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1 Pharmacodynamie d'efficacité - in vitro - (in vivo) P.L. TOUTAIN ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Update mars 2012 Pour aller sur notre site.

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1 1 Pharmacodynamie d'efficacité - in vitro - (in vivo) P.L. TOUTAIN ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Update mars 2012 Pour aller sur notre site si vous avez récupéré nos dia ailleurs

2 2 Indicateur de l'effet des antibiotiques In vitro –Statiques CMI, CMB,, effet post-antibiotique (EPA), effet subinhibiteur –Dynamiques vitesse bactéricide In vivo –PD : bactériémie, hyerthermie, leucocytose, survivants/décès, évolution des flores... –PK/PD : AUC/MIC, Cmax/MIC, temps au dessus de la CMI

3 3 La CMI ne mesure pas l'activité bactéricide car : –elles ne mesurent pas la réduction de la population bactérienne –elles ne prennent pas en compte le temps Limites de la CMI & de la CMB

4 Indicateur de l'effet des antibiotiques: Mesure de la vitesse de bactéricidie mesure la réduction de la population bactérienne prend en compte le temps:

5 5 La vitesse de bactericidie

6 6 La bactéricidie Activité d'un antibiotique qui entraîne la mort accélérée des bactéries Elle est fonction de la concentration de l'antibiotique et de sa durée d'activité

7 Exprimée par les courbes de mortalité (Killing rate) en fait, par la population survivante en échelle log. Phase précoce (6h) : permet d'observer l'influence du temps et de la concentration Phase tardive (24h) : Influencée par plusieurs paramètres (distribution de l'antibiotique, bactéries résistantes, phénomène de tolérance, de la taille se l'inoculum etc.) La bactéricidie

8 8 Evalue la décroissance de l'inoculum bactérien en fonction du temps et des concentrations en antibiotique Log C.F.U. / ml (10 5 ) latence phase de bactéricidie phase de recroissance 026temps (h) La bactéricidie: courbe de bactérididie Observation de 2 phases

9 9 Phase précoce : 0.5 h - 6 h –informe sur le mode d'action de l'antibiotique, par la dynamique temporelle de la destruction bactérienne Phase tardive > 6 h –recroissance bactérienne (dégradation de l'antibiotique, résistance adaptative, sélection de mutants...) La bactéricidie

10 10 Bactéries survivantes Concentration dépendant Bactéries survivantes Temps dépendant Temps 6 h Temps 6 h Les deux patterns dune courbe de bactéricidie Pente dose- dépendantePente indépendante de la dose

11 11 Activité bactéricide de la Tobramycine et de la Ticarcilline contre Pseudomonas aeruginosa Craig and Gudmundsson 1996

12 Impact of increasing doses of azithromycin and telithromycin on killing of Streptococcus pneumoniae 18.8 mg/kg 4.7 mg/kg 1.17 mg/kg 40 mg/kg 10 mg/kg 2.5 mg/kg TelithromycinAzithromycin Time (hours) Log 10 CFU per Thigh Graig

13 13 Pour tout antibiotique, l'activité bactéricide dépend du temps et de la concentration. Selon la prééminence de l'un ou de l'autre, on a des antibiotiques dits « concentration » ou « temps » dépendants Rem: un concentration-dépendant peut devenir un temps- dépendant mais pas l'inverse La bactéricidie

14 Antibiotiques concentration-dépendants –leur activité augmente avec la concentration de l'antibiotique Antibiotiques temps-dépendants (encore dits non concentration-dépendants) –dès qu'ils sont bactéricides, les temps-dépendants agissent à leur vitesse maximale (qui est lente) Classification des antibiotiques selon leur mode de bactéricidie

15 15 Propriétés des antibiotiques " Dose et temps dépendants " " Dose- dépendants Effet bactéricide rapide Effet fonction de la dose, effet "pic Peu d'importance des concentrations minimales Peu d'importance de la durée d'exposition Effet post-antibiotique dose- dépendant " Temps- dépendants Effet bactéricide lent Effet indépendant de la dose et de C max (au-delà de 4 fois la CMI) Importance des concentrations minimales

16 16 Antibiotiques "concentration - dépendants" -lactam sur gram négatif Ampicilline / Amoxycilline sur E.Coli Quinolones sur gram négatif Aminosides

17 Antibiotiques "temps - dépendants" Quinolones sur les gram positifs Céphalosporines : la plupart des germes Tous les antibiotiques sur Pseudomonas Macrolides : la plupart des germes

18 18 Concentration vs. temps-dépendant : conséquences thérapeutiques Concentration-dépendant –Importance des niveaux dexposition Temps-dépendant & sans rémanence –Importance des durée dexposition Co-dépendant –A la fois la durée et le niveau dexposition influencent lactivité (EPA concentration-dépendant)

19 Recommandations thérapeutiques en fonction de la bactéricide Pattern de la bactéricidie AntibiotiquesObjectifs therapeutiques Paramètre PKPD Type I Concentration dépendant & effets prolongés Aminoglycosides Quinolones Optimiser les concentrations Cmax/MIC 24h-AUC/MIC Type II Temps dépendant & pas de rémanence Pénicillines Céphalosporines Optimiser la durée dexposition T>MIC Type III Temps dépendant & effets rémanents dose-dépendant Macrolides Tétracyclines Optimiser les quantités (doses) 24h-AUC/MIC

20 Antibiotiques de Type I For Type I antibiotics (AG's, fluoroquinolones,), the ideal dosing regimen would maximize concentration, because the higher the concentration, the more extensive and the faster is the degree of killing. Therefore, the 24h-AUC/MIC ratio, and the Peak/MIC ratio are important predictors of antibiotic efficacy. For aminoglycosides, it is best to have a Peak/MIC ratio of at least 8-10 to prevent resistence. For fluoroquinolones vs gram negative bacteria, the optimal 24h-AUC/MIC ratio is approximately 125. Versus gram positives, 40 appears to be optimal. However, the ideal 24h-AUC/MIC ratio for FQ's varies widely in the literature.

21 CMI Dose Concentration Temps Antibiotique de type I: quinolones Profils plasmatiques à obtenir avec des antibiotiques concentrattion-dépendants Objectifs thérapeutiques: Garantir des concentrations plasmatiques 5 fois supérieurs aux CMI

22 Antibiotique de type I: aminoglycosides Profils plasmatiques à obtenir avec des antibiotiques concentration-dépendants CMI Dose Concentration Temps Objectifs thérapeutiques: maximiser les concentrations Indices: Cmax/CMI=10

23 Antibiotiques de type II Type II antibiotics (beta-lactams, clindamycin, erythromcyin…,) demonstrate the complete opposite properties. The ideal dosing regimen for these antibiotics maximizes the duration of exposure. The T>MIC is the parameter that best correlates with efficacy. For beta-lactams and erythromycin, maximum killing is seen when the time above MIC is at least 70% of the dosing interval.

24 CMI Dose Concentration Temps Antibiotique de type II Profils plasmatiques à obtenir avec des antibiotiques temps- dépendants Objectifs thérapeutiques: 1.Pour les AB (bêtalactamines) nayant pas dEPA: maintenir les concentrations plasmatiques au dessus de la CMI;Indice: T>CMI

25 CMI Dose Concentration Temps Antibiotique de type III Profils plasmatiques à obtenir avec des antibiotiques temps- dépendants Objectifs thérapeutiques: 2.Pour les AB ayant un EPA dose-dépendant (macrolides, tétracyclines), optimiser la quantité; indice AUC/CMI

26 Antibiotiques temps- vs concentration- dependants: Une réelle subdivision?

27 27 Zone d'inefficacité AB temps dépendant ex: bêtalactamines Log concentration Zones123 Emax Modèle sigmoïde et concept unitaire de l'action des antibiotiques AB concentration dépendant ex: aminoglycosides


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