Réservoir et compartiments du VIH

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1 Réservoir et compartiments du VIH
Faculté de Médecine Université Paris 7 Denis Diderot Service de Microbiologie CHU Saint Louis, Paris Réservoir et compartiments du VIH Dr Constance Delaugerre SFLS – 10 Décembre 2010

2 Les réservoirs de VIH Réservoirs cellulaires cellule infectée de façon latente Lymphocytes CD4 (cellule mémoire) Monocytes / macrophages Cellules dendritiques Réservoirs anatomiques : tissus à forte densité de cellules lymphocytaires Ganglions lymphatiques, foie, rate Tissu lymphoïde : tube digestif Cerveau Compartiments génitaux (masculin et féminin) Sanctuaires : sites anatomiques à forte barrière pharmacologique (mauvaise diffusion des ARV) Kulkosky J et Bray S. Curr HIV Res 2006; 4: Blankson JN, Persaud D et Siliciano RF. Annu Rev Med 2002; 53: Pierson T, McArthur J et Siliciano RF. Annu Rev Immunol 2000; 18:

3 Impact sur une réplication virale dans les «compartiments anatomiques»
système nerveux central compartiments génitaux tissus lymphoïde prévention des atteintes neurologiques diminuer la transmission diminuer le réservoir diminuer l’activation lymphocytaire

4 Différents formes du VIH Quantification des ADN VIH
Virus défectif Pré-intégration RÉPLICATION LATENCE ADN épisomal 1 Provirus 1 Provirus ADN VIH non intégré ARN-VIH intra-cellulaires 1 Provirus Quantification des ADN VIH Quantification des ARN-VIH plasmatiques

5 Demi-vies estimées des différentes formes du VIH.
Virions libres 3 min Lymphoblastes T CD4+ infectés producteurs 1 jour LT CD4+ au repos avec de l’ADN VIH-1 non intégré 1 semaine 14 jours Virions sur les cellules folliculaires dendritiques 7-28 jours Macrophages infectés LT CD4+ au repos avec de l’ADN proviral VIH-1 intégré > 34 mois 30 60 90 120 ? Demi-vie (jours) D’après Siliciano, AIDS 1999, 13 Suppl A:S49-58.

6 ADN proviral symptômes Charge virale années semaines Antigène p24 Anticorps Fenêtre sérologique 1 2 3 4 5 6 / 8 infection

7

8

9 ART bloque la réplication virale avec persistance de ADN viral intégré
Chomont Nature Medecine 2009

10 Taille du réservoir est établie avant les ART
Chomont Nature Medecine 2009

11 Réservoir dans le sang et ganglions
Chomont Nature Medecine 2009

12 Réservoir dans le sang et muqueuse digestive
Chomont Nature Medecine 2009

13 Viral sanctuaries during HAART in a nonhuman primate model for AIDS North et al, J.Virol 2010
6 macaques (Macaca mulata), infectés par un virus chimérique RT-SHIV 5 sous HAART à la 6è semaine post-infection et pendant 6 mois  autopsie: CV plasma 11 à 28 c/ml CV LCR < 50 c/ml recherche DNA et RNA viral dans les tissus lymphoïdes, le tractus GI, les tissus SNC, le tractus génital et divers organes (rein, foie, cœur, poumon, vessie) tissus lymphoïdes: DNA et RNA + tractus GI: DNA et RNA+ SNC, génital et autres organes: DNA +, RNA - 

14 GALT atteinte très précoce, déplétion massive en CD4 dès la première semaine récepteur CCR5 activation immune importante déplétion CD4+CD17+ (CCR5) translocation microbienne

15 -8 patients HIV+ / HAART durée 8,4 ans,
CV < 50 c/ml depuis 5,6 ans, CD4 622/µl

16 analyse phylogénétique HIV-env DNA:
 cross-infections entre CD4 sang périphérique et ¢ (déplétées en CD8) du GALT

17 2007, 4:87 8 patients pré-HAART AZT, ddI ou AZT/ddI

18 rôle de la concentration des ARV dans les ≠ parties du TGI?

19 EASIER Study Design a non-inferiority randomized multicentric study
Substitution RAL + OBT Pre-inclusion Randomization 1:1 Maintain ENF+OBT RAL + OBT EASIER study was a non-inferiority randomized multicentric trial evaluating the substitution of T20 for RAL in highly treatment-experienced Pts With at least 3 month of unchanged OBR including T20 With plasma HIV RNA below 400 copies/ml This study was comparative until week 24, then pts in control group with HIV RNA below 50 copies/ml could switch T20 for RAL until week 48 PE was the cumulative proportion of pts with VF, defined as a confirmed VL>400c/ml up to week 24 A total of 170 pts was included – W4 D-7 D0 W24 W48 Inclusion criteria: Highly treatment-experienced HIV-1 infected pts With a 3 months unchanged optimized background regimen (OBR) + ENF Plasma HIV-1 RNA levels <400 cp/mL de Castro et al. CID 2009

20  Réservoir viral stable après 48 semaines de raltégravir

21 69 patients sous HAART avec CV < 50 c/ml depuis plus d’un an
HAART + RAL (intensification) 69 patients sous HAART avec CV < 50 c/ml depuis plus d’un an n = 45 S24 Randomisation 2 : 1 n = 24 HAART poursuivi (témoin) L’intensification par raltégravir révèle la présence d’une réplication active chez 29 % des patients intensifiés, objectivée par l’augmentation transitoire de l’ADN épisomale non intégré après 2 et 4 semaines d’intensification. En contraste, le taux d’ADN total, d'ADN intégré et la virémie plasmatique ultrasensible restent stables durant l’intensification. Ce sous-groupe LTR+ a également une activation CD8 plus importante avant intensification, une fréquence plus élevée de prise d’inhibiteur de protéase et une tendance à avoir des concentrations plus élevé de CD14 solubles dans le plasma (translocation microbienne).

22 Résultats Mesure des formes épisomiques d’ADN VIH-1 à 2-LTR
La moyenne des cercles à 2-LTR était transitoirement plus élevée après 2 semaines d’intensification par RAL que celle observée chez les patients du groupe contrôle (figure de gauche). La dynamique d’évolution du nombre de cercles à 2-LTR montre des concentrations d’ADN épisomique plus élevées après 15 jours (figure de droite). L’intensification par RAL entraine chez 29 % (n = 13) une augmentation transitoire de l’ADN épisomal, extra-chromosomique (cercles 2-LTR), traduisant une réplication résiduelle. Buzón MJ et al. Nat Med 2010;16:460-5.

23 Résultats Mesures de l’ADN VIH-1 total et intégré
Les mesures de l’ADN VIH total (figure de gauche) et de l’ADN VIH intégré (figure de droite) indiquent des concentrations stables au cours des 24 semaines d’intensification par RAL. Buzón MJ et al. Nat Med 2010;16:460-5.

24 Chez ces patients avec LTR+, l’activation CD8 est plus importante que chez les patients intensifiés avec cercles 2-LTR indétectables Résultats Mesure de l’activation immune CD38+ HLA-DR La mesure longitudinale des marqueurs d’activation des lymphocytes T CD8 tels que l’expression de CD38 (figure de gauche) ou d’HLA-DR (figure de droite) indique une décroissance chez les sujets présentant des cercles à 2-LTR. Avant intensification, les marqueurs d’activation étaient significativement plus élevés chez les sujets présentant des formes à 2-LTR que chez les sujets chez qui ces formes n’ont pas été détectées. Buzón MJ et al. Nat Med 2010;16:460-5.

25 Le Meilleur de … CROI 2010 F. Raffi, J. Reynes, B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin Intensification par RAL : charge virale et activation cellulaire T dans le tractus digestif Intensification par RAL + EFV ou DRV/r chez 7 patients avec charge virale < 40 c/ml. Endoscopies à J0 et S12 Evolution de l’ARN VIH-1 non épissé dans différents sites (copies/106 cellules CD4) Diminution de l’ARN VIH-1 au niveau de l’iléon (5/7 patients) Stabilité dans le plasma et dans les autres sites du tube digestif Diminution de l’activation cellulaire TCD8 et augmentation des cellules CD4 au niveau iléal Duodenum Colon droit Rectum 2 000 IléonTerminal PBMC -2 000 -4 000 -6 000 L’iléon pourrait être le siège d’une réplication VIH persistante sous ARV Yukl S et al, CROI 2010 25

26 Impact sur le réservoir viral
Nouvelles stratégies thérapeutiques Anti HDAC Activation de la transcription virale Immunotoxines Thérapie généque Traiter plus tôt : PHI (Hocqueloux et al, AIDS 2010) ANRS 147 OPTIPRIM Essai randomisé multicentrique de phase III évaluant chez des patients en primo-infection VIH-1 l’impact sur les réservoirs (par quantification de l’ADN-VIH-1 dans les PBMC) d’une combinaison comprenant soit raltégravir, maraviroc, darunavir/r associée au Truvada® (emtricitabine/ténofovir), soit darunavir/r associé au Truvada®

27 Le Meilleur de … CROI 2010 Schmid et al, CROI 2010 27
F. Raffi, J. Reynes, B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin Malgré un meilleur taux de réponse virologique à S24, le groupe avec ENF n’obtient pas un meilleur taux de réponse immunologique (augmentation médiane à S24 de 113 CD4/mm3 avec ENF versus 129/mm3 avec groupe contrôle), ni une remontée plus rapide des CD4. Schmid et al, CROI 2010 27

28 Neurotropisme du VIH Le tropisme du VIH est déterminé par l’interaction de l’enveloppe virale avec CD4 et le co-récepteur. La majorité des cellules infectées dans le SNC sont des macrophages (CCR5) et des cellules de la microglie (CCR3, CCR5). CCR5 est le principal co-récepteur utilisé par les souches virales isolées dans le SNC. Dunfee, Current HIV Research, 2006

29 Lien entre la rapidité de décroissance de l’ARN VIH dans le LCR et :
A: la majorité des virus du LCR résulte d’un transfert passif de LTCD4+ du compartiment sanguin B: Plus de compartimentalisation, plus de pleïocytose mais production de virus par des cellules à 1/2 vie courte C: Compartimentalisation, immunodéficience profonde, infection de cellules à 1/2 vie longue (LT CD4+ resting cells, macrophages périvasculaires, microglie) Lien entre la rapidité de décroissance de l’ARN VIH dans le LCR et : - la pleïocytose - Le taux de LTCD4+ Schnell, PLoS Pathogens 2009

30 Système Nerveux Central
(Di Stephano JCM 95) 18 patients, maladie VIH avancée mais pas d’IO neurologique Résistance génotypique plasmatique chez 14/18 patients Discordance résistance VIH sang-LCR: 8/14 Strain, J Virol 2005

31 Données sur tropisme du VIH dans le système nerveux central
Étude chez 46 patients, prélèvement couplé plasma/LCR: - 36/46 : concordance R5 - 5/46: concordance DM/X4 - 3/46: R5LCR et DM/X4plasma - 2/46: DM/X4 LCR et R5plasma Étude chez 22 patients avec troubles neurologiques, prélèvement couplé plasma/LCR: - 17/22 : concordance R5 - 2/22: concordance DM/X4 - 3/22: DM/X4  plasma et R5  LCR aucun cas R5  plasma et DM/X4 LCR Spudich, JID 2005/ Soulié, JAIDS 2009

32 Schnell, PLoS Pathogens 2009

33 11 pts HIV+, ART stable, CV <50 c/ml, épisodes neurologiques aigüs ou subaigüs (de la migraine au coma) plasma: 8/11 CV <50, 3/11 blips LCR: CV méd. 880 c/ml (55812855), 10/11:  protéinorachie et cellularité génotypages de résistance / LCR pour 8 pts: pr 7/8: mutations de résistance (en méd 6/ RT et 3/ PR) pr 5/8: virus LCR résistant aux ARV reçus  réplication et évolution indépendantes des souches VIH / LCR

34 Canestri, EACS 2007

35 71 pts VIH + troubles neuro, dont 39 encéphalites VIH
HIV genetic distance between plasma and CSF in patients with neurological disorders C Soulié et al, IHHRW 2010, AIDS accepté 71 pts VIH + troubles neuro, dont 39 encéphalites VIH distance génétique entre souches sg et LCR: plus basse si CV plasm. > 40 cop/ml que si CV plasm. indétectable (P=0.03)  PCR LCR + CV plasm. indétectable en faveur d’une réplication autonome dans le SNC (grande distance génétique entre virus du sang et virus du LCR)  PCR LCR et plasma + en faveur d’un passage de virus du sang vers le SNC (faible distance génétique entre virus du sang et du LCR) CV LCR et encéphalite: ratio CV LCR/plasma ratio = 11.1 chez les patients avec encéphalites VIH ratio = 0.7 chez les patients présentant un trouble neurologique d’autre origine (p=0.0006)

36 Score CHARTER CPE (CNS Penetration Effectiveness) modifié en 2010
Le Meilleur de … CROI 2010 F. Raffi, J. Reynes, B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin 180 Score CHARTER CPE (CNS Penetration Effectiveness) modifié en 2010 4 3 2 1 INTI Zidovudine Abacavir Emtricitabine Didanosine Lamivudine Stavudine Ténofovir Zalcitabine INNTI Névirapine Delavirdine Efavirenz Etravirine IP Indinavir/r Darunavir/r Fosamprénavir/r Indinavir Lopinavir/r Atazanavir Atazanavir/r Fosamprenavir Nelfinavir Ritonavir Saquinavir Saquinavir/r Tipranavir/r Inhibiteurs d'entrée/fusion Maraviroc Enfuvirtide INI Raltégravir Score 1 = mauvaise pénétration ; 2 = assez mauvaise pénétration ; 3 = assez bonne pénétration ; 4 = bonne pénétration Letendre S, CROI 2010, Abs. 172 36

37 60 pts, HAART > 6mois, HIV RNA plasm <50 c/ml depuis + de 3 mois
randomisés HAART continuée (31) vs LPV/r mono (29) détection ARN/LCR 32% LPV/r vs 0% HAART, associée à inflammation SNC CV LCR en moy 1.2 log > CV plasmatique 

38 CROI 2009

39 CV restant détectable dans le LCR sous HAART : cohorte CHARTER
Le Meilleur de … CROI 2009 F. Raffi, J. Reynes B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin 176 CV restant détectable dans le LCR sous HAART : cohorte CHARTER À partir de la cohorte CHARTER, sélection de 300 patients sous HAART avec CV < 50 c/ml dans le plasma et le LCR Avec test ultrasensible, la CV est détectable (entre 2 et 50 c/ml) dans 41 % des échantillons de LCR CV indétectable dans le plasma mais pas dans le LCR : associé à une performance neuropsychique plus mauvaise CV détectable dans LCR associée à score de pénétration des ARV plus bas (1,5 vs 1,7 ; p = 0,03) et à séronégativité pour le VHC (p = 0,03) CV détectable dans le LCR associée à traitement en cours par TDF (vs ABC, OR = 3,8 ; p = 0,003) FTC (vs 3TC, OR = 2,1 ; p = 0,01) EFV (vs NVP, OR = 3,4 ; p = 0,04) CV LCR > 2 c/ml Score Neuro-Psycho 1 3 5 7 + p = 0,006 26 % Oui Non 74 % Oui Oui OR = 1,7 p = 0,03 OUI NON % avec score de pénétration > 1,5 40 50 60 70 63,5 % n = 178 50,8 % n = 122 CV LCR > 2 c/ml (%) 15 45 ABC TDF 17,6 % n = 34 44,8 % n = 143 OR = 3,8 ; p = 0,003 Le score de pénétration des ARV dans le LCR est celui utilisé par la cohorte CHARTER, classant arbitrairement les ARV en 3 classes : diffusion dans le LCR mauvaise (= 0), moyenne (= 0,5) ou bonne (= 1). Cette sous-étude de la cohorte CHARTER concerne les 300 patients (parmi les 1550 de la cohorte) qui avaient une CV < 50 c/ml dans le plasma et le LCR (et des échantillons stockés) : 122 (41 %) avec CV comprise entre 2 et 50 c/ml dans le LCR. La comparaison LCR-plasma chez 100 de ces 122 patients montre que : 74 % ont une CV entre 2 et 50 c/ml dans le plasma, et 26 % ont une CV < 2 c/ml dans le plasma. Ces 26 % de patients ayant une CV entre 2 et 50 c/ml dans le LCR et < 2 c/ml dans le plasma (discordance) ont une performance neurocognitive plus mauvaise (score plus élevé) que les 74 % ayant une CV < 2 c/ml dans le LCR et le plasma (concordance). Au cours du suivi, le score neurocognitif s’aggrave chez 21 % des patients avec discordance LCR-plasma et chez 14 % de ceux avec concordance de la CV LCR-plasma (différence non significative). Par ailleurs, seuls 3 % des patients sous ARV dans la cohorte ont une CV du LCR > 50 c/ml lorsque la CV plasmatique est < 50 c/l sous ARV. A noter qu’il s’agit d’analyses univariées (aucun facteur d’ajustement, notamment sur les ARV associés ou le nadir de CD4) et pour lesquelles la référence est choisie de manière totalement arbitraire. De plus, la sélection des patients de l’étude est totalement aléatoire, basée sur la possibilité d’obtention de LCR. Cette étude est donc extrêmement critiquable en raison de nombreux biais possibles. CV LCR : 2 à 50 c/ml CV plasma : 2 à 50 c/ml Conclusion : les patients sous ARV avec CV plasmatique indétectable peuvent avoir des troubles neuro-cognitifs en raison d’un faible niveau de CV résiduelle dans le LCR, ceci étant possiblement du à un score de pénétration insuffisant des ARV dans le LCR Letendre S, CROI 2009, Abs. 181 et 484b 39

40 Présence du VIH dans le sperme
CELLULES GERMINALES IMMATURES CELLULES EPITHELIALES VIRUS SPERMATOZOIDES CELLULES T MACROPHAGES Latence virale (Fibrilles amyloïdes) Münch et al 2007 LIQUIDE SEMINAL ARN VIH CELLULES RONDES ADN proviral : PCR-ADN Leucocytes (Cellules T - Macrophages)

41

42 Évolution virale spécifique dans le compartiment génital masculin
Une autre façon d’explorer la population virale ds le liquide séminal est l’étude phylogénétique des quasi-espèces présentes ds ce compartiment. Ds l’étude menée par Kiessling et co, on voit aisément que les quasi-espèces virales isolées ds le sperme sont regroupées entre elles, et sont distantes des quasi-espèces virales isoées ds le sang, ce qui témoigne d’une évolution virale spécifique ds le compartiment génital masculin.

43 Tachet, AIDS 1999

44 Origine des souches VIH résistantes dans le sperme
Les virus résistants aux antirétroviraux présents dans le sperme peuvent être le fait d’un transfert passif de virus résistants provenant du compartiment sanguin mais aussi d’une dynamique de réplication virale locale pouvant induire des phénomènes locaux de résistance (Eron, AIDS 1998, Kiessling, AIDS Research 1998, Mayer, CID 1999, Leruez-Ville, AIDS 2002, Ghosn AIDS 2004) potentialisée par une mauvaise diffusion des antirétroviraux dans le compartiment génital masculin (Kashuba, AAC 1999, Taylor, JAC 2001, Ghosn, AIDS 2004)

45 Impact d’une trithérapie à S16
25/25: ARN-VIH < 50 cp/ml PS 23/25: ARN-VIH < 300 cp/ml LS Sheth, AIDS 2009

46 Sheth, AIDS 2009

47 Le Meilleur de … CROI 2009 F. Raffi, J. Reynes B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin Persistance de l’ARN VIH-1 dans le plasma séminal chez des patients sous traitement ARV efficace Pasquier et al :dans le cadre de l’AMP, 37 patients, 82 mesures de l’ARN-VIH dans le liquide séminal. 11/82 (13.4%) ont un ARN VIH + dans le LS. 8 patients /37 ont au moins 1 fois ARN VIH + LS (21.6%). Parmi eux, 5 avaient un ARN VIH plasmatique < 50 copies/ml depuis + de 6 mois (7-48 mois). Marcelin et al : mesure de l’ARN VIH-1 dans le sang et dans le LS chez 264 paires d’échantillons provenant de 145 patients inclus dans un programme d’AMP Liquide séminal Les techniques utilisées pour la quantification de l’ARN VIH-1 dans le plasma séminal avaient des seuils de détection à 300 c/ml dans la 1ère étude, et 200 c/ml dans la 2ème étude. + - 9 23 7* 225 Sang 7/145: 5% * 7 patients sous HAART efficace avec une CV plasmatique indétectable avaient un ARN VIH-1 détectable dans le liquide séminal Pasquier, JCM 2009/ Marcelin, AIDS 2009 47

48 Concentrations ARV (ng/ml)
Le Meilleur de … CROI 2009 F. Raffi, J. Reynes B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin 14 Persistance de l’ARN VIH-1 dans le plasma séminal chez des patients sous traitement ARV efficace (2) Patient Age CD4 (/mm3) ARN VIH-1 (c/ml) Cellules rondes (106/ml) Traitement ARV en cours Concentrations ARV (ng/ml) Sang Plasma séminal Plasma séminal 1 39 368 < 40 940 0,4 ZDV+3TC+IDV/r ND 2 529 257 3,4 3TC EFV LPV/r 1 594 3 486 9 656 726 < 10 < 30 3 55 360 1230 6,6 ZDV 388 4 43 779 255 1,5 TDF FTC ATV 81 87 5 47 526 802 11 IDV/r 626 2 726 3 516 1 756 6 40 500 267 12 FTC+ATV/r 7 692 620 3,7 15 1 219 95 163 Ce tableau détaille les différentes caractéristiques chez les 7 patients avec un ARN VIH-1 détectable dans le plasma séminal et une charge virale indétectable dans le sang. Cette étude, et celle de Sheth (Abs. 50) montrent donc que le risque de transmission n’est pas nul pour les patients sous HAART efficace, même si aucune certitude n’existe sur l’infectivité des virions détectés dans le plasma séminal. Des effectifs plus importants seront nécessaires pour étudier la relation entre la composition des traitements ARV et la persistance du VIH dans le plasma séminal. ND : Non Déterminé Marcelin AG, CROI 2009, Abs. 51 48

49 Pas de dissociation entre CV PS et CV LS au cours des dernières années chez des hommes ayant recours à l’AMP Dulioust, AIDS 2010

50 394 « paires » plasma-sperme/ 332 hommes en PMA/ARV > 6 mois
- 69% concordants 64% négatifs, 5% positifs - 31% discordants dt 10 (3%) plasma - sperme + (méd. 1545c/ml)

51 Andreoletti, JCM 2007

52 37% des femmes ont eu au moins une CV détectable dans les secrétions vaginales alors que la CV plasmatique était strictement indétectable

53 Le Meilleur de … l’IAS 2009 B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes 2 Transmission hétérosexuelle du VIH-1 : risque selon le taux d’ARN VIH-1 génital (1) 2 521 couples africains VIH séro-différents, dont femmes VIH+ et 716 hommes VIH+ Quantification ARN VIH-1 dans frottis endocervical/sperme à J0 Évaluation (modèle de Cox) du risque de séroconversion VIH-1 selon la CV génitale du partenaire VIH+, chez les patients initialement séronégatifs Incidence de la transmission du VIH-1 (pour 100 années-patient) au cours de patient-années de suivi dans la population globale : 3,2 chez les 724 couples dont la femme était VIH+ avec une CV indétectable dans le prélèvement endocervical : 0,5 (IC 95 % : 0,2 - 1,2) chez les 311 couples dont l’homme était VIH+ avec une CV indétectable dans le sperme : 0,9 (IC 95 % : 0,2 - 1,8) Chaque augmentation de 1 log10 c/ml de la CV VIH-1 génitale augmente de 1,85 (sperme) ou 2,03 (frottis cervical) le risque de transmission du VIH-1 Baeten J, IAS 2009, Abs. LBPEA07 53

54 Le Meilleur de … l’IAS 2009 B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi et J. Reynes 3 Transmission hétérosexuelle du VIH-1 : risque selon le taux d’ARN VIH-1 génital Concentration ARN VIH-1 cervical et incidence de transmission du VIH-1 femme  homme Concentration ARN VIH-1 sperme et incidence de transmission du VIH-1 homme  femme 2 4 6 8 < 3 3-4 4-5 > 5 log10 c/ml ARN VIH-1 endocervical Incidence de transmission (pour 100 années-patient) log10 c/ml ARN VIH-1 sperme < 3 3-4 4-5 > 5 2 4 6 8 10 Incidence de transmission (pour 100 années-patient) Chaque augmentation de 1 log10 c/ml de la CV VIH-1 génitale augmente de 1,85 (sperme) ou 2,03 (frottis cervical) le risque de transmission du VIH-1 Baeten J, IAS 2009, Abs. LBPEA07 54

55 Le Meilleur de … CROI 2008 F. Raffi, J. Reynes, B. Hoen, G. Peytavin, B. Masquelier
Diffusion des ARV dans les tractus génitaux masculin et féminin (% moyen/plasma) APV (20 %) 600 % 500 % 400 % 200 % 100 % 300 % 80 % 60 % 40 % 0 % 3TC (400 %) IDV (200 %) ABC (8 %) ATV (18 %) APV (50 %) 20 % FTC (375 %) NVP (80 %) DLV (20 %) d4T (5 %) TDF (110 %) ZDV (235 %) LPV (8 %) RTV (26 %) EFV (0,4 %) ddl (21 %) SQV (ND) TDF (500 %) LPV (5 %) 3TC (600 %) NVP (70 %) d4T (2 %) ABC (150 %) ZDV (200 %) NFV (5 %) SQV (3 %) RTV (3 %) EFV (3 %) IDV (100 %) ENF (ND) Faible exposition du tractus génital dans le sang et le tractus génital Exposition identique Homme Femme Forte exposition du tractus génital MVC (410 %) Kashuba A, CROI 2008, Abs. 95 55

56 A S48, discordance CV plasma-liquide séminal : 3/45 patients (1 en monotherapie and 2 en triple therapie) Tous VL < 50 c/ml

57 Réservoir/compartiments : conséquences (1)
Infection à VIH persistance de l’infection diversité population virale archivage des souches résistantes Maladie et la transmission GALT: conséquences système immunitaire, activation chronique SNC: troubles neurologiques Tractus génital: transmission sexuelle et materno-foetale

58 Réservoir/compartiments : objectifs (2)
En 2010, avec des traitements puissants qui contrôlent les virus circulants (charge virale indétectable) Intérêt croissant de cibler les réservoirs Choix des molécules en fonction de leur diffusion Pour quels patients? Autres stratégies pour les réservoirs cellulaires MAIS difficile à explorer Prélèvements complexes Nouveaux marqueurs viraux