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Polyglobulie vraie (maladie de Vaquez) sa prise en charge actuelle Introduction Bases du traitement Modalités thérapeutiques Traitements ciblés ? Conclusion.

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1 Polyglobulie vraie (maladie de Vaquez) sa prise en charge actuelle Introduction Bases du traitement Modalités thérapeutiques Traitements ciblés ? Conclusion 1Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012 Pr. Pierre Colonna Société Algérienne dHématologie et de Transfusion Sanguine. 9 ème Congrès, Tlemcen: mai 2012

2 Polyglobulie vraie (maladie de Vaquez) sa prise en charge actuelle Introduction définition et nosologie les syndromes myéloprolifératifs 2Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

3 Du 19 ème siècle (description par Vaquez)... Polyglobulie vraie Tlemcen mai 20123

4 ...en passant par le 20ème siècle (nosologie)... 4Polyglobulie vraie Tlemcen mai Dameshek W. Some speculations on the myeloproliferative syndromes. Blood. 1951;6:

5 ...au 21ème siècle : caractérisation moléculaire) Nature Reviews Cancer 7, (September 2007) 5Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

6 1. Acute myeloid leukemia (AML) and related precursor neoplasmas 2. Myeloproliferative neoplasms (MPN) Classic myeloproliferative neoplasms Chronic myelogenous leukemia, BCR-ABL1 positive (CML) Polycythemia vera (PV) Primary myelofibrosis (PMF) Essential thrombocythemia (ET) Nonclassic myeloproliferative neoplasm Chronic neutrophilic leukemia (CNL) Chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified (CEL-NOS) Mastocytosis Myeloproliferative neoplasm, unclassifiable (MPN-U) 3. Myelodysplastic syndromes (MDS) 4. MDS/MPN 5. Myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFRA,c PDGFRB,c or FGFR1c World Health Organization (WHO) Classification of Myeloid Malignancies (Blood 2007;110:1092–1097) 6Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

7 1. Acute myeloid leukemia (AML) and related precursor neoplasmas 2. Myeloproliferative neoplasms (MPN) Classic MPN Nonclassic MPN Chronic neutrophilic leukemia (CNL) Chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified (CEL-NOS) Mastocytosis Myeloproliferative neoplasm, unclassifiable (MPN-U) 3. Myelodysplastic syndromes (MDS) 4. MDS/MPN 5. Myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFR A or B,c or FGFR1c Caractérisation moléculaire des syndromes myéloprolifératifs classiques Chronic myelogenous leukemia BCR-ABL1 positive Polycythemia vera négativeJAK2V617F 96% Primary myelofibrosis négativeJAK2V617F 65% Essential thrombocythemia négativeJAK2V617F 55% 7Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

8 Polyglobulie vraie (maladie de Vaquez) sa prise en charge actuelle Bases du traitement critères du diagnostic facteurs de risque & classement à visée thérapeutique buts et évaluation du traitement 8Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

9 Critères diagnostiques (OMS 2008) (Leukemia 2008;22: ) Majeurs 1. Hémoglobine >18.5 g g ou Ht dans le percentile 99 (âge, sexe, altitude) ou Hb > augmentation 2 g sans carence martiale ou masse globulaire >25% normale 2. présence dune mutation de JAK2 (V617F+++ ou exon 12 ou...) Mineurs 1.BM: prolifération des 3 lignées 2.Taux dEPO subnormal 3.prolifération spontanée de colonies érythroïdes endogènes 1+1 ou 1+2 = Polyglobulie Vraie

10 Evolution de la Polyglobulie vraie Etude ECLAP: J Clin Oncol 2005;23: Main outcome events during follow-up All causes of mortality 164 (10.0) Vascular 8.2% Fatal thrombosis 4.1 Cardiac disease 2.6 Ischemic stroke 0.8 Pulmonary embolism 0.4 Other vascular death 0.3 Hemorrhagic death 0.4 Cancer 6.6% Fatal cancer 3.3 Acute leukemia/myelofibrosis 1.3 Other cancers 2.0 Other cause 2.2% (median 2.8 years) in 1638 patients Nonfatal thrombosis 169 (10.3) Arterial 9.6% Arterial thrombosis 5.3 Myocardial infarction 0.9 Stroke 1.4 Transient ischemic attack 2.0 Peripheral arterial thrombosis1.2 Venous 11.3% Venous thrombosis 5.4 Deep vein thrombosis 2.3 Pulmonary embolism 0.8 Superficial thrombophlebitis 2.8 Polyglobulie vraie Tlemcen mai Patients with 2 or more events of different types can appear more than once

11 Facteurs de risque Certains : Age >60 + antécédents cardio-vasculaires Probables : Facteurs de risque cardio-vasculaire (HTA, hypercholestérolémie, diabète, tabagisme) Possibles : Hyperleucocytose > ( Blood 2007;109: ) Rapport JAK2 mutant/JAK2 sauvage (Hematology 2010: ) Discutables (Etude ECLAP) Hématocrite >50% Hyperplaquettose > Polyglobulie vraie Tlemcen mai

12 Classement pragmatique selon le risque vasculaire Blood 2007;109: Polyglobulie vraie Tlemcen mai >60 ans + antécédents de thrombose Facteurs de risque cardio-vasculaire Risque OUI indifférentELEVE NONOUIINTERMEDIAIRE NON FAIBLE

13 Buts et évaluation du traitement ELN consensus JCO 2011;29: But initial : diminuer le risque vasculaire sans augmenter le risque de transformation Evaluation Polyglobulie vraie Tlemcen mai Type de réponse Réponse complèteHte <45 sans saignée Et plaquettes ET leucocytes ET rate normale en imagerie ET pas de symptômes fonctionnels Réponse partielleHte <45 sans saignée OU au moins 3 des critères ci-dessus EchecAbsence de réponse partielle

14 Polyglobulie vraie (maladie de Vaquez) sa prise en charge actuelle Modalités thérapeutiques traitement de fond complications cas particuliers 14Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

15 Traitement de fond : consensus actuel Faible risque Saignées (Ht -> 45%) Aspirine ( mg/j) Risque élevé ou compliance faible, ou réponse partielle/nulle Traitement cytoréducteur : Hydroxyurée +++ (15-20 mg/Kg/j) Interféron (intolérance à HU, <40 ans, grossesse, prurit incoercible) Polyglobulie vraie Tlemcen mai

16 Faible risque : les saignées ne sont pas leucémogènes comme la cytoréduction PVSG-01 : survie médiane (causes de mortalité) saignées seules13.8 y (thromboses) saignées + 32P 11.8 y (leucémie aiguë) saignées + chlorambucil 8.9y (leucémie aiguë) Semin Hematol 1986; 23: Polyglobulie vraie Tlemcen mai

17 Faible risque : laspirine améliore la probabilité de survie sans thrombose ECLAP N Engl J Med 2004; 350: Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

18 Risque élevé : avantages de lHydroxyurée néanmoins associée à un faible risque leucémique à ans Polyglobulie vraie Tlemcen mai ECLAP Blood :

19 Seconde ligne : interféron-alpha Interféron-alpha CI: affections thyroïdiennes, psychiatriques posologie : 3 M ui/jour jusquà Ht<45% puis adaptation des doses Inconvénients: coût, tolérance immédiate et à terme efficacité : Interféron α2b 50% des cas (Ann Hematol 2000;79: ) Interféron pégylé (Blood 2008;112: ) cf. ci-contre INF-pégylé α2a 34/37 RC 7 RC moléculaires 8-18 mois Polyglobulie vraie Tlemcen mai

20 Complications Hémorragies rares; cutanéo-muqueuses, digestives; qd plq> arrêter tout Traitement antithrombose, corriger la thrombocytose (HU) ac. tranexamique (Exacyl*) Accidents thrombo-emboliques suivre les recommandations habituelles (Héparine BPM puis AVK) divergences sur la durée du traitement érythromélalgie : aspirine mg/j puis 100 mg/j Prurit résistant antihistaminiques interféron Polyglobulie vraie Tlemcen mai

21 Cas particulier : grossesse ELN JCO 2011;29: Pregnancy Risk Low-risk pregnancy High-risk pregnancy * * Therapy 1. hematocrit should be kept to < 45% or midgestation- specific range, whichever is lower; 2. low-dose aspirin; 3. prophylactic dose LMW heparin after delivery until 6 weeks postpartum As above, plus: 1. If previous major thrombosis or severe pregnancy complications: low molecular weight heparin throughout pregnancy (stop aspirin if bleeding complications) 2. If platelet count > 1,500 × 10 9 /L: consider interferon alfa 3. If previous major bleeding: avoid aspirin and consider interferon alfa to reduce thrombocytosis Polyglobulie vraie Tlemcen mai

22 Polyglobulie vraie (maladie de Vaquez) sa prise en charge actuelle XXIème siècle, siècle des traitements ciblés ? 22Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

23 Protéines kinases : naissance de la famille JAK et fonction du puîné Pourquoi le nom de JAK ? 1989 Wilks recherche des CSF : il isole des enzymes à 2 sites kinases: nommés just another kinases, mais publié sous le nom de janus-kinase (AF Wilks: The Jak kinases: Not just another kinase drug discovery target [Review Article] Stem Cell Development Biology, 2008;19: ) Fonction : phosphorylation sur plusieurs voies de signalisation; nécessaire à lérythropoièse (embryons de souris knock-out) Variant JAK2V617F (Janus kinase 2; 9p24) : mutation prévalente dans les syndromes myéloprolifératifs Polyglobulie vraie Tlemcen mai

24 Signaling pathways activated by JAK2 Blood reviews 2011;25: Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

25 Effets de JAK2 et de JAK2V617F Weinberg, Vascular Medicine 27/04/2010 Polyglobulie vraie Tlemcen mai

26 1. Acute myeloid leukemia (AML) and related precursor neoplasmas 2. Myeloproliferative neoplasms (MPN) Classic MPN Nonclassic MPN Chronic neutrophilic leukemia (CNL) Chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified (CEL-NOS) Mastocytosis Myeloproliferative neoplasm, unclassifiable (MPN-U) 3. Myelodysplastic syndromes (MDS) 4. MDS/MPN 5. Myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFR A or B,c or FGFR1c Caractérisation actuelle des syndromes myéloprolifératifs classiques intérêt diagnostique des mutations de JAK2 Chronic myelogenous leukemia BCR-ABL1 positive Polycythemia vera négativeJAK2V617F 96% Primary myelofibrosis négativeJAK2V617F 65% Essential thrombocythemia négativeJAK2V617F 55% 26Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

27 27Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012 JAK2 : intérêt pour la démarche diagnostique (bcr-abl négatif) A. Tefferi: Am. J. Hematol. 2011;86:293–301

28 ©2008 by American Society of Hematology 28Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012 Levine R L, Gilliland D G Blood 2008;112: Modèle moléculaire hypothétique de transformation leucémique

29 29Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012 Autre modèle moléculaire hypothétique de transformation leucémique

30 JAK2 : Intérêt thérapeutique dans les syndromes myéloprolifératifs Rationnel: Fréquence de la mutation JAK2V617F Autres mutations (MPL, LNK) en son absence Mutations de JAK2, MPL & LNK induisent des syndromes myéloprolifératifs chez la souris La voie JAK-STAT est importante dans lexpression cytokinique Polyglobulie vraie Tlemcen mai

31 Anti-JAK : incertitudes sur leur mode daction Fibrose médullaire & taux de JAK2V617F net chez la souris, mais pas chez les patients Effet ciblé et effet non ciblé: certains anti-JAK2 agissent aussi sur JAK1 les anti-JAK2 « spécifiques » agissent aussi bien sur JAK2V617F que sur JAK2 sauvage Polyglobulie vraie Tlemcen mai

32 Anti-JAK2 : le ruxolitinib dans la myélofibrose primitive 2008 phases I, Phase III publiés en 2011, Agrément FDA 26/11/2011 Phase III publiés en 2012 (NEJM 01/03/2012) : COMFORT-1 & 2 ( CO ntrolled M yelo F ibrosis Study with O ral JAK2 inhibitor T reatment), environ 1/3 de MF post-polycythémie vraie, dose 15mgx2/jour Résultats Effets positifs : sur les SG et le volume de la rate Effets nuls : sur la fibrose et lanomalie moléculaire Effets indésirables : anémie & thrombopénie Pas deffet sur la survie par rapport au meilleur traitement disponible (best available treatment) Polyglobulie vraie Tlemcen mai

33 Anti-JAK2 : le ruxolitinib dans la polyglobulie vraie Phases I/II : molécule Nb de pts Résultats effets secondaires CEP (PV27) rate 15/18 tox digestive, saignées 3/5thromboses 5cas INCB (34PV)RC 45%pas de grade 4 RP 52%6 arrêts (3 EI) Phase III en cours pour PV HU résistance/intolérance : (ruxolitinib vs. best available treatment) Polyglobulie vraie Tlemcen mai

34 Les anti-JAK2 : conclusion provisoire 1. Amélioration des SG et de la splénomégalie 2. Amélioration de lhémogramme et diminution des saignées 3. Pas damélioration de la fibrose ni de réduction de JAK2 muté 4. Amélioration clinique en présence ou non de JAK2V617F 5. Effets secondaires habituels : anémie, thrombopénie, troubles digestifs Polyglobulie vraie Tlemcen mai

35 Bibiographie succinte G. Finazzi, T. Barbui. How I treat patients with polycythemia vera. Blood 2007;109: J.J.Kiladjian. Syndrome myéloprolifératifs Philadelphie-négatifs. Hématologie 2007;13(spécial 1): A. Tefferi,W. Vainchenker. Myeloproliferative Neoplasms: Molecular Pathophysiology, Essential Clinical Understanding, and Treatment Strategies. J Clin Oncol 2011;29: A. Tefferi. JAK inhibitors formyeloproliferative neoplasms: clarifying facts from myths. Blood 2012;119: Polyglobulie vraie Tlemcen mai


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