfice/risque. »

25 Beral et Al, Lancet 1997

26 Quelles alternatives pour traiter les symptômes climatériques? TTT non hormonaux (bouffées de chaleur) TTT non hormonaux (bouffées de chaleur) Abufene®, Effexor® Abufene®, Effexor® TTT locaux par voie vaginale (sécheresse vaginale ) TTT locaux par voie vaginale (sécheresse vaginale ) Estriol ( Trophicrème® ) Estriol ( Trophicrème® ) Promestriène ( Colpotrophine® ) Promestriène ( Colpotrophine® ) TTT hormonaux non substitutifs (libido, perte osseuse) TTT hormonaux non substitutifs (libido, perte osseuse) Tibolone ( Livial ®) Tibolone ( Livial ®) Phyto-œstrogènes Phyto-œstrogènes

27 Lostéoporose

28 OSTEOPOROSE Définition (OMS 1994) Définition (OMS 1994) =définition ostéodensitométrique DMO < -2,5 écart-type du T-score Quelques chiffres Quelques chiffres 40% des femmes de 65 ans,> 60% après 80 ans 40% des femmes de 65 ans,> 60% après 80 ans une femme de 50 ans a 40% de risque de fracture ostéoporotique avant la fin de sa vie. une femme de 50 ans a 40% de risque de fracture ostéoporotique avant la fin de sa vie. 20 à 30% de décès dans lannée suivant une fracture du col fémoral… et 50% de handicaps pour les survivantes 20 à 30% de décès dans lannée suivant une fracture du col fémoral… et 50% de handicaps pour les survivantes

29 Quand la dépister?

30 Indications remboursées de l ostéodensitométrie chez une femme ménopausée Atcd personnel de fracture par fragilité Atcd personnel de fracture par fragilité Atcd de fracture du col fémoral chez un parent du 1 er degré (hors trauma) Atcd de fracture du col fémoral chez un parent du 1 er degré (hors trauma) IMC<19 IMC<19 Pathologies inductrices dostéoporose (hypogonadisme prolongée, hyperthyroïdie, hyperparathyroïdie …) Pathologies inductrices dostéoporose (hypogonadisme prolongée, hyperthyroïdie, hyperparathyroïdie …) Ménopause avant 40 ans quelle quen soit la cause (chirurgicale, iatrogène, idiopathique…) Ménopause avant 40 ans quelle quen soit la cause (chirurgicale, iatrogène, idiopathique…) Atcd de corticothérapie systémique > 3 mois consécutifs pour une dose > 7,5 mg/j déquivalent prédnisone Atcd de corticothérapie systémique > 3 mois consécutifs pour une dose > 7,5 mg/j déquivalent prédnisone

31 Facteurs de risque fracturaire (en dehors des indications de lostéodensitométrie) Âge+++ Âge+++ Elévation des marqueurs biologiques de résorption osseuse Elévation des marqueurs biologiques de résorption osseuse Diminution de lacuité visuelle Diminution de lacuité visuelle Troubles neuromusculaires ou orthopédiques Troubles neuromusculaires ou orthopédiques Immobilisation prolongée Immobilisation prolongée Carence vitamino-calcique Carence vitamino-calcique Mauvais état de santé Mauvais état de santé

32 Comment prévenir et traiter?

33 Maintien dune activité physique en charge Maintien dune activité physique en charge Apport suffisant en calcium (1200 à 1500 mg/j) et vit D ( UI/ trimestre) Apport suffisant en calcium (1200 à 1500 mg/j) et vit D ( UI/ trimestre) Traitement médicamenteux Traitement médicamenteux Bisphosphonates (alendronate,ibandronate…) Bisphosphonates (alendronate,ibandronate…) THM THM SERMs (raloxifène seul commercialisé) SERMs (raloxifène seul commercialisé) Ranélate de strontium Ranélate de strontium PTH ( Teriparatide) PTH ( Teriparatide)

34 DCI Nom commercial Dose Durée de traitement Alendronate Fosamax® 10 mg/j PO 70 mg/sem 4 ans Ibandronate Bonviva® 2,5 mg/j PO 150 mg/mois 3 ans Raloxifène Evista® 60 mg/j PO 4 ans Teriparatide Forsteo® 20 µg/j SC 18 mois Ranelate de strontium Protelos® 2 g/j PO 3 ans

35 Effets sur les fractures vertébrales RR THM0,67 [0,45-0,98] THM0,67 [0,45-0,98] (Togerson et Al, JAMA 2001) Alendronate0,53 [0,41-0,68] Alendronate0,53 [0,41-0,68] (Black et Al, JAMA 2006) Ibandronate0,38 [0,25-0,59] Ibandronate0,38 [0,25-0,59] (Delmas et Al, Osteoporos. Int. 2004) Raloxifène0,7 [0,50-0,80] Raloxifène0,7 [0,50-0,80] (Ettinger et Al, JAMA 1999) Teriparatide0,35 [0,22-0,55] Teriparatide0,35 [0,22-0,55] (Greenspan et Al, Ann Intern Med 2007) Ranelate de strontium0,55 [0,39-0,77] Ranelate de strontium0,55 [0,39-0,77] (Reginster et Al, Int. J. Clin. Pract. 2007)

36 Effets sur les fractures non vertébrales RR THM0,60 [0,40-0,91] THM0,60 [0,40-0,91] (Togerson et Al, JAMA 2001) ( 0,45 si avt 60 ans) AlendronateNS AlendronateNS (Black et Al, JAMA 2006) (Black et Al, JAMA 2006) Ibandronate0,3 [0,12-0,70] Ibandronate0,3 [0,12-0,70] (Delmas et Al, Osteoporos. Int. 2004) (Delmas et Al, Osteoporos. Int. 2004) RaloxifèneNS RaloxifèneNS (Ettinger et Al, JAMA 1999) (Ettinger et Al, JAMA 1999) Teriparatide0,47 [0,25-0,88] Teriparatide0,47 [0,25-0,88] (Greenspan et Al, Ann Intern Med 2007) Ranelate de strontium0,84 [0,70-0,99] Ranelate de strontium0,84 [0,70-0,99] (Reginster et Al, Int. J. Clin. Pract. 2007)

37 Et quand traiter?

38 Ostopénie (entre -1 et -2,5 DS) Ostopénie (entre -1 et -2,5 DS) Pas de traitement systématique Pas de traitement systématique Traitement recommandé si fracture vertébrale ou du col fémoral Traitement recommandé si fracture vertébrale ou du col fémoral Ostéoporose Ostéoporose Traitement systématique si fracture porotique Traitement systématique si fracture porotique En labsence de fracture, le traitement est En labsence de fracture, le traitement est à discuter en fonction des facteurs de risques fracturaires (âge+++, …) Recommandations AFSSAPS 01/2006

39 Recommandations AFSSAPS (2)

40 Recommendations AFSSAPS « Chez les femmes ménopausées ayant des facteurs de risque dostéoporose : dans la prévention du risque fracturaire, le rapport bénéfice/risque du THS, quel que soit le produit envisagé, est défavorable sur la base des données actuellement disponibles. « Chez les femmes ménopausées ayant des facteurs de risque dostéoporose : dans la prévention du risque fracturaire, le rapport bénéfice/risque du THS, quel que soit le produit envisagé, est défavorable sur la base des données actuellement disponibles. Ladministration dun THS pourra être envisagée chez la femme ménopausée qui a un risque élevé de fractures, uniquement lorsquelle présente une intolérance à un autre traitement indiqué dans la prévention de lostéoporose et après une évaluation individuelle précise et soigneuse du rapport bénéfice/risque... » Divergence de lAFEM quant à lopportunité du THS en prévention de lostéoporose Divergence de lAFEM quant à lopportunité du THS en prévention de lostéoporose

41 En pratique

42 1 ère consultation Interrogatoire : antécédents familiaux et personnels carcinologique, Interrogatoire : antécédents familiaux et personnels carcinologique, métabolique et vasculaire, facteurs de métabolique et vasculaire, facteurs de risques fracturaires,traitements en cours, mode de vie, risques fracturaires,traitements en cours, mode de vie, signes de carence ostrogénique signes de carence ostrogénique Examen clinique général (poids, taille,TA, état veineux ) Examen clinique général (poids, taille,TA, état veineux ) Examen gynécologique et mammaire Examen gynécologique et mammaire Examens complémentaires : Examens complémentaires : FCV FCV Mammographie ( datant de moins d1 an, avant mise sous THM ) Mammographie ( datant de moins d1 an, avant mise sous THM ) Bilan glucido-lipidique de référence Bilan glucido-lipidique de référence

43 Règles hygiéno-diététique Maintien dune activité physique en charge Maintien dune activité physique en charge ( 30 à 45 minutes de marche rapide par jour) ( 30 à 45 minutes de marche rapide par jour) prévention des risques cardio-vasculaire et osseux. prévention des risques cardio-vasculaire et osseux. Hygiène alimentaire : Hygiène alimentaire : calcium (1200 à 1500 mg/j) vitamine D (uvedose printemps et automne) Eviction du tabac Eviction du tabac

44 En conclusion La ménopause La ménopause Une étape physiologique Une étape physiologique Des complications souvent gênantes, parfois graves Des complications souvent gênantes, parfois graves Des traitements possibles mais non anodins Des traitements possibles mais non anodins Doù la nécessité den évaluer le rapport bénéfice/risque: chaque patiente est particulière! Doù la nécessité den évaluer le rapport bénéfice/risque: chaque patiente est particulière!


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