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1 Pharmacologie transplacentaire des agents anesthésiques - un des aspects des échanges placentaires - conséquences potentielles graves immédiates et à

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Présentation au sujet: "1 Pharmacologie transplacentaire des agents anesthésiques - un des aspects des échanges placentaires - conséquences potentielles graves immédiates et à"— Transcription de la présentation:

1 1 Pharmacologie transplacentaire des agents anesthésiques - un des aspects des échanges placentaires - conséquences potentielles graves immédiates et à distance ? (distilbène) - approche thérapeutique foetale Yves Nivoche – AP-HP Robert Debré Caro 2004 Effects of maternal anesthesia in the neonate. DAlessio & Ramanathan. Seminars in Perinatology 1998;22:350-62

2 Organisation vasculaire du placenta 1 Le placenta porte les circulations maternelle et fœtale en étroite apposition pour les échanges physiologiques Cest une structure complexe presque entièrement dorigine foetale Au 6-7ème jour de gestation, du tissu trophoblastique apparaît dans les couches les plus superficielles de loeuf (blastocyste) Le tissu trophoblastique est fait de deux couches Lune interne du côté fœtal : syncitiotrophoblaste Lautre externe du côté maternel : cytotrophoblaste Ces deux couches forment le chorion La chambre intervilleuse est lespace compris entre les deux couches

3 Le placenta humain est classé hemomonochorial parce quune couche unique (trophoblaste) sépare le sang maternel des capillaires foetaux A terme, le débit sanguin placentaire est mL.min -1 pour un débit ombilical de lordre de 120 mL.kg.min -1 Le sang est projeté dans la chambre intervilleuse à une pression de mmHg avec un débit turbulent qui assure lirrigation de tous les cotylédons par le sang oxygéné et porteur des nutriments Débit sanguin de lutérus gravide : Q u = PA u – PV u / RVasc u –absence dautorégulation du débit (id circulation ombilicale) –vasodilatation maximum pendant la grossesse –le débit reflète le débit cardiaque en labsence de compression locale (aortocave, contraction, vasoconstriction régionale …) Organisation vasculaire du placenta 2

4 Débit sanguin de lutérus gravide

5 Relationships between pressure and flow in the umbilical and uterine circulations of the sheep Berman W Jr et al, Circ Res 1976,38: % decrease in uterine arterial blood flow Decrease in mean uterine arterial pressure (mmHg) 25 r= 0.9

6 Relationships between pressure and flow in the umbilical and uterine circulations of the sheep Berman W Jr et al, Circ Res 1976,38: % decrease in uterine arterial blood flow Increase in uterine venous pressure (mmHg) 25 r = 0.9

7 Effect of graded reductions in uteroplacental blood flow on the fetal lamb Skillman CA et al, Am J physiol 1985,149: Change in fetal PO 2 (mmHg) Change in uterine blood flow (%) Fetal acidosis within 10 min Fetal acidosis within 60 min

8 Uterine and systemic hemodynamic interrelationships and their response to hypoxia Dilts PV Jr et al, Am J Obstet Gynecol 1969,103: % Change

9 Facteurs associés à une réduction du débit sanguin utérin

10 10 Mécanismes des échanges placentaires Les villosités choriales fœtales baignent dans lespace intervillositaire dans lequel circule le sang maternel Divers mécanismes déchange : –Diffusion : Passive selon le gradient de concentration (gaz, acides gras, NaCl) Facilitée (glucose) –Transport actif, contre le gradient de concentration Transporteur + énergie + régulation métabolique Acides aminés, vitamines hydrosolubles, Ca 2+ et Fe 2+ –Gradient hydrostatique ou osmotique (eau + substances dissoutes) –Pinocytose (IgG) –Rupture villositaire (GR – maladie hémolytique du NN)

11 11 Echanges par diffusion Ceux dont laltération est rapidement reconnue en cas dinsuffisance des échanges Asphyxie aiguë Retard de croissance intra-utérin Diffusion passive selon Fick : Quantité transférée = k perméabilité. surface. gradient (Cm-Cf) / épaisseur 1.k dépend de la substance 2.[C] : concentration de la fraction libre, non ionisée

12 12 Facteurs des échanges par diffusion Gradient de concentration sanguine materno-fœtale (topographiquement hétérogène et variable dans le temps) Concentration dans le sang artériel maternel Concentration dans le sang artériel fœtal Débit sanguin intervillositaire maternel Débit sanguin placentaire fœtal Rapport des débits sanguins régionaux Liaison de la substance et rapidité de dissociation (Hb et O 2 ) Géométrie de la surface déchange selon le courant/contre-courant Métabolisme/stockage placentaire de la substance Surface déchange placentaire : 11 m 2 (poumons 70 m 2 ) Surface efficace vasculosyncytiale 1.8 m 2 Perméabilité de la membrane selon la substance Poids moléculaire < 1000 (héparine : 6000) Solubilité lipidique Charge électrique – ionisation (SCh) « Echanges perméabilité limités ou débit limités (O 2 ) » Distance de diffusion : 3.5 µ (poumons 0.5 µ)

13 Méthodes détude du transfert des agents anesthésiques 1 En clinique : –Données pharmacocinétiques Mère : MA Circulation ombilicale : UV-UA ; UA/UV = distribution – métabolisme foetal UV/MA = transfert –Évaluation de la vitalité foetale En cours de travail : –.RCF et variabilité –.pH (SpO 2 ) : > /24 - > 7.2 –Doppler vasculaire, y compris chez le fœtus A la naissance : –Score dApgar –Evaluation neurocomportementale pour distinguer laction des médicaments sur le CNS de SFA »Neurologic and adaptative capacity score (NACS) »Score dAmiel-Tison et Barrier …. –Autres, ciblés : commande respiratoire, force musculaire, EEG …

14 Pharmacocinétique ombilicale des agents anesthésiques : Reflet des concentrations à la cible CNS ?

15 Méthodes détude du transfert des agents anesthésiques 2 Approche expérimentale -Mammifères en gestation -Cotylédon placentaire humain isolé, biperfusé sans recirculation in vitro - variables : débits, concentration, pH, protéines - étalon interne : antipyrine - mesure de clairance : - Cl = Cuv.Qf/Cma - indexée à Clantipyrine - vitalité de la préparation : - consommation de glucose, production de lactate et hCG - transfert liquidien

16 Le transfert placentaire est accru si : Le poids moléculaire est petit La liaison aux protéines plasmatiques maternelles faible La substance est lipophile et non ionisée La concentration plasmatique (M) est élevée Le débit cardiaque (M) est élevé En situation dacidose foetale (accumulation) La plupart des agents anesthésiques diffusent librement

17 Exemple de la lidocaïne (Brebis) « trapping ionique »

18 Effects of pH on local anesthetic transfert accross the human placenta RF Johnson et al. Anesthesiology 1996;85:608 Agent (PM/pKa) Partition Heptane/ tampon Liaison PB % non ionisé au pH Lido ( ) Bupi ( ) Chlorpro ( )

19 Effects of pH on local anesthetic transfert accross the human placenta RF Johnson et al. Anesthesiology 1996;85:608 Agent (PM/pKa) Clairances (ml/h/g) au pH : Antipyrine Lido ( ) Bupi ( ) Chlorpro ( )

20 A comparison of the placental transfert of ropivacaine vs. bupivacaine RF Johnson et al. Anesth Analg 1999;89:703 Ropivacaine et bupivacaine sont liées à α-1 glycoproteine acide à 95 et 92 % La concentration de cette proteine chez le nouveau né à terme est seulement 37 % de la concentration maternelle En dépit de la forte liaison protéique, la fraction libre des agents locaux est augmentée chez le fœtus et dépendante de la protidémie maternelle La ropivacaine est moins liposoluble (partition : 115) que la bupivacaine (346) –Mais, la pharmacocinétique placentaire est identique en terme De linfluence du contenu proteique Du trapping ionique en situation dacidémie De la séquestration placentaire qui prolonge lexposition fœtale aux agents locaux

21 Effets de la liaison proteique Lalbuminémie fœtale croit pendant la gestation et peut excéder le niveau maternel Le rapport F/M dagents liés à lalbumine (diazepam, fentanyl) peut excéder lunité 1-glycoproteine acide croit beaucoup plus lentement et reste très inférieure au niveau maternel Le rapport F/M des bases faibles liées à lα1GA reste < 1 Rapport F/M des agents liés à lα1GA

22 Partition Octanol/H 2 O Low/intermediate lipophilicity Liposolubilité élevée

23 Passage placentaire Pour les agents très lipophiles, le transfert : Est rapide Dépendant du débit, plus que de la perméabilité …mais, modulé par La durée de lexposition (et la voie IV) La liaison aux protéines Lionisation Le gradient de pH transplacentaire Pour les agents peu lipophiles (morphine), le transfert est dépendant du débit et de la perméabilité

24 Agents bloquant neuromusculaires Rapport UV / MV (Des observations de faiblesse musculaire néonatale ont été rapportés)

25 Maternal kinetics and transplacental passage of IM pethidine... Tomson G et al, Br J Clin Pharmacol 1982,13: ,5 1 1, UV/VM ratio hours after IM administration F/M ratio greater than unity after prolonged exposure because of % binding to 1 acid glycoprotein

26 Neonatal respiratory effects Hamza J et al, Pediatr Res 1992 * Time with SpO2 < 90 % (%)

27 Therapeutic monitoring of nalbuphine : transplacental transfer and estimated pharmacokinetics in the neonate E Nicolle et al. Eur J Clin Pharmacol 1996;49:485 Concentrations variables –Chez la mère : 5-79 µg/ml –Au cordon : 3-46 µg Ratio F/M : 0.74 Demi vie délimination chez le NN : 4.1 h Naloxone ?

28 Transfert placentaire des agents anesthésiques généraux Césariennes - Effets néonatals (NACS) Agents intraveineux –Thiopental –Etomidate UV/MA 0.5 à 6-10 min Hypocortisolémie et hypoglycémie –Propofol UV/MA 0.5 à 0.8 à 6-10 min Agents par inhalation –Tous ont été utilisés en tenant compte de la réduction de la MAC –La faible solubilité facilite le transfert (iso/sevo) –Effet irritant du desflurane

29 General anaesthesia vs epidural anaesthesia for cesarean section Dick W et al, Eur J Anaesthesiol 1992,9:15

30 The placental transfer of thiopental Plasma concentration (mg.L -1 ) Time (min) after maternal administration UV/MV: 0.7 (Monrigal et al, 1986) UV/MV: 0.43 (Gaspari et al 1985) UV/MV: 0.95 (Kosaka et al, 1969) Factors increasing F/M ratio Highly lipophilic Weak acid and 75 % bound to albumin Long induction-delivery interval Rapid sequence induction and high peak plasma level Factors decreasing F/M ratio Short induction-delivery interval (6-10 min) Decreased cardiac output

31 - Effets of protein binding on the placenta transfert of propofol … YL Hé et al. Br J Anaesth 2000;85:281 - The effects of uterine and umbilical blood flows on the transfer of propofol accross the human placenta … YL Hé et al. Anesth Analg 2001;93:151 - The influence of maternal albumin concentrations on the placental transfer of propofol … YL Hé et al. Anesth Analg 2002;94:1312 Sur cotylédon humain in vitro Rôle primordial de la liaison à lalbumine fœtale rendant prévisibles les effets chez le NN selon la concentration plasmatique maternelle Transfert dépendant des débits utérin et ombilical Transfert dépendant de lalbuminémie maternelle Exposition fœtale dépendante de ces facteurs et pouvant varier largement (1 à 3)

32 Effect of epidural fentanyl on neonatal respiration Porter J et al, Anesthesiology 1998,89: parturients requesting epidural analgesia %bupivacaine % bupivacaine + fentanyl 2.5µg/ml Evaluation during 90 min after birth No difference between the 2 groups as regard to PtcO2 et PtcCO2 Apgar scores and NACS scores No correlation between [Fenta] plasma et neonatal well-being

33 Neonatal patterns of breathing after cesarean section with or without epidural fentanyl Benlabed M et al, Anesthesiology 1990,73:1110-3

34 Intravenous remifentanil... Kan RE et al, Anesthesiology 1998,88:1467 Césariennes – APD – Rf 0.1 µg/kg/min NACS scores at 30 and 60 min : normal PCO 2 UA: 60.6 ± 11.2 mmHg

35 Conclusion 1 Les anesthésiques locaux déterminent peu deffets indésirables chez le nouveau né …à condition déviter lhypotension maternelle Lexposition fœtale, et lémergence deffets toxiques, avec les bases faibles comme la péthidine et les anesthésiques locaux est accrue en présence dune acidose

36 Conclusion 2 Le caractère lipophile, qui augmente la capture des anesthésiques généraux par le CNS, augmente le transfert placentaire de ces agents Le transfert des agents lipophiles dépend principalement du débit sanguin et de la répartition M/F de la liaison protéique La protidémie maternelle élevée limite lexposition fœtale Le transfert des agents polaires est limité par la perméabilité placentaire Les concentrations F/M ont peu de signification après une exposition brève, mais, augmentent avec la durée dexposition aux agents moins diffusibles


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