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1 ère communication : Le contexte virologique Agnès BEBY-DEFAUX MCU-PH, Virologie, Poitiers Equipe émergente Récepteurs, Régulation, Cellules tumorales.

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1 1 ère communication : Le contexte virologique Agnès BEBY-DEFAUX MCU-PH, Virologie, Poitiers Equipe émergente Récepteurs, Régulation, Cellules tumorales H.P.V. et Tumeurs ORL Poitiers le 5 Septembre 2013

2 Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers) Le contexte Virologique Poitiers le 5 Septembre 2013 H.P.V. et Tumeurs ORL –Capside + Génome viral ADN –Tropisme pour les épithéliums malpighiens : Peau Muqueuses : ano-génitales, VADS Les HPV (human papillomavirus)

3 Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers) Le contexte Virologique Poitiers le 5 Septembre 2013 H.P.V. et Tumeurs ORL – 150 génotypes –une quarantaine à tropisme muqueux : au moins une douzaine de génotypes à « haut risque » = oncogènes : HPV16 +++, 18, 31, 33, 45, 52, 58 … support de loncogénicité : protéines virales E6 et E7

4 H.P.V. et Tumeurs ORL Le contexte Virologique E6 et E7 HPV HR Echappement à la réponse immunitaire Prolifération cellulaire Inhibition de lapoptose Immortalisation Aneuploïdie, instabilité génétique Angiogenèse … Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers) Poitiers le 5 Septembre 2013

5 Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers) Poitiers le 5 Septembre 2013 H.P.V. et Tumeurs ORL #100 % 85 % 70% 50 % 40 % 30 % Proportion des cancers associés aux HPV

6 Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers) Le contexte Virologique Poitiers le 5 Septembre 2013 H.P.V. et Tumeurs ORL Amérique du Nord Japon Australie Europe Ouest/Nord Europe Est Europe Sud Reste du monde % de carcinomes oropharyngés HPV+ (ARNm E6/E7 +) De Martel et al, Lancet Oncol, 2012

7 Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers) Le contexte Virologique Poitiers le 5 Septembre 2013 H.P.V. et Tumeurs ORL ADN viral dans 25 % des tumeurs, dont 90 % dHPV16 ADN présent dans les noyaux des cellules tumorales dans les tumeurs primitives et les ganglions envahis ADN viral intégré dans le génome cellulaire p53 : rares mutations alors que fréquentes dans les K HPV-

8 Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers) Le contexte Virologique Poitiers le 5 Septembre 2013 H.P.V. et Tumeurs ORL Linfection orale par un HPV est un facteur de risque des K oropharyngés Infection orale par un HPV (37 % vs 6 %, OR 12,3) Présence de marqueurs sérologiques dune infection par HPV16 : Ac anti-L1 (57 % vs 7 %, OR 32,2) ou anti-E6/E7 (64 % vs 4 %, OR 58,4)

9 Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers) Le contexte Virologique Poitiers le 5 Septembre 2013 H.P.V. et Tumeurs ORL IARC 2007 : assez darguments en faveur dun lien entre HPV et carcinomes de loropharynx et de la cavité buccale

10 Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers) Le contexte Virologique Poitiers le 5 Septembre 2013 H.P.V. et Tumeurs ORL –Détection du génome viral et typage : ADN HPV (PCR, HIS) –Détection de lexpression des protéines virales E6/E7 = infection active : ARNm E6/E7 : gold standard p16 INK4A : protéine cellulaire inhibitrice du cycle cellulaire, marqueur indirect de lexpression de E7 Comment détecter un cancer lié aux HPV ?

11 Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers) Le contexte Virologique Poitiers le 5 Septembre 2013 H.P.V. et Tumeurs ORL –ARNm E6/E7 : tissu en solution de conservation pour ARN ou congelé au bloc –p16 facilement accessible sur coupes à partir de tissus inclus en paraffine interprétation non standardisée (quantitative, qualitative) +++ et lecteur dépendant sensibilité de 95 % et spécificité de 75 à 94 % p/r ARNm E6/E7 insuffisant si marqueur isolé Smeets et al, Int J Cancer 2010 ; Hoffmann et al, Cancer Lett 2012 ; Schache et al, Clin Cancer Res 2011 ; Tsoumpou et al, Cancer Treat Rev 2009 ; Chen et al, Head Neck Pathol 2012 ; Lewis et al, Mod Pathol 2012

12 Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers) Le contexte Virologique Poitiers le 5 Septembre 2013 H.P.V. et Tumeurs ORL Prévalence des infections orales Revue systématique 18 études, N = 4581 Kreimer et al, Sex Transm Dis 2010 Etude transversale Population USA, N = 5579 Gillison et al, JAMA 2012 HPV 4.5 % ( ) 6,9 % (5,7-8,3) F 3,6 % H 11,4 % HPV HR 3.5 % ( ) 3,7 % (3-4,6) - - HPV161.3 % ( ) 1 % (0,7-1,3) F 0,3 % H 1,6 % Une prévalence moins importante quau niveau du col utérin Une prédominance des HPV HR : HPV16+++ Une prévalence plus importante chez lhomme

13 Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers) Le contexte Virologique Poitiers le 5 Septembre 2013 H.P.V. et Tumeurs ORL Comment contracte-t-on une infection orale ? De la mère à lenfant Par voie indirecte : objets, mains … Par contact direct +++ : oro-oral : association entre le baiser profond et la prévalence de linfection orale Gillison et al, JAMA 2012, DSouza et al, JID 2009, Pickard et al, STD 2012 oro-génital : association avec la prévalence de linfection et des cancers de loropharynx HPV+ Kreimer et al, JID 2004, Smith et al, Int J Cancer 2004,DSouza et al, NEJM 2007, JID 2009

14 Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers) Le contexte Virologique Poitiers le 5 Septembre 2013 H.P.V. et Tumeurs ORL Augmentation dun facteur 8 chez les sujets ayant une vie sexuelle par rapport à ceux nen ayant jamais eu (7,9 % vs 0,9 %) Augmentation chez les sujets ayant des rapports oro-génitaux Augmentation avec le nombre de partenaires sexuels récents ou cumulés au cours de la vie (prévalence de 20 % si nb > 20) Chez ladulte, linfection orale est associée à lactivité sexuelle Gillison et al, JAMA 2012

15 Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers) Le contexte Virologique Poitiers le 5 Septembre 2013 H.P.V. et Tumeurs ORL Chez les tabagiques, avec un effet plus marqué chez lhomme Chez les sujets infectés par le HIV Chez les femmes qui ont une infection du col de lutérus ou une cytologie cervicale anormale DSouza et al, Int J Cancer 2007 ; Gillison et al, JAMA 2012 ; Kreimer et al, J Infect Dis 2004 ; Cameron et al, Curr HIV/AIDS Rep 2008 ; Fakhry et al, J Clin Microbiol 2010; Crawford et al, Br Med Cancer 2011 Linfection orale est plus fréquente :

16 Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers) Le contexte Virologique Poitiers le 5 Septembre 2013 H.P.V. et Tumeurs ORL COUCHE BASALE

17 Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers) Le contexte Virologique Poitiers le 5 Septembre 2013 H.P.V. et Tumeurs ORL Infection ABORTIVE Infection PRODUCTIVE Différenciation

18 Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers) Le contexte Virologique Poitiers le 5 Septembre 2013 H.P.V. et Tumeurs ORL Clairance Persistance Transformation HPV HR : HPV Réponse immunitaire Production E6/E7 INTEGRATION du génome viral Histoire naturelle : comparable à celle des infections du col utérin ?

19 Le contexte Virologique H.P.V. et Tumeurs ORL Peu de données Clairance de la plupart des infections dans lannée suivant linfection HPV16 semble être le génotype le plus fréquemment persistant Persistance liée à la consommation de tabac, lâge supérieur à 44 ans The Finnish cohort study : Louvanto et al, JID 2010 ; Rautava et al, PloS One 2012 ; The HIM cohort study : Kreimer et al, Lancet 2013 Quid de la persistance orale ?

20 Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers) Le contexte Virologique Poitiers le 5 Septembre 2013 H.P.V. et Tumeurs ORL Quid de la transformation ? Pas de différence des propriétés oncogéniques des HPV dans les kératinocytes oropharyngés par rapport aux kératinocytes génitaux mises en évidence par les premières études expérimentales Rôle essentiel de lenvironnement local +++ : microenvironnement, réponse immunitaire Park et al, Carcinogenesis 1991 ; Smeets et al, Int J Cancer 2011 ; Lace et al, J Virol 2009, 2011 ; Rampias et al, J Natl Cancer Inst 2009 ; Jabbar et al, Virology 2010

21 Jezebel.com/prostate.n et


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