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Les Cellules dendritiques Octobre 2012. Découverte des DC.

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1 Les Cellules dendritiques Octobre 2012

2 Découverte des DC

3 Introduction I_ Origine Cellule dorigine hématopoïétique Rares (0,3% dans le sang, 1-2% dans les OLS) Plusieures voies: –A partir dun précurseur dendritique commun (homéostasie) cDC pDC –A partir des monocytes circulants (conditions inflammatoires= reservoir +++) II_ Rôles principaux Activer la réponse immunitaire/Ag du non-soi TCD4 et TCD8 naïfs Lien réponse immune acquise et innée Induire et maintenir la tolérance/Ag du soi Cellules très plastique au plan phénotypique et fonctionnel et avec de nombreuses sous-populations différentes

4 I_cDC et activation de limmunité a) Localisation et fonction différentes/ MATURATION (Schéma1) DC immatures- Cellules de Langerhans (peau, muqueuses) - DC intersticielles (tissus non lymphoïdes) Capture/internalisation de lAg réponse anti-bactérienne>>réponse anti-virale DC matures- DC interdigitées Activation T Les cDC (et les MO-DC)

5 Schéma 1: La maturation des cDC Tissus: Capture de lAg Ag Réaction inflammatoire: TNF, IL-1, IL-6, CCL3, CCL4, CCL5 ou LC résidentes CCL20 DC immatures Vaisseaux lymphatiques: Maturation (signal de danger) DC matures Ganglions: Activation des lymphocytes T T naïfs Sang CCR7 Récepteur au mannose/ DC-SIGN v 5 / 3 Cellule apoptotique CCR1 CCR5 CCR6 CCR7 CD86 CD80 Scavenger receptors Hsp-Ag CCL19 CCL21 Toll-like Receptors (TLR surtout 2 et 4) CD36 CMH I CMH II MFGE8 TLR3

6 DC immatures DC matures

7 Linternalisation de lAg

8 Le signal TLR TLR4 MyD88 TRIF IFN TNF IL-6 E. Coli LPS Amplification de la réponse Lien avec limmunité adaptative Toll identifiés par Jules Hoffman en 1996

9 Lactivation T Présentation de lAg aux TCD4 Système classique de présentation des Ag exogènes dans le CMH de classe II Première étape de toute réponse immunitaire T Système de synapse immunologique

10 1. Schéma 2: Activation des TCD4 par les DC matures Molécules dadhésion Activation LYMPHOCYTE T4 CD4 CMH II DC mature signal 1 signal 2 TCR/CD3 CD40L CD40 CD86 CD80 CD28 CTLA-4 Inhibition DC-SIGN ICAM-3 IL-10, IL

11 Lactivation T Présentation de lAg aux TCD4 Système classique de présentation des Ag exogènes dans le CMH de classe II Première étape de toute réponse immunitaire T Système de synapse immunologique Présentation de lAg aux TCD8 Les TCD8 reconnaissent un Ag présenté dans le CMH de classe I Cas particulier des DC = seules cellules à présenter des Ag exogènes dans le CMH de classe I = crossprésentation

12 LICENSING 2. Activation T CD4 (peptide/CMH II) Corps apoptotiques Ag solubles Endocytose Phagocytose Présentation de peptides exogènes par CMH classe I et classe II Cellule non CPA DC mature DC conditionnée (synthèse chimiokines, Cytokines…) TCD4 naïf 3. Activation T CD8 (peptide CMH I) TCD8 naïf T eff Schéma 3: la cross-présentation Fondamental dans RI anti-virale et anti-tumorale 1. Migration et activation en réponse aux signaux de danger

13 II_cDC et tolérance immunitaire Tolérance centrale (sélection négative thymique) Tolérance périphérique En absence de signal de danger: DC semi-matures arrivent dans les OLS Activation de lymphocytes T régulateurs (TGF- ) ex: DC mésentériques ou contexte tumoral III_ Autre DC contribuent à lactivation NK (synthèse IL-12 et IL- 15) Les cDC (et les MO-DC)

14 La synapse DC-NK

15 Peu de capacités dendocytose/phagocytose Pas présentes dans les tissus périphériques Circule dans le sang et peut être recrutée dans les OLS (par voie sanguine) Rôle anti-viral = principale cellule productrice IFN- (TLR7, TLR9/MyD88) inhibition de la réplication virale augmente lexpression du CMH I et donc la présentation des Ag viraux activation T, NK, MO favorise réponse humorale T-indépendante Les pDC


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