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Ducloux D 2009 Glomérulopathies. Ducloux D 2009 Classification des GN GN GN primitive Non proliférative LGM HSF GEM Proliférative GNA GNMP IgA GNRP GN.

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1 Ducloux D 2009 Glomérulopathies

2 Ducloux D 2009 Classification des GN GN GN primitive Non proliférative LGM HSF GEM Proliférative GNA GNMP IgA GNRP GN secondaire Non proliférative Amylose Diabète Proliférative Lupus GN à ANCA Goodpasture

3 Ducloux D 2009 Classification des GN

4 Ducloux D 2009 GN primitives non prolifératives

5 Ducloux D 2009 LGM Cause la plus fréquente de SN chez lenfant entre 3 et 6 ans 80% des SN de lenfant / 20% chez ladulte Terrain atopique Vaccination, infection virale Maladie de Hodgkin / AINS A2 B8 DR3

6 Ducloux D 2009 LGM Début brutal SN pur PBR : –Microscopie optique : normale –IF négative –Microscopie électronique : lésions épithéliales diffuses avec effacement ou fusion des pédicelles –Indiquée chez ladulte / Pas dindication chez lenfant de moins de 10 ans

7 Ducloux D 2009

8 LGM Physiopathologie –Immunologique –Activation lymphocytaire Th2 –Lymphokine augmentant la perméabilité glomérulaire –Efficacité des stéroïdes et des immunosuppresseurs

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10 LGM Stéroïdes –1 à 2 m/kg/j pendant 8 à 10 semaines –Décroissance progressive : Diminution de moitié de la posologie pour 4 semaines Diminution pour arrêt (~ 9 mois de traitement) –Taux de rémission ~ 85% –Récidive : 70% chez ladulte Cortico-résistance Cortico-dépendance Rechutes Traitement non spécifique Traitement du SN Traitement accompagnant la corticothérapie

11 Ducloux D 2009 HSF Ensemble daffections glomérulaires diverses partageant une lésion histologique commune En microscopie optique : –collapsus glomérulaire –adhésion du floculus à la membrane de Bowman –condensation de matériel hyalin amorphe – +/- hypercellularité mésangiale modérée et occlusion partielle de la lumière capillaire par les dépôts hyalins –LESIONS : SEGMENTAIRES FOCALES

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14 HSF La HSF représente environ 5 à 15% des causes de SN de ladulte et moins de 10% des SN de lenfant Elle est plus fréquente chez le sujet de race noire, et chez lhomme SN dans 70% des cas SN impur –HTA 50% –Hématurie microscopique 50% –Insuffisance rénale 20 à 30%

15 Ducloux D 2009 HSF Idiopathique Secondaire –Reflux vésico-urétéral –HIV –Réduction néphronique

16 Ducloux D 2009 HSF Pronostic –IR demblée –SN résistant à la corticothérapie –Fibrose interstitielle > 20% –Lésions cellulaires

17 Ducloux D 2009 HSF Stéroïdes –1 mg/kg/j pendant 12 à 16 semaines –Décroissance très progressive Cortico-résistance

18 Ducloux D 2009 GEM Maladie de ladulte Le syndrome néphrotique est le mode de révélation le plus fréquent de la GEM (80%) L'hypertension est présente dans environ 30 % des cas, l'hématurie microscopique dans 50 % des cas La GEM est définie histologiquement par la présence des dépôts d'immunoglobulines G, situés sur le versant externe de la membrane basale glomérulaire en position sous-épithéliale

19 Ducloux D 2009 Spike

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24 GEM La GEM est fréquemment secondaire (25%) et un bilan étiologique doit être conduit à la recherche des principales étiologies

25 Ducloux D 2009 GEM Dans les formes primitives lévolution est très variable Rémission spontanée de la protéinurie : 5 à 20 % des patients Une rémission partielle définie par une protéinurie inférieure à 2 g/jour survient chez 25 à 40 % des patients. L'incidence de l'insuffisance rénale terminale est d'environ 15 % à 5 ans, 35 % à 10 ans et 40 % à 15 ans Facteurs de mauvais pronostic –sexe masculin, âge supérieur à 50 ans, lintensité et la durée dévolution du SN, et lexistence dune fibrose interstitielle sur la biopsie.

26 Ducloux D 2009 GEM Traitement –Abstention –Alkylants + stéroïdes –Ciclosporine –Autres

27 Ducloux D 2009 GN primitives prolifératives

28 Ducloux D 2009 GNMP La GNMP est caractérisée par des lésions histologiques qui recouvrent des affections diverses. Lésion histologique commune –microscopie électronique : épaississement de la MBG, en rapport avec des dépôts dimmuns complexes et avec linterposition de cellules mésangiales entre la MBG et les cellules endothéliales. –Il existe par ailleurs une hypercellularité, liée à la prolifération des cellules mésangiales et à lafflux de monocytes, qui aboutit à un aspect lobulé du floculus.

29 Ducloux D 2009 Interposition cellules mésangiales Prolifération Afflux monocytes

30 Ducloux D 2009 GNMP La GNMP est une néphropathie glomérulaire devenue rare. Plutôt les femmes. Le tableau clinique est soit celui dun syndrome néphrotique impur, soit celui dun syndrome néphritique

31 Ducloux D 2009 GNMP de type 1 Augmentation du nombre de cellules mésangiales Expansion de la matrice mésangiale Empâtement diffus du floculus glomérulaire réalisant un aspect lobulaire Les parois capillaires glomérulaires sont épaissies En IF, on observe des dépôts granuleux de C3 dans le mésangium et dans les capillaires périphériques Un aspect en « rail de chemin de fer » peut être observé en coloration argentique ou avec le PAS.

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34 GNMP de type 1 La GNMP de type I est rarement idiopathique. Un grand nombre daffections infectieuses et auto-immunes peuvent être à lorigine de cette forme de GNMP Une baisse du complément (C3, C1q, C4) est fréquente et suggère une activation de la voie classique. Cette baisse du complément est fluctuante et peut être ignorée si les examens ne sont pas répétés.

35 Ducloux D 2009 GNMP de type 1 Le pronostic de la GNMP de type 1 est mauvais Les rémissions spontanées sont très rares Le traitement, basé sur les stéroïdes, est mal codifié et peu efficace Il doit être réservé aux patients ayant une protéinurie néphrotique, une insuffisance rénale et/ou une importante atteinte interstitielle sur la PBR Le traitement de la cause est important Le risque de récidive après transplantation est voisin de 90%

36 Ducloux D 2009 GNMP de type II La GNMP de type 2 se distingue par la présence de dépôts immuns denses à lorigine dun épaississement daspect rubanné de la paroi capillaire glomérulaire en microscopie optique En microscopie électronique, il sagit de dépôts électron- dense En IF sont retrouvés des dépôts de C3 et des différents autres composants du complément

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39 GNMP de type II La GNMP de type 2 peut saccompagner dune lipodystrophie partielle Lhypocomplémentémie est profonde, persistante et concerne la voie alterne du complément Il peut être mis en évidence la présence dune immunoglobuline augmentant le catabolisme du C3 (C3 nephritic factor = C3Nef). Cet auto-anticorps se lie à la C3bBb (C3 convertase alterne) qui clive le C3 en C3a et C3b. Liée à cette Ig, la C3 convertase nest plus dégradée et dégrade le C3 en continu. Même pronostic

40 Ducloux D 2009 Néphropathie à IgA La néphropathie à IgA est la GN primitive la plus fréquente Il s'agit d'une GN à dépôts d'immuns complexes définie en immunohistologie par la présence exclusive ou prédominante de dépôts d'IgA accompagnée par des manifestations histologiques variables Il s'agit le plus souvent d'une maladie isolée et primitive, mais certaines formes peuvent être secondaires à d'autres pathologies

41 Ducloux D 2009 Prolifération diffuse Proliféraion épithéliale IF

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43 Néphropathie à IgA La néphropathie à IgA survient à tous les âges (maximum vers ans) Plus souvent chez l'homme que chez la femme Il existe des zones géographiques de plus forte incidence (Asie orientale) Des facteurs génétiques, mais aussi des différences de prise en charge diagnostique, peuvent expliquer ces différences Les sujets noirs sont plus rarement atteints

44 Ducloux D 2009 Néphropathie à IgA La ou les causes de la néphropathie à IgA sont inconnues Des facteurs génétiques et environnementaux intriqués expliquent probablement la survenue de cette maladie Une augmentation de synthèse des IgA et/ou un défaut de clairance de ces immunoglobulines, anomalies fréquemment observées dans la néphropathie à IgA ne peuvent suffire à expliquer les dépôts d'IgA dans le rein Les IgA sont des Ig glycosylées et il a été mis en évidence récemment un défaut de galactosylation des IgA chez les patients souffrant de néphropathie à IgA

45 Ducloux D 2009 Néphropathie à IgA Présentation clinique extrêmement protéiforme Certains symptômes ou syndromes sont plus fréquents au cours de la néphropathie à IgA. –une hématurie microscopique persistante associée à une protéinurie intermittente et modérée –un syndrome des hématuries macroscopiques récidivantes, coïncidant souvent avec une infection ORL L'évolution est également très variable (15 à 40% des patients évolueraient vers l'IRC terminale) L'HTA, une score histologique élevé, une hématurie microscopique persistante, une protéinurie > 1g/j et une insuffisance rénale présente au moment du diagnostic sont des facteurs péjoratifs.

46 Ducloux D 2009 Néphropathie à IgA Le traitement des néphropathies à IgA est mal codifié Basé sur des thérapeutiques non spécifiques (régime modérément restreint en protides, IEC). Dans les formes sévères, +/- l'adjonction d'immunosuppresseurs Une amygdalectomie est indiquée chez les patients ayant des angines à répétition accompagnées d'hématurie macroscopique Le risque de récurrence après transplantation est de 20 à 60%; néanmoins –le plus souvent histologique ne compromettant que rarement la fonction du transplant (15% des récidives).

47 Ducloux D 2009 GNA La GNA post-streptococcique est la plus fréquente des GNA post-infectieuse –enfants de moins de 10 ans, 5 à 14 jours après une infection pharyngée à streptocoque hémolytique du groupe A de type 12.. La présentation clinique se fait sous la forme d'un syndrome néphritique avec : –Insuffisance rénale en règle modérée –HTA souvent au premier plan avec risque d'encéphalopathie hypertensive –Protéinurie sans syndrome néphrotique le plus souvent –Hématurie macroscopique

48 Ducloux D 2009 GNA Le diagnostic peut être conforté par : La présence d'anticorps antistreptococcique –streptolysine O, DNAse, Hyaluronidase, NADase –absente dans 1/3 des cas La diminution du CH50 –constante à la phase aiguë –retourne à la normale en environ 8 semaines

49 Ducloux D 2009 Prolifération diffuse Prolifération endocapillaire Proliféraion épithéliale Afflux cellules inflammatoires

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52 GNA L'évolution est en règle favorable Les anomalies cliniques disparaissent en une à deux semaines et la fonction rénale se normalise en moins d'un mois L'hématurie microscopique et une proténurie modérée peuvent persister des mois, voire des années Des lésions rénales irréversibles sont observées chez moins de 1% des patients.

53 Ducloux D 2009 GNEC Prolifération Afflux cellules inflammatoires Formation de croissants Lésions tubulo- interstitielles

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56 GNEC Tableau clinique PBR Pronostic Etiologies –Dépôts granuleux –MBG –ANCA Traitement

57 Ducloux D 2009 GN secondaires

58 Ducloux D 2009 GN secondaires non prolifératives

59 Ducloux D 2009 Diabète GN la plus fréquente Diabète type 1 versus diabète type 2 Physiopathologie –AGE –Hyperfiltration –Facteurs génétiques

60 Ducloux D 2009

61 Diabète

62 Ducloux D 2009 Diabète Diabète de type 1 Au début du diabète de type 1, il existe fréquemment une hyperfiltration glomérulaire et une augmentation de la taille des reins Des anomalies urinaires ne sont décelables quau bout de 10 ans d évolution du diabète de type 1 (25% des patients) La première anomalie consiste en une petite augmentation de lexcrétion urinaire dalbumine (microalbuminurie). Lapparition dune protéinurie se fait dans les 5 ans suivant celle de la microalbuminurie Avec la protéinurie surviennent une HTA et une détérioration progressive de la fonction rénale aboutissant à lIRCt dans un délai moyen de 5 à 6 ans Les traitements récents ont modifiés lhistoire naturelle de la néphropathie du diabète de type 1 et permit de ralentir voire de stopper son évolution.

63 Ducloux D 2009 Diabète Diabète de type 2 Lhistoire naturelle de la ND de type 2 est sensiblement différente : –une microalbuminurie est fréquente au moment du diagnostic –lHTA est précoce et précède bien souvent les autres anomalies rénales –la phase dhyperfiltration glomérulaire est rarement identifiée Diagnostic plus difficile –Indication PBR dans quelques cas

64 Ducloux D 2009 Diabète Traitement Le traitement (et la prévention) repose sur : Le contrôle glycémique Le contrôle de la PA par les IEC ou les ARA2 –Un objectif de 130/80 mm Hg est préconisé

65 Ducloux D 2009 Amylose Les amyloses sont définies par des dépôts extracellulaires de protéines ayant en commun des affinités tinctoriales, un aspect fibrillaire en microscopie électronique, et une conformation spatiale dite -plissée Microscopie optiqueColoration en rose par lHES Biréfringence jaune-vert en lumière polarisée après coloration par le rouge Congo Fluorescence après coloration par la Thioflavine Microscopie électronique Fibrilles non organisées de 10 nm de et de longueur variable Diffraction aux rayons XConformation en feuillets b-plissés perpendiculaires au grand axe de la fibrille

66 Ducloux D 2009 Amylose Des composants communs : –composant amyloïde P / glycosaminoglycans / apolipoprotéine E / autres substances (anti-protéases, …) Une protéine spécifique. Les différentes protéines spécifiques sont à la base de la classification des amyloses –AL : La protéine est soit la chaîne légère dIg entière, soit une partie tronquée de cette chaîne légère contenant au moins le segment variable VL. –AH : La protéine est un fragment de chaîne lourde gamma G1 –AA : La protéine AA a un PM de 8 kDa constituée de 76 AA. Elle dérive de la protéine SAA.

67 Ducloux D 2009 Amylose AL Complication des proliférations plasmocytaires monoclonales. La prolifération est soit patente, soit impossible à mettre en évidence (amylose primitive). pic de fréquence ~ 60 ans Latteinte viscérale est souvent diffuse avec une prédilection pour le cœur, les reins, la peau, le tube digestif, le SNP, le canal carpien et los. Le composant monoclonal est soit une Ig monoclonale et/ou une chaîne légère dIg. La chaîne légère est plus souvent que Médiane de survie denviron 12 mois. Latteinte cardiaque et hépatique et lassociation à un myélome sont de mauvais pronostic.

68 Ducloux D 2009 Amylose AA Lamylose AA complique les maladies inflammatoires chroniques et plus particulièrement la PR Elle complique ces pathologies après une évolution longue (en moyenne 15 ans) Elle touche avec prédilection le rein, le foie, la rate, le tube digestif et moins souvent le cœur et les glandes endocrines Linsuffisance rénale est le principal facteur pronostique de la maladie Le pronostic est également mauvais avec une médiane de survie entre 2 et 4 ans

69 Ducloux D 2009 LUPUS L'atteinte rénale est fréquente au cours du LED et représente un aspect pronostic majeur de la maladie La moitié des patients ont des symptômes néphrologiques (protéinurie et/ou hématurie) au moment du diagnostic et plus des 3/4 en auront au cours de son évolution Il s'agit d'une complication précoce du LED, la plupart des patients développant une atteinte rénale dans les trois premières années suivant le diagnostic –protéinurie (80% des patients) –hématurie (40%) –1/3 des patients développent une insuffisance rénale

70 Ducloux D 2009 Classe I : Glomérules normaux –IA : strictement normaux –IB : normaux en optique, mais dépôts en IF et ME Classe II : GN mésangiale –IIA : épaississement de la matrice mésangiale et/ou hypercellularité modérée –IIB : Hypercellularité plus importante Classe III : GN segmentaire et focale –IIIA : Lésions nécrosantes actives –IIIB : lésions sclérosantes et lésions actives –IIIC : lésions sclérosantes Classe IV : GN proliférative diffuse –IVA : sans lésion segmentaire –IVB : avec lésions nécrosantes actives –IVC : lésions sclérosantes et lésions actives –IVD : lésions sclérosantes Classe V : GEM –VA : pure –VB : + classe II Classe VI : GN sclérosante

71 Ducloux D 2009 LUPUS Glomérulonéphrite mésangiale atteinte la plus modérée parmi les lésions glomérulaires observées au cours du LED. Elle représente 10 à 20% des PBR de LED. Le tableau clinique regroupe le plus souvent : –une protéinurie et une hématurie modérée –rarement une HTA –l'insuffisance et le syndrome néphrotique sont absents Elle survient en règle dans un contexte de maladie peu active (complément peu abaissé, faible augmentation des anticorps anti- DNA). Le pronostic est bon. Aucun traitement n'est indiqué.

72 Ducloux D 2009 LUPUS Glomérulonéphrite proliférative focale incidence voisine de la précédente. Le tableau clinique est plus sévère. protéinurie hématurie constantes / SN, HTA et insuffisance rénale 1/3 des patients. En microscopie optique : prolifération segmentaire < 50% des glomérules / nécrose rare. La prolifération intéresse principalement les cellules mésangiales et endothéliales. Les parois vasculaires sont soulignées par des dépôts éosinophiles donnant un aspect en anse de fil de fer (wire loop). Dautres aspects peuvent être observés (corps hématoxyliques de Gross : pathognomoniques de néphrite lupique) En IF, dépôts d'IgG et de C3 uniformes, diffus, épais (wire loop) ou fins (dépôts extramembraneux). [C1q et C4] Le pronostic de cette forme est difficile à préciser car les patients avec une atteinte atteignant moins de 20% des glomérules ont un excellent pronostic. Le traitement est discutable.

73 Ducloux D 2009 LUPUS Glomérulonéphrite proliférative diffuse C'est la forme la plus sévère et la plus fréquente, représentant environ 50% des PBR de LED. L'HTA, l'insuffisance rénale et le syndrome néphrotique sont très fréquents, les anomalies du sédiment urinaire constantes. Il s'agit de formes cliniques de LED en règle très active avec hypocomplémentémie et élévation importante des anticorps anti- DNA. Les anomalies élémentaires sont identiques à celles des formes focales, mais plus étendues et plus sévères. Le pronostic en l'absence de traitement est mauvais et ces formes constituent en elles même une indication de traitement immunosuppresseur intensif

74 Ducloux D 2009 GNEC à ANCA Les GNEC avec ANCA regroupent trois vascularites atteignant les petits vaisseaux –La maladie de Wegener –La polyangéite microscopique –La maladie de Churg et Strauss ANCA = anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires) = famille dauto-anticorps dirigés contre des antigènes du cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (rôle pathogène direct) La technique de référence pour la mise en évidence des ANCA est lFI après fixation des PNN à léthanol. Deux aspects principaux peuvent être observés : –Une fluorescence cytoplasmique (c-ANCA) WEGENER –Une fluorescence périnucléaire (p-ANCA) La spécificité peut être déterminée en ELISA.

75 Ducloux D 2009 Syndrome de Goodpasture La maladie des anticorps anti-membrane basale est caractérisée par la présence danticorps circulants dirigés contre un antigène de la MBG et dune atteinte rénale et/ou pulmonaire avec présence de ces anticorps détectée en immunofluorescence et réalisant un marquage linéaire des MBG et/ou des membranes alvéolaires Lorsquil existe une atteinte bipolaire, rénale et pulmonaire, on parle de syndrome de Goodpasture (SGP)

76 Ducloux D 2009 Syndrome de Goodpasture Atteinte rénale : Il sagit dune GNRP Atteinte pulmonaire : Lhémorragie alvéolaire est le principal symptôme de latteinte pulmonaire du SGP. Elle peut se manifester par : –Une hémoptysie : 1/3 des cas –Une anémie ferriprive –Des infiltrats pulmonaires sur la Rx Thorax –Une augmentation de la diffusion du CO liée à la présence dhémoglobine dans les alvéoles

77 Ducloux D 2009 Syndrome de Goodpasture Devant une GNRP isolée ou associée à une atteinte rénale, le diagnostic de SGP doit être évoqué. Il est confirmé par : –La présence danticorps circulants anti-MBG. Ces anticorps sont dirigés contre la partie NC1 de la chaîne alpha 3 du collagène de type IV. Ces anticorps peuvent être détectés par IF indirecte (40% de faux négatifs) ou mieux par méthode ELISA (5% de faux négatifs) qui permet en outre de mesurer et suivre le taux danticorps. –La PBR qui met en évidence une GNEC avec des dépôts linéaires dIgG le long des MBG et parfois des tubules.

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79 Syndrome dAlport Génétique La maladie est transmise selon un mode lié à lX Chez la femme, 50% environ des cellules sont atteintes (théorie de linactivation aléatoire de lX) et les symptômes sont modérés ou absents Le gène muté sur le chromosome X code pour la chaîne alpha 5 du collagène 4 (COL4A5). Les mutations survenant sur la chaîne alpha 5 modifie la structure de la MBG qui ne contient pas de chaînes alpha 3, 4 et 5, mais garde des chaînes alpha 1 et 2, caractéristique de la vie fœtale et plus sensibles aux attaques protéolytiques par les collagénases et les cathepsines. La sévérité des manifestations cliniques semble dépendre du type de mutation. Plus rarement, la transmission est autosomique récessive. Le gène concerné est situé sur le chromosome 2 et code pour les chaînes alpha 3 et alpha 4. Les symptômes sont identiques à ceux de la forme liée à lX.

80 Ducloux D 2009 Syndrome dAlport Rénales La symptomatologie rénale débute chez H vers lâge de 5 ans protéinurie et une hématurie microscopique avec parfois des épisodes dhématurie macroscopique Une HTA et une insuffisance rénale apparaissent plus tard. Lâge moyen de lIRC terminale est variable, en règle entre 15 et 40 ans. En microscopie électronique –simple amincissement de la MBG –Progressivement apparaissent des zones de fragmentation longitudinale de la MBG responsables dun aspect laminé et feuilleté. Les anomalies observées en optique sont moins spécifiques (hypercellularité focale du glomérule, infiltrat interstitiel avec lipophages).

81 Ducloux D 2009 Syndrome dAlport Extra-rénales –Surdité de perception –Lenticône antérieur, cataracte, lésions périmaculaires –Thrombopathie avec plaquettes géantes (formes autosomiques récessives) –Leiomyosarcomes

82 Ducloux D 2009 Syndrome dAlport Les éléments du diagnostic comprennent : –Histoires clinique et familiale –PBR –Biopsie cutanée avec marquage par anticorps anti-chaîne alpha 5 –Diagnostic génétique


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