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Pharmacologie Clinique des Anti- inflammatoires: généralités et pharmacocinétique P.L. TOUTAIN Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse 31076 TOULOUSE cedex.

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1 Pharmacologie Clinique des Anti- inflammatoires: généralités et pharmacocinétique P.L. TOUTAIN Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse TOULOUSE cedex ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Update: Avril 2013

2 Anti-inflammatoires Corticoïde s AINS 2

3 LES AINS : historique La poudre d'écorce de saule La saliciline (Leroux,1827) Acide acétylsalicylique ou aspirine (Dreser,1899) Phénylbutazone (1949) Action anti-prostaglandine de l'aspirine (Vane, 1971) Utilisation en médecine vétérinaire (1980) Découverte des COX-2 (1986)

4 Monographies libres daccès sur les AINS vétérinaires

5 Classification des AINS utilisés en MV AINSClassiquesCoxib

6 Les AINS classiques utilisés chez les animaux Ac carboxilique ASA Aspirine Ac. propionique Kétoprofène Carprofène Védaprofène Ac. fénamique Ac Tolénamique Flunixine méglumine Ac. méclofénamique Ac Acétique Elténac Ac. énolique Pyrazolé Phénylbutazone Oxicam Méloxicam

7 Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire (acides carboxyliques) 1 - Les salicylés et leurs esters Aspirine (A. acétylsalicylique)Aspirine Acétylsalicylate de lysine (Vétalgine®)Acétylsalicylate de lysine Salicylate de soude

8 Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire (acides carboxyliques) 2 - Acide propionique : les profènes Kétoprofène (Ketofen®, Merial)Kétoprofène Carprofène (Rimadyl®, Pfizer)Carprofène Védaprofène (Quadrisol®, MSD)Védaprofène Ibuprofène (Algosedal®, TVM)

9 Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire (acides carboxyliques) 3 - Acide Fénamique (Fénamates) Ac. tolfénamique (Tolfédine®, Vetoquinol)Ac. tolfénamique Flunixine (Finadyne®, MSD)Flunixine Ac. méclofénamique ( Dynoton®, Biovet)Ac. méclofénamique

10 Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire (acides carboxyliques) 4 - Acide acétiqueEltenac (Telzenac®, MSD)

11 Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire (acide énolique)

12 Paracétamol Paracétamol (Acétaminophène) Analgésique Antipyrétique Peu Anti-inflammatoire Traitement de larthrose Utilisé chez le porc en association avec un antibiotique (doxycycline) Contrindication chez le chat (toxique) –la fraction non conjuguée est transformée en un métabolite oxydé toxique; traitement avec acétylcysteine comme précurseur de glutathione

13 Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire Coxib (Cox- 2 sélectifs) Firocoxib (Prévicox® & Equioxx® Merial)Firocoxib Robénacoxib (Onsior ®,Novartis)Robénacoxib Cimicoxib (Cimalgex ®, Vétoquinol)Cimicoxib Mavacoxib (Trocoxil ® Pfizer)Mavacoxib Rem:Tous les Coxib ne sont pas sélectifs

14 Tépoxaline Tépoxaline (Zubrin®, Intervet ) Inhibiteur bivalent: – Cox –Lox ( inhibiteur de la 5-lipoxygénase, responsable de la synthèse des leucotriènes )

15 Études des AINS Pharmacocinétique Pharmacodynamie Thérapeutique

16 Pharmacocinétique des AINS 1.Administration 2.Distribution 3.Métabolisme 4.élimination

17 Administration des AINS

18 Voies IV –Urgence (ex: analgésie) –Coliques chez le cheval Ne pas utiliser la flunixine car risque endotoxinique accru; utiliser le firocoxib –Impossibilité de la voie orale (ex: post op) –ASA # SA (dirofilariose )

19 Administration des AINS Voies IV: précautions –Solution alcaline très irritante (risque de phlébite) donc mise en place dun cathéter (intranule)

20 Administration des AINS: Voie IM –Impossibilité de la voie orale (ex: en post op) –Existence de formulation à durée daction prolongée –Risque de réaction locale (cheval)

21 Œdème dû au Kétoprofène administré dans les pectoraux Œdème

22 Administration des AINS Voies Orale Voie usuelle pour les traitements prolongés (arthrose) En général pendant un repas pour limiter les effets secondaires sur le tube digestif Nécessite une mise en solution dans lestomac AINS=acides faibles Importance de la galénique En général, bonne biodisponibilité

23 Biodisponibilité par voie orale des AINS Généralement bonne chez le chien Très variable chez le cheval (ex: nulle pour le kétoprofène; totale pour le firocoxib)

24 Influence du repas sur la biodisponibilité du mavacoxib Biodisponibilité: –A jeun: 46% –Avec un repas: 87% La particularité du mavacoxib est son temps de demi-vie très long qui permet une seule administration mensuelle et une seule exposition mensuelle de la muqueuse gastrique

25 Les formes Galéniques humaines comprimés standard (mal tolérés) Formes tamponnées Formes gastrorésistantes: Passage erratique du pylore chez le chien Administration orale: peut-on utiliser des formes gastrorésistantes humaines chez le chien? le cas de l'aspirine :

26 Forme gastrorésistante Dose : 500 mg / 8h Pharmacocinétique de l'aspirine selon la fréquence des repas mg / l h h Nap et al., J.Vet. Pharmacol. Therap., 13, , repas / 24h 3 repas / 24h On notera que chez le chien recevant 3 repas par jour (jamais à jeun) le caractère erratique des concentrations plasmatiques (en jaune les valeurs extrêmes et en bleu, les concentrations moyennes)

27 Voie orale: particularités chez le cheval

28 Phénylbutazone:voie orale Interférence avec la nourriture chez le cheval pour certains AINS avec caractère erratique de labsorption

29 Condition of the GI tract and oral PBZ absorption The presence of food in the stomach can have a marked and often unpredictable effect on drug absorption 24h Hay at the time of administration and 5 h after Concentration (µg/ml) Hay 5 h before and at the time of oral administration 24h 12 PBZ

30 Temps (h) Absorption de la Flunixine Influence de la prise d'un repas (voie orale : 1.1 mg /kg) Welsh, Equine Pharmacol.1992, à jeun (- 4 à + 5h) nourri Concentration (µg / ml)

31 Voie orale: particularités chez le cheval Le caractère erratique de labsorption de plusieurs AINS chez le cheval est dû à la fixation de ces AINS sur la cellulose, la cellulolyse ne libérant lAINS que dans le secteur distal du tube digestif chez le cheval (Côlon, caecum) Ce phénomène nest pas retrouvé pour dautres AINS comme le méloxicam

32 Méloxicam Voie orale / 0.6 mg/kg F%=85±19% Labsorption du meloxicam par voie orale chez le cheval est régulière et elle nest pas influencée par le statut digestif

33 Foals demonstrated rapid apparent oral clearance of meloxicam (154± 5.92 mL/kg/h), higher than observed in any adult studies. Consequently, the elimination half-life (2.48 ± 0.25 hours) was less than that reported for adult horses (10.24 ± 3.04 hours) Administration of 0.6 mg/kg every 12 hours was well tolerated by foals for up to 3 weeks, Adverse effects observed in adult horses at higher dose rates were not observed in foals given 1.8 mg/kg twice daily for 7 days.

34 Absorption intestinale: le cas de laspirine

35 - Hydrolyse de laspirine par les estérases du pancréas - Différence dans le profile pharmacologique de laspirine selon la voie dadministration IV ou orale Pharmacocinétique de l'aspirine: Absorption intestinale

36 Aspirine et voie d'administration Aspirine : acide acétylsalicylique (ASA), hydrolysé en Ac. salicylique dans le tube digestif Voie IV : ASA et donne secondairement de lAc salicylique Voie orale : essentiellement de l Ac. salicylique Les propriétés pharmacodynamiques de l'ASA et de l'Ac. salicylique sont différentes sur les COX1 et les COX2

37 COX2 / COX1 = IC 50 COX1 / IC 50 COX2 Aspirine = 166 Surtout Cox1 Effets GI Inhibition de TXA 2 (prévention des infarctus : 75 mg/j) Ac. salicylique = 2.8 Cox1 # Cox2 Peu d effet GI Pas d inhibition de TXA 2 COX2 / COX1 Aspirine vs Ac. Salicylique rapport des EC 50

38 Voie IV Action anti-thrombotique (fixation irréversible de l'ASA sur les plaquettes) 12 mg/kg : action de 3 à 4 jours Indication analgésique Voie orale Action AI (peu utilisée) Action antipyrétique Aspirine : Non équivalence des voies dadministration

39 Fixation des AINS aux protéines plasmatiques

40 Fixation aux protéines Plasmatiques La plupart des AINS sont largement fixés (>95%) aux protéines (albumine) plasmatiques : l'acide salicylique (80-90%); aspirine (60%)

41 Fixation des AINS aux protéines plasmatiques Possibilité de compétition entre un AINS et une autre molécule pour la fixation sur lalbumine avec un déplacement mais pas dinteractions médicamenteuses dues à ce mécanisme ayant une signification clinique

42 Distribution des AINS

43 Restent essentiellement localisés dans les liquides extracellulaires –Volume de distribution =0.2L/kg pour la plupart mais plus large pour le mavacoxib

44 Distribution locale des AINS –Synovie : inflammation aiguë : 75 %+++ inflammation chronique –SNC : Barrière Hématoméningée: (transport actif)

45 Distribution dans la synovie du robenacoxib IC 50 COX-2

46 Phénylbutazone : Distribution dans les zones inflammées Plasma Exudat inflammatoire Temps (h) µg / ml On notera quaprès un délai de 12h, les concentrations de PBZ dans un exsudat inflammatoire deviennent supérieures aux concentrations plasmatiques

47 Métabolisme des AINS

48 Métabolisme de phase I –pour la plupart des AINS –Grande variabilités interspécifiques –Possibilité de polymorphisme génétique (Coxib) Métabolisme de phase II (glucuronidation) étape critique pour certains composés chez le chat et les nouveau-nés

49 Métabolisme des AINS Phase I Phase II (conjugaison)

50 Métabolisme de laspirine Aspirine –Transformation en acide salicylique dans le tube digestif Phase I –Hydroxylation Phase II –Glucuronoconjugaison –Déficit en glucuronyltransférase »Chat: temps de demi-vie très long (24-48h) »Nouveau-né

51 mg/kg/day 12.5 mg/kg/day 5 mg/kg.12h. Acide salicylique (mg/100 mL) days Pharmacocinétique non-linéaire de l'acide salicylique chez le chat Différentes doses administrées pendant 15 jours

52 Métabolisme: possibilité de grandes différences interspécifiques

53 PHENYLBUTAZONE : Métabolisme Oxyphenbutazone inhibition des microsomes hépatiques Très faiblement métabolisée Temps de 1/2 vie (h)

54 Temps de demi-vie des AINS chez le cheval AINSTemps de demi-vie plasmatique (h) Salicylé1-3 Flunixine Méloxicam3.0 Carprofène20 Phénylbutazone4-6 Firocoxib44

55 Temps de demi-vie des AINS chez le chien & le chat AINS Temps de demi-vie plasmatique (h) ou jours (mavacoxib) ChienChat Salicylés Flunixine4 Meloxicam Carprofène Kétoprpfène Mavacoxib44 jours (de14 à 80 jours)Non utilisé Cimicoxib Non utilisé Firocoxib68-12 Robenacoxib1-2 Tépoxaline24-7

56 Temps de demi-vie des AINS chez les bovins AINSTemps de demi-vie (h) Salicylés0.5 Flunixine8 Méloicam13 Carprofène37-50 Kétoprofène0.4 Phenylbutazone (interdite)48

57 Enantiosélectivité de certains AINS: Phénomène dinversion in vivo

58 Kétoprofène Kétoprofene = R (-) KPF et S (+) KPF Ils ont des propriètés diférentes Carbone asymétrique

59 Influence de l énantiosélectivité: le cas des profènes - Pharmacocinétique inversion R S ex: kétoprofène mais pas le carprofène -Pharmacodynamie(kétoprofène) seule la forme S est active sur linflammation Forme R est analgésique (pour le carprofène, les 2 énantiomères sont AI)

60 Effets analgésiques : énantiomères des profènes R S Inhibition des PGnonoui Effet anti-inflammatoirenonoui Effet ulcérigènenonoui Effet analgésiqueouinon

61 Élimination des AINS Hépatique rénale

62 Élimination hépatique et biliaire des AINS –Importance chez le chien –Cycle entéro-hépatique Hydrolyse iléale des glucuronides par les glucuronidases bactériennes

63 Cycle entéro-hépatique: Acide tolfénamique Voie orale : 4 mg kg -1 Temps (h) Concentration (µg/ml) Tol Présence de rebonds dans les concentrations plasmatiques surtout en phase post-prandiale

64 Élimination urinaire des AINS Élimination des glucuronides Importance du pH urinaire –Acide: carnivores –Alcaline: herbivores Élimination facilitée des acides faibles –Variable: cheval

65 Acide salicylique : Vitesse délimination et pH urinaire Formes ionisées et non ionisées Forme NI réabsorbable Forte influence du pH des urines

66 pH (urine) T1/2 vie (h) Acide salicylique : Temps de demi-vie et pH urinaire

67 Variations physiologiques du pH urinaire nombre de sujets Japon Angleterre nombre de sujets pH Tobin, 1981

68 Influence du pH urinaire sur les concentrations en PBZ dans les urines

69 Élimination urinaire des AINS: Contrôle des Médications (antidopage ) Liste FEI des temps de détection chez le cheval Liste FEI des temps de détection chez le cheval (sport) et EHSLC (course)et EHSLC (course Voir le cours sur le dopage Liste FEI des temps de détection chez le cheval Liste FEI des temps de détection chez le cheval (sport) et EHSLC (course)et EHSLC (course Voir le cours sur le dopage

70 Élimination urinaire des AINS: Contrôle des Médications (antidopage) Seuil pour lacide salicylique pour gérer la présence dacide salycilique dans les plantes

71 Contamination des chevaux par réingestion de lurine Pour les AINS largement éliminés par les urines, il y a un risque de recyclage de lAINS par ingestion du fumier –Flunixine, védaprofène… –Mais pas de risque avec les AINS éliminés après un métabolisme hépatique Ne pas utiliser le même box pour des chevaux traités et non traités Ne pas uriner dans les boxes ( contamination du cheval par son jockey)


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