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Traitements immunosuppresseurs en transplantation Fanny Buron Département de Transplantation Hôpital Edouard Herriot, Lyon 26 Mars 2010.

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1 Traitements immunosuppresseurs en transplantation Fanny Buron Département de Transplantation Hôpital Edouard Herriot, Lyon 26 Mars 2010

2 Indications des immunosuppresseurs Transplantation dorgane –Prévention et traitement du rejet Allogreffe de moelle –Prévention et traitement de la GVH Maladie auto-immune : Myasthénie, LED… Maladies inflammatoires : PR, Crohn...

3 FTY720 FK778 CP AB10693 Anti-CD20 LEA29Y ISA247 GENZ LF Etc… HuM291 Campath3 hOKT3 1 Anti-CD11

4 La réponse immunitaire Réponse immunitaireInnée ou naturelleAcquise ou adaptative cellules impliquéespolynucléaires, monocytes, mastocytes cellules dendritiques, lymphocytes T et B récepteursfixes, toll-like receptors (TLR) modulables, polymorphiques TCR, BCR cibles reconnuesPAMPpeptides antigéniques mise en placeimmédiateretardée actionpeu spécifique, courte duréetrès spécifique, prolongée mémoirepas de mémoiremémoire PAMP : pathogen associated molecular pattern

5 La réponse immunitaire Réponse immunitaire adaptative : -Cible de la quasi totalité des IS en transplantation -Clé de voûte : lymphocyte T -LT CD8+ : effecteur cytotoxique de la réponse cellulaire -LT CD4+ : aide indispensable à linitiation de la réponse humorale -LB : réponse humorale

6 Activation lymphocytaire: les 3 signaux Halloran PF, NEJM, 2004

7 Mécanismes daction des immunosuppresseurs Halloran PF, NEJM, 2004

8 Mécanismes dactionMolécules Déplétants Pan-déplétantsAlemtuzumab Déplétants T Anticorps polyclonaux anti-lymphocytaire OKT3 Déplétant BRituximab Inhibiteur de la migration lymphocytaireFTY 720 Inhibiteurs de lactivation lymphocytaire Inhibiteurs du signal 1 Anti-calcineurine Ciclosporine A Tacrolimus ISATX 247 AutreOKT3* et autres anticorps antiCD3 Inhibiteurs du signal 2Belatacept Inhibiteurs des signaux 1 et 2AEB 071 Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire Inhibiteurs du signal 3 Anti-CD25 Inhibiteurs de mTOR Inhibiteurs de JAK3 Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques puriques Azathioprine Mycophénolate mofétil pyrimidiquesLeflunomide, FK778, Brequinar AlkylantCyclophosphamide Mécanismes daction des immunosuppresseurs

9 Mécanismes dactionMolécules Déplétants Pan-déplétantsAlemtuzumab Déplétants T Anticorps polyclonaux anti-lymphocytaire OKT3 Déplétant BRituximab Inhibiteur de la migration lymphocytaireFTY 720 Inhibiteurs de lactivation lymphocytaire Inhibiteurs du signal 1 Anti-calcineurine Ciclosporine A Tacrolimus ISATX 247 AutreOKT3* et autres anticorps antiCD3 Inhibiteurs du signal 2Belatacept Inhibiteurs des signaux 1 et 2AEB 071 Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire Inhibiteurs du signal 3 Anti-CD25 Inhibiteurs de mTOR Inhibiteurs de JAK3 Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques puriques Azathioprine Mycophénolate mofétil pyrimidiquesLeflunomide, FK778, Brequinar AlkylantCyclophosphamide Mécanismes daction des immunosuppresseurs

10 Les anticorps déplétants Anticorps polyclonaux antilymphocytes ou anti- thymocytes Anticorps de lapin –Thymoglobuline –ATG Fresenius Anticorps de cheval –Lymphoglobuline –ATGAM Anticorps monoclonaux OKT3 (anti-CD3) Alemtuzumab Campath1H (antiCD52) Rituximab Anticorps anti-CD20

11 Anticorps polyclonaux antilymphocytaires (ATG, ALG, SAL) Anticorps de lapin ou de cheval Dirigés contre de multiples antigènes présents à la surface des lymphocytes T Principalement une action lymphopéniante Entraînent une déplétion lymphocytaire profonde et durable, médiée par le complément

12 Effet de l ATG sur les CD4 et les CD8 Müller et al Transplantation 1997 Déplétion T lymphocytaire

13 Anticorps polyclonaux antilymphocytaires (ATG, ALG, SAL) Effets secondaires –Thrombopénie, leucopénie –Arthralgies, fièvre, éruption en début de traitement –Maladie sérique après 7 à 10 jours de traitement –Effet de première dose par relargage de cytokines Les limites –Nécessité dune voie dabord centrale –Immunisation xénotypique –Peu de spécificité immunologique

14 Campath1H : Alemtuzumab Anti-CD52. Lymphopénie B, T, NK, et déplétion monocytaire dans le sang périphérique et dans la moelle. Lymphopénie prolongée > 6 mois dans le sang périphérique Déplétion plus profonde que celle induite par ATG

15 Anticorps anti-CD20 : Rituximab Anticorps anti CD20 déplétant

16 Expression du CD20 Le lymphocyte B

17 Mécanismes daction du Rituximab

18 Anticorps anti-CD20 : Rituximab Anticorps anti CD20 déplétant Lymphopénie B profonde et durable

19 Déplétion lymphocytaire B après une injection de Rituximab chez des transplantés rénaux traités par tacrolimus, MMF et stéroides Genberg H, Transplantation 2007

20 Anticorps anti-CD20 : Rituximab Anticorps anti CD20 déplétant Lymphopénie B profonde et durable En association avec plasmaphérèse et IVIg pour le rejet humoral Protocoles de désensibilisation Indications, posologies, efficacité à préciser en transplantation dorgane

21 OKT3 Il sagit dun anticorps monoclonal de souris dirigé contre le complexe CD3 du récepteur T (chaîne CD3 ) Cest le premier anticorps monoclonal utilisé en clinique humaine Il a une spécificité unique. Il entraîne une disparition du récepteur T de la surface des lymphocytes qui ne peuvent plus reconnaître leur cible. Il entraîne aussi une discrète lymphopénie

22 OKT3 effets secondaires Les deux premières injections dOKT3 entraînent une sécrétion massive de cytokines pro-inflammatoires Ces cytokines induisent un syndrome de première dose comprenant une forte fièvre, diarrhée, frissons, myalgies, arthralgies, dyspnée, vomissements, céphalées. La sévérité des effets secondaires a limité lutilisation de cet anticorps Sa nature xénogénique est responsable dune immunisation qui le rend inefficace après 2 à 3 semaines, et empêche toute utilisation ultérieure

23 Anti-CD3 humanisés non mitogéniques Très bonne tolérance clinique Efficacité dans le diabète auto-immun chez lhomme Efficacité dans le traitement du rejet aigu Induit une down modulation du récepteur T Favorise le développement des cellules T régulatrices en inhibant les cellules T cytotoxiques Potentiel pour linduction de tolérance Pas dimmunisation xénogénique

24 Mécanismes dactionMolécules Déplétants Pan-déplétantsAlemtuzumab Déplétants T Anticorps polyclonaux anti-lymphocytaire OKT3 Déplétant BRituximab Inhibiteur de la migration lymphocytaireFTY 720 Inhibiteurs de lactivation lymphocytaire Inhibiteurs du signal 1 Anti-calcineurine Ciclosporine A Tacrolimus ISATX 247 AutreOKT3* et autres anticorps antiCD3 Inhibiteurs du signal 2Belatacept Inhibiteurs des signaux 1 et 2AEB 071 Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire Inhibiteurs du signal 3 Anti-CD25 Inhibiteurs de mTOR Inhibiteurs de JAK3 Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques puriques Azathioprine Mycophénolate mofétil pyrimidiquesLeflunomide, FK778, Brequinar AlkylantCyclophosphamide Mécanismes daction des immunosuppresseurs

25 Blocage du signal 1 Halloran PF, NEJM, 2004 AEB 071

26 La ciclosporine et le tacrolimus: mode daction La ciclosporine et le tacrolimus pénètrent dans la cellule et se fixe sur leurs récepteurs intracellulaires En association avec son récepteur intracellulaire, ils inhibent une protéine phosphatase impliquée dans la transduction du signal du récepteur T, la calcineurine Bloquent donc la synthèse des cytokines en réponse à lactivation des lymphocytes T Bloquent le signal 1 dactivation lymphocytaire Bloquent très précocement lactivation des lymphocytes T

27 Ciclosporine : généralités Deux formes principales per os: –Sandimmun : formulation conventionnelle –Néoral : microémulsion Le Néoral a une pharmacocinétique plus reproductible et plus stable inter et intra-individuelle Il existe une forme intra-veineuse de la ciclosporine La ciclosporine est métabolisée par le cytochrome P450 Les taux sanguins résiduels souhaités sont de ng/ml au début de la greffe, ng/ml après la première année Le monitoring du C2 permettrait daméliorer le rapport efficacité/toxicité La ciclosporine na pas dindication dans le traitement curatif du rejet aigu

28 Tacrolimus : généralités Macrolide Métabolisé par le cytochrome P450 Forme intraveineuse très peu utilisée car toxique Dose: 0.1mg/kg/jour en deux prises Taux sanguin résiduels: ng/ml en début de greffe, puis 5-10 ng/ml ensuite Advagraf: galénique forme retard du tacrolimus permettant une seule prise par jour

29 CNI: effets secondaires Néphrotoxicité –Aigue et fonctionnelle, réversible –Chronique, fibrose et atteinte artériolaire, non réversible Neurologiques: –Tremblements, convulsions, encéphalopathies Vasculaires: –Microangiopathie thrombotique –HTA Métaboliques: –hyperlipidémie, –diabète (tacrolimus) Hyperplasie gingivale (ciclosporine) Hypertrichose (ciclosporine) Alopécie (tacrolimus) Ostéodystrophie osseuse Toxicité hépatique

30 Blocage du signal 2 Halloran PF, NEJM, 2004 AEB 071

31 Les différents couples ligands récepteurs impliqués dans la costimulation lymphocytaire Molécules de la costimulation sur la CPA Récepteurs lymphocytaires de costimulation Répartition cellulaire Répartition cellulaire Autres noms Noms usuels CD, monocytes, Macrophages, LT Mémoires LB centres germinatifs B7.1 sur CD et LB B7.2 sur CD, LB, monocytes CD, LB, monocytes Induit sur LB et CD par La liaison CD40/CD40L, Cellules endothéliales Transitoirement Sur LT, LB, après activation CD matures Et LB activés LFA3CD58CD2LFA2 LT B7.1CD80 CD28Tp44 LT4 (95%) LT8 (50%) B7.2CD86 ICOSL B7h/B7RP-1 B7-H2ICOS LT activés TNFSF4OX40LCD134 OX40 TNFRSF4 LT4 et LT8 activés CD27L TNFSF7 CD70CD27TNFRSF7 LT et LB 4-1BBL TNFSF9 CD BB TNFRSF9 LT4 et LT8 activés A. Brossay Le courrier de la Transplantation 2001 Vol1 N2 CD40CD40L

32 T-cells require co-stimulation for full activation CD80 / 86 - CD28 is the most important co-stimulatory pathway* Cytokine production T-cell proliferation Antigen triggers T-cell receptor Signal 1 *Other co-stimulatory pathways exist that also serve this role No cytokine production No cell division Becomes anergic Undergoes apoptosis Signal 1 only No Signal 2 TCR signal only = no activation Signal 2 Co-stimulation between ligands Belatacept

33 Vincenti F et al, N Engl J Med 2005

34

35 Bélatacept: le nouvel immunosuppresseur idéal ? Nouveau mode daction Spécifique du co-signal Efficace et bien toléré Non néphrotoxique Potentialité pour remplacer les CNI Potentialité pour induire la tolérance Effet sur le rejet chronique? Effet sur la réponse humorale ? Phase III en cours

36 Mécanismes dactionMolécules Déplétants Pan-déplétantsAlemtuzumab Déplétants T Anticorps polyclonaux anti-lymphocytaire OKT3 Déplétant BRituximab Inhibiteur de la migration lymphocytaireFTY 720 Inhibiteurs de lactivation lymphocytaire Inhibiteurs du signal 1 Anti-calcineurine Ciclosporine A Tacrolimus ISATX 247 AutreOKT3* et autres anticorps antiCD3 Inhibiteurs du signal 2Belatacept Inhibiteurs des signaux 1 et 2AEB 071 Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire Inhibiteurs du signal 3 Anti-CD25 Inhibiteurs de mTOR Inhibiteurs de JAK3 Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques puriques Azathioprine Mycophénolate mofétil pyrimidiquesLeflunomide, FK778, Brequinar AlkylantCyclophosphamide Mécanismes daction des immunosuppresseurs

37 Blocage du signal 3 Halloran PF, NEJM, 2004 AEB 071

38 Anticorps anti-IL2R alpha

39 IL-2 RECEPTOR Anti-IL2R

40 Anticorps anti-IL2R alpha Basiliximab, Simulect, anticorps chimérique –Deux doses de 20 mg à J0 et J4 Blocage du récepteur à lIL2, en se fixant sur la chaîne, ou CD25 Aucun effet secondaire pour ces anticorps monoclonaux, sauf réaction anaphylactique Pas de sur-immunosuppression

41 Inhibiteurs de la protéine mTOR: sirolimus et everolimus

42 FKBP RAPA mTOR P70S6 kinase Cycle cellulaire G1S Cytokine receptor Growth factor receptor I11, IL2, IL3, IL4, IL6, IL7, IL12, IL15 FGF b, IGF1, PDGF, TGF b

43 mTOR Inhibitors Sirolimus Everolimus No nephrotoxicity ? Inhibition of chronic rejection VSMC proliferation Endothelial cell proliferation Fibroblast proliferation FGF b, IGF1, PDGF, TGF b In vivo and in vitro Human and animal studies Immunosuppression T lymphocyte proliferation B lymphocyte proliferation I1, ILL2, IL3, IL4, IL6, IL7, IL12, IL15 Alloantigen Mitogen In vivo and in vitro Human and animal studies EBV+B cell proliferation Metastatic tumor growth (VEGF) Tumor cell proliferation Anti-tumor properties In vivo and in vitro Animal studies Immunomodulation Do not inhibit IL2 dependent apoptosis signal 1 Tolerance induction

44 Inhibiteurs de la protéine mTOR: pharmacologie Sirolimus (Rapamune) Macrolide Métabolisme CP3A4 Demi-vie: 48 heures Une prise par jour Dosage taux résiduels Taux résiduels entre 8 et 12 ng/ml en thérapie de base Everolimus (Certican) Macrolide Métabolisme CP3A4 Demi-vie: 12 heures Deux prises par jour Dosage taux résiduels Taux résiduels ?

45 Hypertriglycéridémie Hypercholestérolémie Thrombopénie Arthralgies Leucopénie, anémie Pneumopathies interstitielles Céphalées Epistaxis Aphtes, acnée, oedèmes Diarrhée Augmente la néphrotoxicité de la ciclosporine et du tacrolimus Inhibiteurs de la protéine mTOR: effets secondaires

46 Antimétabolites Halloran PF, NEJM, 2004 AEB 071

47 Les antimétabolites: Azathioprine et Mycophénolate Mofetil Azathioprine : Imurel. Mycophénolate mofétil : Cellcept Bloquent la synthèse de lADN en bloquant la synthèse des bases puriques Ne sont pas considérés comme des immunosuppresseurs majeurs car ne peuvent être utilisés en monothérapie Bonne tolérance globale et absence de néphrotoxicité en font des immunosuppresseurs de choix pour les associer avec les autres immunosuppresseurs Le mycophenolate mofetil tend à remplacer lazathioprine en raison de sa plus grande efficacité Ils ont le même mode daction : ne pas les associer

48 Azathioprine (Imurel): Un des premiers immunosuppresseurs Pas deffet secondaire cardiovasculaire Non néphrotoxique Inhibe la synthèse des bases puriques Peu spécifique car inhibe la synthèse de lADN dans la majorité des cellules de lorganisme Facilité dutilisation Existe sous forme orale et intraveineuse Pas de dosage sanguin Posologie: 2-3 mg/kg Faible coût

49 Azathioprine: effets secondaires Hématologiques+++ –Leucopénie –Thrombopénie –anémie –ces effets dépendent de la dose –réversibles après larrêt du traitement, même après trente ans de traitement Diarrhées, vomissements Hépatotoxicité: hépatite cholestatique Pancréatites aigues Alopécie

50 Mycophénolate mofetil:

51 Voies de synthèse des purines Voie de novo Inosine Monophosphate (IMP) Guanosine Monophosphate (GMP) Adénosine Monophosphate (AMP) Voie de sauvetage GUANINEADÉNINE Autres cellules Lymphocyte Acide myco- phénolique Voies de synthèse des purines Voie de novo Inosine Monophosphate (IMP) Guanosine Monophosphate (GMP) Adénosine Monophosphate (AMP) Voie de sauvetage GUANINEADÉNINE IMP déshydrogénase IMP déshydrogénase Mycophénolate mofetil: Mécanismes daction

52 Mycophénolate mofetil: Inhibe lenzyme inosine-monophosphate deshydrogénase (IMPDH) Inhibe ainsi la synthèse de novo des bases puriques dans certaines cellules cibles comme les lymphocytes T et les lymphocytes B Effet anti-prolifératif lymphocytaire Inhibe aussi la glycosylation des molécules dadhésion, la synthèse des anticorps, la prolifération des cellules musculaires lisses in vitro. 2 formes disponibles : Cellcept et Myfortic Importance du monitoring avec aire sous la courbe de plus en plus utilisée

53 Mycophénolate mofétil: effets secondaires Digestifs: –Diarrhées, douleurs abdominales, vomissements Hématologiques –Leucopénie –Thrombopénie –Anémie Aucun effet cardio-vasculaire ou métabolique Pas de néphrotoxicité

54 Corticoïdes : mode daction Récepteurs intracellulaires : complexes corticoïdes/récepteurs - migration dans le noyau et fixation sur des séquences régulatrices de la transcription de gènes - liaison à des facteurs de transcription (notamment à NF-KB ou AP- 1) et inhibition de lactivation de la machinerie transcriptionnelle. Inhibition de lexpression dun grand nombre de gènes impliqués dans la réponse immune : médiateurs lipidiques, cytokines et de chimiokines. Diminution de la transduction du signal précoce du récepteur T Blocage de la migration lymphocytaire A forte dose, apoptose des lymphocytes T, préférentiellement CD4. Action inhibitrice sur la maturation des cellules dendritiques.

55 Corticoïdes : effets secondaires rétention hydrosodée, HTA, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, diabète, atrophie cutanée, acnée, hirsutisme, atrophie musculaire, fragilisation capillaire ostéoporose, ostéonécrose aseptique, syndrome de cusching, insuffisance surrénalienne à larrêt du traitement, cataracte, glaucome, ulcère gastroduodénal, retard de croissance staturo-pondéral chez lenfant.

56 Corticoïdes Mode daction à différente phase de la réaction de rejet Les seuls immunosuppresseurs anti-inflammatoires Le traitement curatif de référence du rejet aigu Leur toxicité à court et à long terme qui dépend de la dose a motivé lutilisation des nouveaux immunosuppresseurs Les stratégies immunosuppressives modernes tendent à diminuer ou à éliminer les corticoïdes dans la prévention du rejet aigu.

57 Les différents types de protocole

58 Les traitements immunosuppresseurs utilisés en transplantation : Les traitements dinduction : les agents biologiques –Anticorps polyclonaux antilymphocytaire (Thymoglobuline) –Anti-CD3 –Anti-IL2R (basiliximab) –Anticorps anti-CD20 (rituximab) Les traitements d'entretien : les agents pharmacologiques –Ciclosporine (Sandimmun, Néoral) –Tacrolimus (Prograf) –Corticoides (prednisolone, Solupred, Cortancyl) –Sirolimus (Rapamune), everolimus (Certican) –Azathioprine (Imurel) –Mycophénolate mofétil (Cellcept, Myfortic)

59 Les traitements immunosuppresseurs biologiques Le traitement dinduction biologique permet: une immunosuppression forte dans les temps précoces de la transplantation De différer lintroduction de produits néphrotoxiques comme les inhibiteurs de la calcineurine Dagir spécifiquement sur un ou plusieurs composants du système immunitaire impliqués dans le rejet Procure une immunosuppression spécifique A un avenir certain dans les protocoles dinduction de tolérance

60 Traitement immusuppresseur d'entretien: généralités Association de plusieurs drogues aux mécanismes daction différents et complémentaires. Doses élevées la première année de greffe et diminuées ensuite progressivement pour diminuer les effets secondaires des immunosuppresseurs. La posologie adaptée si possible aux taux sanguins résiduels. Les taux sanguins efficaces ou toxiques sont établis grâce aux études multicentriques randomisées qui peuvent donner une corrélation entre pharmacologie, efficacité sur le rejet aigu, et toxicité.

61 Prise du traitement de façon régulière et quotidienne pour éviter la survenue de rejet aigu et pour maintenir un greffon fonctionnel à long terme. Tout interruption du traitement immunosuppresseur, même tardive, peut se compliquer dun rejet le plus souvent irréversible. Lefficacité dun nouvel immunosuppresseur ou dun nouveau protocole est jugée le plus souvent sur lincidence des rejets aigus Traitement immusuppresseur d'entretien: généralités

62 Protocole immunosuppresseur de référence en 2010 Protocole classique : + induction ATG ou anti-IL2R + inhibiteur de la calcineurine (tacrolimus ou ciclosporine) + inhibiteur de la synthèse des bases puriques (azathioprine ou MMF) + corticoïdes Place des inhibiteurs de mTOR à définir

63 Traitement du rejet aigu

64 cellulaire -3 bolus de solumédrol 15 mg/kg -SAL humoral - stéroïdes - plasmaphérèses - Ig IV - rituximab


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