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1 LHépatite chronique B en 2008 Evolution des stratégies thérapeutiques Philippe Sogni Hépatologie, Hôpital Cochin, Université Paris V, INSERM U567 GHIF.

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1 1 LHépatite chronique B en 2008 Evolution des stratégies thérapeutiques Philippe Sogni Hépatologie, Hôpital Cochin, Université Paris V, INSERM U567 GHIF – 2008

2 Stratégies thérapeutiques en 2008 Hépatite B : options thérapeutiques multiples –Multiplication des molécules disponibles –Progrès rapides des outils virologiques –Meilleure connaissance de lhistoire naturelle –Disparité suivant les pays Conférences de Consensus sur le VHB –Point complet sur la question à un moment donné –Rapidement obsolètes –Plus petit dénominateur commun 2 Avis personnel

3 Qui traiter ? Les patients avec multiplication virale Evaluée de façon dynamique Responsable dune maladie significative Evaluation par tests non-invasifs et/ou PBH A > 1 ou F > 1

4 Qui traiter ? ALAT < LSN et ADN-VHB < UI/ml ALAT : 1 – 2 x LSN et ADN-VHB : – UI/ml ALAT > 2 x LSN et ADN-VHB > UI/ml Tests non-invasifs de fibrose Surveillance tous les 3 à 6 mois Surveillance si persiste : Biopsie du foie (tests non-invasifs de fibrose) Traitement si nécessaire Biopsie du foie Traitement

5 Qui traiter ? Personnes à risque de CHC ? Patients AgHBs + quelque soit la charge virale : Avec cirrhose Origine asiatique (H > 40 ans et F > 50 ans) Origine africaine (H et F > 20 ans) Avec antécédents familiaux de CHC Patients > 40 ans avec augmentation persistante ou intermittente des ALAT et/ou ADN > UI/ml (4 log cp/ml) Sogni5 AASLD Practice Guidelines 2007

6 But du traitement ? (séroconversion HBs) Séroconversion HBe (pour AgHBe +) Viro-suppression (ADN-VHB) Rapide Prolongée Tests sensibles

7 Traitements antiVHB disponibles Evolution dans le temps Interféron (IFN) Lamivudine (LAM) Adéfovir (ADV) Entécavir (ETV) 2007Telbivudine (LdT) Interférons pégylés Pégasys* (180 µg/sem) ViraféronPeg* (1,5 µg/kg/sem) Zeffix* (100 mg/j) Hepsera* (10 mg/j) Baraclude* (0,5 ou 1,0 mg/j) Sebivo* (600 mg/j) Ténofovir (TDF) Viread* (300 mg/j)

8 Expérience des médicaments Lamivudine (LAM) Adéfovir (ADV) Entécavir (ETV) 2007Telbivudine (LdT) Interférons pégylés Ténofovir (TDF) VHB 1996Lamivudine (LAM) 2002Ténofovir (TDF) 2003Emtricitabine (FTC) VIH + VHB (femmes enceintes) 2006TDF + FTC

9 Quelle place pour linterféron-pégylé ? Co-infection B-D en association avec un analogue nucléosi(ti)dique Choix dun traitement de courte durée –Exemples : Femme jeune avant grossesse Patient migrant avant retour dans son pays dorigine –Facteurs pronostiques de bonne réponse : Absence dimmuno-depression Activité élevée (transminases élevées) Charge virale peu élevée (génotype A) 9

10 Traitement anti-VHB Analogues nucléosi(ti)diques 4 facteurs à prendre en compte : 1.Puissance anti-virale 2.Barrière génétique 3.Spectre des mutations (résistances croisées) 4.Tolérance à long terme 10

11 Analogues nucléosi(ti)diques actifs sur le virus de lhépatite B Analogues1° génération2° génération Nucléosidiques Lamivudine Emtricitabine Telbivudine Entécavir NucléotidiquesAdéfovirTénofovir 11 Lamivudine (LAM, Zeffix® 100 mg/j), Adéfovir (ADV, Hepséra® 10 mg/j), Entécavir (ETV, Baraclude® 0,5 ou 1 mg/j), Ténofovir (TDF, Viread® 300 mg/j) Emtricitabine + Ténofovir (Truvada®)

12 Puissance anti-virale Patients naïfs – Analogues en monothérapie % LAM = Lamivudine, LdT = Telbivudine, ADV = Adéfovir, ETV = Entécavir, TDF = Ténofovir ADN-VHB négatif (< 300 – 400 copies/ml) à 1 an de traitement Marcellin et al. NEJM 2003 Hadziyannis et al. NEJM 2003 Lai et al. NEJM 2006 Chang et al. NEJM 2006 Heathcote et al. EASL 2008 Marcellin et al. EASL 2008

13 Risques de résistance Patients naïfs – Analogues en monothérapie % 1 ° génération 2 ° génération LAM = Lamivudine, LdT = Telbivudine, ADV = Adéfovir, ETV = Entécavir, TDF = Ténofovir

14 Risques de résistance Patients naïfs – Analogues en monothérapie ? ? % 1 ° génération 2 ° génération LAM = Lamivudine, LdT = Telbivudine, ADV = Adéfovir, ETV = Entécavir, TDF = Ténofovir

15 Analogues nucléosidi(ti)ques anti-VHB Résistances croisées in vitro MutationsLAMLdTETVADVTDF Wild-typeSSSSS M204IRRRSS L180M + M204VRRISS A181T/VISSRS N236TSSSRI I169T + V173L + M250V*RRRSS T184G + S202I/G*RRRSS 15 Zoulim & Perillo J Hepatol 2008 LAM = lamivudine, LdT = telbivudine, ETV = entécavir, ADV = adéfovir, TDF = ténofovir S = sensible, I = intermédiaire, R = résistant * : nécessite la mutation M204V Sogni

16 Tolérance à long terme de lEntécavir Profil de tolérance excellent sur une durée de 96 sem. Profil de tolérance comparable à celui de la Lamivudine Effets secondaires ? –céphalées 9 %, fatigue 6 %, vertiges 4 %, nausées 3 % A adapter à la fonction rénale : Ne pas utiliser chez le patient VIH + non traité Sécurité pré-clinique ? –Toxicité foeto-embryonnaire à dose élevée chez lanimal –Carcinogénèse pulmonaire à dose élevée chez le rat 16 Cl. Créatinine > 50 ml/min0,5 mg/j Cl. Créatinine 30 – 50 ml/min0,5 mg/48 h Cl. Créatinine 10 – 30 ml/min0,5 mg/72 h Cl. Créatinine < 10 ml/min ou hémodialyse0,5 mg/ 5 – 7 j ou après dialyse

17 Tolérance à long terme du Ténofovir (1) Effets indésirables évalués chez des patients VIH-VHB sous ARV : Effets indésirables évalués chez les patients VHB naïfs (48 sem.) –Idem Adéfovir (aucune altération rénale ou osseuse sous TDF) Surveillance de la fonction rénale : –Cl. créatinine avant la mise en route du traitement –Surveillance Cl. créatinine + phosphatémie tous les mois pendant 1° année puis tous les 3 mois –Si Cl. créatinine < 50 ml/min : discuter autre traitement ou adaptation posologique (1 prise / 48 heures) 17 Très rares < 1/ Rares 1/ – 1/1.000 Fréquents 1/100 – 1/10 Très fréquents > 1/10 Dyspnée Hépatites Sd. de Fanconi Asthénie Acidose lactique Pancréatite Éruption Insuffisance rénale Flatulences phosphatémie Vertiges Diarrhée Vomissements

18 Tolérance rénale du Ténofovir (2) Suivi à long terme de patients co-infectés VIH-VHB 18 BL Semaines 128 ml/min 117 ml/min/1,73 m ml/min/1,73 m ml/min Cockcroft-Gault MDRD Madruga et al. IAS 2007 / Casseti et al. HIV Clin Trials 2007 Suivi de cohorte (n = 86), traitement incluant du ténofovir Taux de filtration glomérulaire

19 Quelle stratégie thérapeutique ? 1.Patient naïf ? 2.Faut-il modifier un traitement de 1° génération efficace pour un traitement de 2° génération ? 3.Patient non-naïf avec une réponse anti-virale insuffisante ? 4.Traitement préemptif ? 19

20 Stratégie thérapeutique Patient naïf 2 options : –Entécavir en monothérapie –Ténofovir en monothérapie Cas particuliers à prendre en compte : 1.Formes graves (cirrhoses décompensées, réactivations graves) : association ? 2.Femmes avec désir ultérieur de grossesse : différer le traitement ou Ténofovir (ou interféron-pégylé avant) 3.Co-infection VIH-VHB : Eviter Entécavir chez le patient qui nest pas sous ARV HAART incluant une bithérapie active sur le VIH et le VHB 4.Patient migrant 20

21 Faut-il changer un traitement anti-VHB de 1° génération efficace 2° génération NON, si : –ADN-VHB < 12 UI/ml et –Absence de cirrhose et –Tolérance bonne et –Observance bonne Sinon OUI (ou association LAM + ADV) 21

22 Stratégie thérapeutique Patient non-naïf (1) Réponse anti-virale insuffisante : 2 cas de figures : ADN-VHB > 1 log chez un patient contrôlé (R) ADN-VHB insuffisante sous traitement (S24) Documenter une résistance génotypique (à rechercher sous traitement) Pourquoi ? Mauvaise observance Réponse virologique sub-optimale 22

23 Stratégie thérapeutique Patient non-naïf (2) Si résistance à une monothérapie : Association analogue nucléosidique + nucléotidique –Si résistance à une monothérapie de 1° génération : Association de 2 analogues de 1° génération ou Association 1 analogue 1° et 1 analogue 2° génération –Si résistance à une monothérapie de 2° génération : Association de 2 analogues de 2° génération 23

24 Association > Remplacement chez les patients LAM-R : taux de résistance % patients avec mutations de résistance Lampertico et al. AASLD 2006 Colonno et al. AASLD 2006

25 Stratégie thérapeutique Traitement préemptif Rechercher systématiquement lAgHBs chez les patients à risque « programmé » dimmuno-depression (corticothérapie, chimiothérapie, anti-TNF,…) Bénéfice du traitement préemptif sur le risque de réactivation, sur la gravité de la réactivation et sur la mortalité hépatique (Loomba et al. AASLD 2007) En pratique : Si AgHBs + et ADN-VHB < 12 UI/ml Lamivudine Si AgHBs + et ADN-VHB + traitement habituel 25

26 Stratégie thérapeutique du VHB Quelle stratégie gagnante à long terme ? En utilisant les analogues de 2° génération, les 3 points majeurs : 1.Viro-suppression rapide et complète 2.Bonne observance à long terme 3.Bonne tolérance à long terme 26


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