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État de la Recherche Fondamentale en SEP Alexandre Prat, MD, PhD, FRCP Chef, Division de Neuroscience, CHUM, Laboratoire de Neuroimmunologie CHUM.

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2 État de la Recherche Fondamentale en SEP Alexandre Prat, MD, PhD, FRCP Chef, Division de Neuroscience, CHUM, Laboratoire de Neuroimmunologie CHUM

3 Avec ses 10 laboratoires de recherche directement impliqués en SEP, Montréal regroupe une des plus grande concentration de chercheur en SEP en Amérique du Nord et en Europe. Tous les domaines de recherche en SEP sont à présent couverts, et regroupés en trois grands axes: Immunologie et Neurosciences humaine et animale Imagerie cérébrale Épidémiologie Convergence et Diversité

4 Le laboratoire du Dr Samuel David Étude des mécanismes moléculaires impliqués dans le développement du modèle animal de la SEP, lencéphalomyélite expérimentale et plus spécifiquement le rôle de la phospholipase A2 et du fer (hémosidérine) dans linflammation cérébrale. Étude des mécanismes moléculaires qui distinguent lEAE cyclique de lEAE progressive, pour tenter didentifier les différences chez lhomme. Utilisation de techniques combinant les neurosciences, limmunologie, la génétique et la biologie moléculaire. Effectif: 4 étudiants au doctorat et deux fellows. Convergence et Diversité

5 Le laboratoire du Dr Douglas Arnold Utilisation de la résonance magnétique pour étudier les événements précoces qui surviennent en SEP. Comprendre les événements radiologiques impliqués dans la destruction et la réparation du tissu cérébral chez lhumain. Utilisation de techniques combinant les neurosciences et des techniques innovatrices de radiologie. Effectif: 5 étudiants au doctorat et deux fellows. Convergence et Diversité

6 Le laboratoire du Dr Amit Bar-Or Étude du rôle des lymphocytes B dans le développement de la SEP. Identification de thérapies expérimentales. Études dimagerie moléculaire lors de la mort cellulaire. Utilisation de techniques combinant les neurosciences et limmunologie humaine. Effectif: 3 étudiants au doctorat et deux fellow. Convergence et Diversité

7 Le laboratoire du Dr Jack P Antel Le premier laboratoire de recherche en SEP à Montréal. Études sur les cellules souches progénitrices du SNC humain et de leur potentiel régénérateur en SEP. Étude de la myéline et de la remyélinisation. Étudie linfluence des nouvelles thérapies sur les interactions entre le système immunitaire et les cellules du SNC. Effectifs: 2 étudiants au doctorat et 3 fellows. Par le passé: plus dune quarantaine détudiants gradués et une vingtaine de fellows. Convergence et Diversité

8 Le laboratoire du Dr Christina Wolfson Études épidémiologique sur les facteurs environnementaux et sociaux prédisposant à la SEP. Impact de la SEP sur la qualité de vie. Role du virus de lEpstein Bar dans le dévelopement de la SEP. Effectifs: 6 étudiants au doctorat. Convergence et Diversité

9 Le laboratoire du Dr Pierre Talbot Directeur de lInstitut Armand-Frapier Études et identification de virus impliqués dans le développement de la SEP. Neurotropisme des coronavirus et leur rôle dans le développement de lésions qui sont très semblables à celle en SEP. Effectifs: 4 étudiants au doctorat et 1 fellow. Convergence et Diversité

10 Le laboratoire du Dr Nathalie Arbour Ouvert en Excellente complémentarité avec léquipe du Dr Prat pour létude des dérèglements immunitaires en SEP. Étude du rôle des lymphocytes CD8 dans la démyélinisation. Étude des molécules immunitaires qui affectent la survie des oligodendrocytes humains. Utilisation de techniques combinant les neurosciences et limmunologie humaine. Prend avantage de laccès aux patients de la clinique de SEP du CHUM. Importante collaboration en cours avec McGill. Convergence et Diversité

11 Le laboratoire du Dr Prat Ouverture en 2004 du laboratoire de Neuroimmunologie du CHUM. Étude des mécanismes moléculaires responsables de la formation des plaques chez lhumain. Modèle unique de BBB humaine. Utilisation de techniques combinant les neurosciences, limmunologie humaine et la biologie moléculaire. Validation de cibles thérapeutiques en SEP chez lHomme. Collaborations avec McGill, Québec, Ottawa, Toronto, Calgary, Amsterdam. Effectifs: 5 étudiants au doctorat et 6 fellow. Convergence et Diversité

12 Soins aux patients et Recherche Clinique La Clinique de SEP du CHUM (Drs Duquette, Girard, Prat, Larochelle et Jobin) patients actifs. Plus de 7 protocoles de recherche sur des thérapies utilisant des nouvelles molécules dont certaines par voie orale. Importante participation aux études épidémiologiques pancanadiennes. Nouveau projet de recherche sur les formes précoces de SEP, tentant de déterminer les facteurs qui influencent le pronostic. Une unité qui saccroît très rapidement grâce aux efforts soutenus du Dr Duquette et qui favorise lintégration recherche clinique et fondamentale (Dr Prat et Arbour). Collaborations avec les Drs François GrandMaison, Jack Antel et Yves Lapierre.

13 Plusieurs nouveaux chercheurs qui sinstalleront sous peu à Montréal Dr Peter Darlington, PhD (exercise and the immune system-Concordia). Dr Jorge Ivan Alvarez, PhD (astrocytes and the immune system, UdeMontreal). Dre Catherine Larochelle, MD-PhD (Novel adhesion molecules, UdeMontreal). Dre Veronica Miron, PhD (Myelin biology, McGill).

14 Conférenciers invités Collaborations Canadienne et Internationale

15 Réparation des tissus dans le contexte de la sclérose en plaques : est-ce possible? Dr Jack Antel, neurologue Institut neurologique de Montréal

16 Évolution naturelle de la SP – progression et degrés dincapacité variables Lésion inflammatoire Lésion dégénérative Évolution selon lIRM Évolution clinique Comment expliquer les rémissions? Comment expliquer la progression? Années

17 Conduction dans le système nerveux central – effets de la démyélinisation Gracieuseté de Bruce Trapp

18 Causes fondamentales de la progression de la SP Détérioration continue/protection déficiente effets cumulatifs de la détérioration défaillance des mécanismes de protection du SNC Défaillance des mécanismes de réparation Défaillance des mécanismes compensatoires réorganisation fonctionnelle modification des propriétés de la conduction nerveuse

19 Stratégies thérapeutiques contre la sclérose en plaques Prévenir la détérioration des tissus Réparer les tissus détériorés Assurer la survie des tissus détériorés ou réparés Améliorer la fonction des tissus détériorés ou faire appel à des mécanismes compensateurs ou les deux

20 Imagerie par résonance magnétique (IRM) – variabilité du degré de réparation des lésions Image 1 : IRM en T2 Image 2 : huit mois plus tard

21 Possibilités de réparation de la myéline dans le contexte de la SP Quest-ce qui démontre la survenue dune remyélinisation dans le contexte de la SP? Quelles sont les cellules médiatrices de la remyélinisation dans le contexte de la SP? Quels mécanismes peuvent contribuer à limiter la remyélinisation dans le contexte de la SP? Propriétés intrinsèques des cellules myélinisantes Influences extrinsèques – micro-environnement du SNC, produits du système immunitaire Effets des médicaments sur les cellules myélinisantes

22 OLIGODENDROCYTES ET MYÉLINE

23 Quest-ce qui démontre la survenue dune remyélinisation dans le contexte de la SP? Plaques de SP – exemples de démyélinisation et de remyélinisation - Gracieuseté de Kuhlmann/Brueck

24 Mesure par IRM du degré de remyélinisation – Chen J.T. et coll. 06,5 mois après le rehaussement Rapport de transfert d'aimantation (RTA) net RTA faible et stable RTA croissant RTA décroissant LFB-PAS MBP KiM1P MBP

25 Goldschmidt, T. et coll., Neurology 2009; 72: Comparaison du degré de remyélinisation dans des lésions précoces et des lésions tardives

26 Signaux nécessaires à la myélinisation lors de la formation de la myéline et de la remyélinisation Quelles sont les cellules médiatrices de la remyélinisation dans le contexte de la SP?

27 Normal 0,2 % Cuprizone 6 semaines Démyélinisation Remyélinisation Régime normal 3 semaines Semaines Nbre de POL Démyélinisation Remyélinisation Cuprizone Réponses des POL LFB PBM Démonstration du principe de la remyélinisation du SNC – modèle de Cuprizone Miron et coll., Amer J Path 2009

28 Potentiel de myélinisation intrinsèque du progéniteur des oligodendrocytes humains (POL) Windrem, M. et coll. – A2B5 selected human embryonic and adult progenitor cells myelinate CNS of shiverer mice. Cell Stem Cell 2: (2008). Cui et coll. 2010

29 Des progéniteurs des oligodendrocytes (POL) sont présents dans les lésions précoces de la SP Lésion chronique de la cellule olig2strong NOGO- à proximité des axones Cellules Olig2strong NOGO+ dans des lésions précoces de SP Blocage de la différentiation des POL comme cause de la défaillance des mécanismes de remyélinisation au cours de la SP chronique. Kuhlmann, T., Miron, V., Cuo, Q., Wegner, C., Antel, J., Brück, W. Brain, 2008.

30 Fondement de la défaillance des mécanismes de remyélinisation dans le contexte de la SP Lié aux POL – potentiel intrinsèque limité ou efficacité réduite en raison de la présence dune lésion Lié aux axones – diminution de la capacité dinteragir avec les POL ou incapacité dinteraction Lié au micro-environnement – absence de signaux positifs ou présence de signaux inhibiteurs

31 Fondement du ciblage sélectif des lésions dorigine immunitaire Déterminé par les effecteurs Déterminé par les cibles

32 Formation du processus et survie cellulaire des OL et des POL dans des conditions de culture optimales et sous-optimales POLOL

33 Les facteurs de croissance (BDNF et IGF-I) favorisent lenroulement des POL autour des axones DRGN Cui et coll. – J Neuropath Exp Neurol – 2010

34 Promotion de la réparation endogène Émission de signaux positifs IgM Ab naturelle Cellules T autoréactives protectrices Facteurs neurotrophiques – IGF1 et 2, BDNF, LIF Cytokines/chimiokines* –IL-11, TNF, ostéopontine Transduction des signaux –Acide rétinoïque *double rôle Suppression de signaux négatifs LINGO Sémaphorine (CD100) Protéoglycanes

35 . Cultures organotypiques de coupes du cervelet de souris nouveau-nées (Miron et coll.) Cerveau de souris nouveau-née Cervelet et rhombencéphale dissection Sections sagittales de 300 m sur microtome Rétablissement 2-3 semaines Milieu 3 semaines FTY720 3 semaines Maintien de la myéline Cervelet et rhombencéphale Lysolécithine 0,5 mg/ml 16 h démyélinisation Milieu 2 sem. FTY720 2 sem. Remyélinisation Jours in vitro (JIV) Étude des effets des médicaments

36 Miron et coll., 2010 Le FTY720 stimule la remyélinisation dans les cultures de coupes du cervelet démyélinisé de souris Démyélinisation par la lysolécitine (0,5 mg/ml) durant une nuit, à 21 jours, in vitro Traitement par le FTY720 (100 pm et 1 µm) durant 14 jours in vitro après la démyélinisation

37 BG-12 (diméthylfumarate) BG-12 (diméthylfumarate) : nouveau médicament capable de promouvoir la survie des oligodendrocytes? van Horssen, J. Neurology, 76 A136, 2011.

38 Réparation exogène ̶ cellules souches mésenchymateuses, embryonnaires et inductibles

39 Griffiths et coll., Science 1998 Conséquences de la démyélinisation sur lintégrité et la fonction de laxone – dégénérescence tardive due à des exigences métaboliques excessives visant à maintenir la conduction Dégénérescence axonale chez les animaux dépourvus de myéline

40 Ensemble, nous relèverons les défis posés par la SP


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