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LE ROLE DES CYTOKINES Professeur Lionel Prin – Immunologie – Lille 2 Université de Lille – Nord de France.

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1 LE ROLE DES CYTOKINES Professeur Lionel Prin – Immunologie – Lille 2 Université de Lille – Nord de France

2 Cytokines Immunité naturelle (LPS TLR4) Immunité adaptative (peptide -HLA TCR) Activation Transduction ADN ARN Produit = cytokine ou Récepteur de cytokine Transcription Traduction Régulation post transcriptionnelle (Glycosylation) Facteurs de transcription

3 Current Opinion in Immunologie, 2002, 14 (6), Immunité Naturelle Reconnaissance Les Signaux

4 Implication des cytokines A toutes les étapes de la réponse immune Effecteur Maturation BLc PL(IL-10, IL-6) Commutation B B (IL-4, IL-13) Activation T Lc(TNF, IFN) Maturation BLc PL(IL-10, IL-6) Commutation B B (IL-4, IL-13) Activation T Lc(TNF, IFN) Mobilisation (Cytokines, Chimiokines ) Expression des «adhésines» (TNF) Adhérence / Diapédèse Mobilisation (Cytokines, Chimiokines ) Expression des «adhésines» (TNF) Adhérence / Diapédèse Domiciliation CPA Présentation antigénique (INF HLA II ) Présentation antigénique (INF HLA II ) Inducteur Prolifération T G1 S (IL-2) Prolifération T G1 S (IL-2)

5 Le réseau des Cytokines : Un réseau en connexion avec les grands systèmes de communication Hématopoïèse Métabolisme Hépatique Système nerveux Système Hormonal Equilibres Nutrionnels Métabolisme Osseux ImmunImmun Réponse adaptée Equilibre Homéostasie STRESS Réponse adaptée Inter-dépendance des systèmes biologiques

6 Inter-dépendance des systèmes Neuro - Immuno - Endocriniens Glucocorticoïdes Système immunitaire (-) Infection ACTH CRH (-) 1 SNC Informations Infection Traduction biologique Système immunitaire 2 Système immunitaire : Un "organe des sens" ? IL-1 CRF +

7 Propriétés des cytokines Pléïotropisme Réponse A Redondance A B C Cascade Compétence (réceptivité) Coordination : réseau exemple = TNF D Sources multiples

8 Cytokines : Différents types d'action en fonction de la "distance" Autocrine : producteur = consommateur Paracrine consommation à courte distance "Endocrine" consommation à grande distance

9 Interleukines : IL-1... IL-18 Interférons : IFN, IFN, IFN Colony Stimulating Factor (CSF) : GM/M/G-CSF Tumor Necrosis Factor : TNF LT, LT Facteurs de croissance : PDGF, FGF, EGF... Chimiokines : / CxC (IL-8) /CC (éotaxine) Interleukines : IL-1... IL-18 Interférons : IFN, IFN, IFN Colony Stimulating Factor (CSF) : GM/M/G-CSF Tumor Necrosis Factor : TNF LT, LT Facteurs de croissance : PDGF, FGF, EGF... Chimiokines : / CxC (IL-8) /CC (éotaxine) Familles des Cytokines Nombreuses cytokines Nombreuses cytokines Action en cascade Action en cascade Multiples cellules productrices Multiples cellules productrices Synergie / Addition Antagonisme Synergie / Addition Antagonisme Redondance Pléïotropisme Redondance Pléïotropisme Anarchie?Coordination

10 Action en réseau Système neuroendocrinien Système neuroendocrinien Réaction inflammatoire Réaction inflammatoire Réponse Immune Métabolismes osseux hépatique Métabolismes osseux hépatique Hématopoïèse Anarchie : pathologie ? Coordination : homéostasie GM-CSF... EPO... IL-3... IL-5... IL-7... Le "réseau" des Cytokines

11 Cytokines : Des effets "équilibrés" Anti-inflammatoires IL-10 TGF- IL-1RA Pro-inflammatoires TNF IL-1 IL-6 IL-12 IL-18 IFN- IMCIMH IFN IL-4, IL Inhibition réciproque Th1 Th2 Th17 IL-17

12 Compétence des cellules cibles "récepteurs" Compétence des cellules cibles "récepteurs" Place dans le réseau Concentration : à M/L Concentration : à M/L 1/2 vie Biodisponibilité Matrice extracellulaire Effets biologiques élémentaires Effets biologiques élémentaires Agonistes Antagonistes Études in vitroPertinence in vivo Fonction des Cytokines

13 Familles de récepteurs Apparentés à la super famille des Ig Exemple: IL-1R Famille des Récepteurs des TNF Exemples : TNF, LT CD40-L CD95-L Activation Apoptose Famille des Récepteurs des interférons Exemples : IFN /, IFN Famille des Récepteurs à l'IL-8 NH2 COOH Exemples : IL-8 R, C5a-R, PAF-R fMLP-R Exemple: Chaîne : IL-3R, IL-5R, GM-CSF R Chaîne : chaîne commune Récepteurs des hématopoïétines cccccccc

14 Récepteurs de cytokines Voies de signalisation

15 Cytokines : "Du normal... au pathologique" Homéostasie Déficit de productionExcès de production Morbidité

16 Manipulation de la RI Rôle des cytokines Cytokines - cytokines recombinantes IFN (hépatites) IFN (leishmanioses viscérales)... IL-2, TNF (cytotoxicité anti-tumorale)... IFN (leucémies à tricholeucocytes) Facteurs de croissance (aplasies) Anti-cytokines Anti-TNF (choc septique efficacité = ) Maladies inflammatoires chroniques (anti-IL-6, anti-TNF…) Récepteurs solubles TNFs Anti- récepteurs de cytokines Anti IL-1 récepteur


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