Pharmacologie transplacentaire des agents anesthésiques - un des aspects des échanges placentaires - conséquences potentielles graves immédiates et.

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1 Pharmacologie transplacentaire des agents anesthésiques - un des aspects des échanges placentaires - conséquences potentielles graves immédiates et à distance ? (distilbène) - approche thérapeutique foetale Yves Nivoche – AP-HP Robert Debré Caro 2004 Effects of maternal anesthesia in the neonate. D’Alessio & Ramanathan. Seminars in Perinatology 1998;22:350-62

2 Organisation vasculaire du placenta1
Le placenta porte les circulations maternelle et fœtale en étroite apposition pour les échanges physiologiques C’est une structure complexe presque entièrement d’origine foetale Au 6-7ème jour de gestation, du tissu trophoblastique apparaît dans les couches les plus superficielles de l’oeuf (blastocyste) Le tissu trophoblastique est fait de deux couches L’une interne du côté fœtal : syncitiotrophoblaste L’autre externe du côté maternel : cytotrophoblaste Ces deux couches forment le chorion La chambre intervilleuse est l’espace compris entre les deux couches

3 Organisation vasculaire du placenta2
Le placenta humain est classé hemomonochorial parce qu’une couche unique (trophoblaste) sépare le sang maternel des capillaires foetaux A terme, le débit sanguin placentaire est mL.min-1 pour un débit ombilical de l’ordre de 120 mL.kg.min-1 Le sang est projeté dans la chambre intervilleuse à une pression de mmHg avec un débit turbulent qui assure l’irrigation de tous les cotylédons par le sang oxygéné et porteur des nutriments Débit sanguin de l’utérus gravide : Qu = PAu – PVu / RVascu absence d’autorégulation du débit (id circulation ombilicale) vasodilatation maximum pendant la grossesse le débit reflète le débit cardiaque en l’absence de compression locale (aortocave, contraction, vasoconstriction régionale …)

4 Débit sanguin de l’utérus gravide

5 Relationships between pressure and flow in the umbilical and uterine circulations of the sheep Berman W Jr et al, Circ Res 1976,38:263-6 % decrease in uterine arterial blood flow 100 75 50 r= 0.9 25 10 20 30 40 50 60 70 Decrease in mean uterine arterial pressure (mmHg)

6 Relationships between pressure and flow in the umbilical and uterine circulations of the sheep Berman W Jr et al, Circ Res 1976,38:263-6 % decrease in uterine arterial blood flow 100 75 50 r = 0.9 25 10 20 30 40 50 60 70 Increase in uterine venous pressure (mmHg)

7 Effect of graded reductions in uteroplacental blood flow on the fetal lamb Skillman CA et al, Am J physiol 1985,149: Change in fetal PO2 (mmHg) Fetal acidosis within 60 min Fetal acidosis within 10 min Change in uterine blood flow (%)

8 Uterine and systemic hemodynamic interrelationships and their response to hypoxia Dilts PV Jr et al, Am J Obstet Gynecol 1969,103:138-57 % Change

9 Facteurs associés à une réduction du débit sanguin utérin

10 Mécanismes des échanges placentaires
Les villosités choriales fœtales baignent dans l’espace intervillositaire dans lequel circule le sang maternel Divers mécanismes d’échange : Diffusion : Passive selon le gradient de concentration (gaz, acides gras, NaCl) Facilitée (glucose) Transport actif, contre le gradient de concentration Transporteur + énergie + régulation métabolique Acides aminés, vitamines hydrosolubles, Ca2+ et Fe2+ Gradient hydrostatique ou osmotique (eau + substances dissoutes) Pinocytose (IgG) Rupture villositaire (GR – maladie hémolytique du NN)

11 Echanges par diffusion
Ceux dont l’altération est rapidement reconnue en cas d’insuffisance des échanges Asphyxie aiguë Retard de croissance intra-utérin Diffusion passive selon Fick : Quantité transférée = kperméabilité . surface . gradient (Cm-Cf) / épaisseur k dépend de la substance [C] : concentration de la fraction libre, non ionisée

12 Facteurs des échanges par diffusion
Gradient de concentration sanguine materno-fœtale (topographiquement hétérogène et variable dans le temps) Concentration dans le sang artériel maternel Concentration dans le sang artériel fœtal Débit sanguin intervillositaire maternel Débit sanguin placentaire fœtal Rapport des débits sanguins régionaux Liaison de la substance et rapidité de dissociation (Hb et O2) Géométrie de la surface d’échange selon le courant/contre-courant Métabolisme/stockage placentaire de la substance Surface d’échange placentaire : 11 m2 (poumons 70 m2) Surface efficace vasculosyncytiale 1.8 m2 Perméabilité de la membrane selon la substance Poids moléculaire < 1000 (héparine : 6000) Solubilité lipidique Charge électrique – ionisation (SCh) « Echanges perméabilité limités ou débit limités (O2) » Distance de diffusion : 3.5 µ (poumons 0.5 µ)

13 Méthodes d’étude du transfert des agents anesthésiques1
En clinique : Données pharmacocinétiques Mère : MA Circulation ombilicale : UV-UA ; UA/UV = distribution – métabolisme foetal UV/MA = transfert Évaluation de la vitalité foetale En cours de travail : .RCF et variabilité .pH (SpO2) : > /24 - > 7.2 Doppler vasculaire, y compris chez le fœtus A la naissance : Score d’Apgar Evaluation neurocomportementale pour distinguer l’action des médicaments sur le CNS de SFA Neurologic and adaptative capacity score (NACS) Score d’Amiel-Tison et Barrier …. Autres, ciblés : commande respiratoire, force musculaire, EEG …

14 Pharmacocinétique ombilicale des agents anesthésiques : Reflet des concentrations à la cible CNS ?

15 Méthodes d’étude du transfert des agents anesthésiques2
Approche expérimentale Mammifères en gestation Cotylédon placentaire humain isolé, biperfusé sans recirculation in vitro - variables : débits, concentration, pH, protéines - étalon interne : antipyrine - mesure de clairance : - Cl = Cuv.Qf/Cma - indexée à Clantipyrine - vitalité de la préparation : - consommation de glucose, production de lactate et hCG - transfert liquidien

16 Le transfert placentaire est accru si :
Le poids moléculaire est petit La liaison aux protéines plasmatiques maternelles faible La substance est lipophile et non ionisée La concentration plasmatique (M) est élevée Le débit cardiaque (M) est élevé En situation d’acidose foetale (accumulation) La plupart des agents anesthésiques diffusent librement

17 Exemple de la lidocaïne (Brebis) « trapping ionique »

18 Effects of pH on local anesthetic transfert accross the human placenta RF Johnson et al. Anesthesiology 1996;85:608 Agent (PM/pKa) Partition Heptane/ tampon Liaison PB % non ionisé au pH Lido ( ) 3 70 Bupi ( ) 28 92 Chlorpro ( ) 0.2

19 Clairances (ml/h/g) au pH :
Effects of pH on local anesthetic transfert accross the human placenta RF Johnson et al. Anesthesiology 1996;85:608 Agent (PM/pKa) Clairances (ml/h/g) au pH : Antipyrine Lido ( ) Bupi ( ) Chlorpro ( )

20 A comparison of the placental transfert of ropivacaine vs
A comparison of the placental transfert of ropivacaine vs. bupivacaine RF Johnson et al. Anesth Analg 1999;89:703 Ropivacaine et bupivacaine sont liées à α-1 glycoproteine acide à 95 et 92 % La concentration de cette proteine chez le nouveau né à terme est seulement 37 % de la concentration maternelle En dépit de la forte liaison protéique, la fraction libre des agents locaux est augmentée chez le fœtus et dépendante de la protidémie maternelle La ropivacaine est moins liposoluble (partition : 115) que la bupivacaine (346) Mais, la pharmacocinétique placentaire est identique en terme De l’influence du contenu proteique Du trapping ionique en situation d’acidémie De la séquestration placentaire qui prolonge l’exposition fœtale aux agents locaux

21 Effets de la liaison proteique
Rapport F/M des agents liés à l’α1GA L’albuminémie fœtale croit pendant la gestation et peut excéder le niveau maternel Le rapport F/M d’agents liés à l’albumine (diazepam, fentanyl) peut excéder l’unité a1-glycoproteine acide croit beaucoup plus lentement et reste très inférieure au niveau maternel Le rapport F/M des bases faibles liées à l’α1GA reste < 1

22 Liposolubilité élevée
Partition Octanol/H2O Low/intermediate lipophilicity

23 Passage placentaire Pour les agents très lipophiles, le transfert :
Est rapide Dépendant du débit, plus que de la perméabilité …mais, modulé par La durée de l’exposition (et la voie IV) La liaison aux protéines L’ionisation Le gradient de pH transplacentaire Pour les agents peu lipophiles (morphine), le transfert est dépendant du débit et de la perméabilité

24 Agents bloquant neuromusculaires
Rapport UV / MV (Des observations de faiblesse musculaire néonatale ont été rapportés)

25 Maternal kinetics and transplacental passage of IM pethidine
Maternal kinetics and transplacental passage of IM pethidine... Tomson G et al, Br J Clin Pharmacol 1982,13:653-9 UV/VM ratio 1,5 1 F/M ratio greater than unity after prolonged exposure because of % binding to a1 acid glycoprotein 0,5 1 2 3 4 5 6 7 hours after IM administration

26 Neonatal respiratory effects Hamza J et al, Pediatr Res 1992
Time with SpO2 < 90 % (%) *

27 Concentrations variables
Therapeutic monitoring of nalbuphine : transplacental transfer and estimated pharmacokinetics in the neonate E Nicolle et al. Eur J Clin Pharmacol 1996;49:485 Concentrations variables Chez la mère : 5-79 µg/ml Au cordon : 3-46 µg Ratio F/M : 0.74 Demi vie d’élimination chez le NN : 4.1 h Naloxone ?

28 Transfert placentaire des agents anesthésiques généraux Césariennes - Effets néonatals (NACS)
Agents intraveineux Thiopental Etomidate UV/MA 0.5 à 6-10 min Hypocortisolémie et hypoglycémie Propofol UV/MA 0.5 à 0.8 à 6-10 min Agents par inhalation Tous ont été utilisés en tenant compte de la réduction de la MAC La faible solubilité facilite le transfert (iso/sevo) Effet irritant du desflurane

29 General anaesthesia vs epidural anaesthesia for cesarean section Dick W et al, Eur J Anaesthesiol 1992,9:15

30 The placental transfer of thiopental
Plasma concentration (mg.L-1) Factors increasing F/M ratio Highly lipophilic Weak acid and 75 % bound to albumin Long induction-delivery interval Rapid sequence induction and high peak plasma level Factors decreasing F/M ratio Short induction-delivery interval (6-10 min) Decreased cardiac output UV/MV: 0.43 (Gaspari et al 1985) UV/MV: 0.7 (Monrigal et al, 1986) UV/MV: 0.95 (Kosaka et al, 1969) Time (min) after maternal administration

31 - Effets of protein binding on the placenta transfert of propofol … YL Hé et al. Br J Anaesth 2000;85:281 - The effects of uterine and umbilical blood flows on the transfer of propofol accross the human placenta … YL Hé et al. Anesth Analg 2001;93:151 - The influence of maternal albumin concentrations on the placental transfer of propofol … YL Hé et al. Anesth Analg 2002;94:1312 Sur cotylédon humain in vitro Rôle primordial de la liaison à l’albumine fœtale rendant prévisibles les effets chez le NN selon la concentration plasmatique maternelle Transfert dépendant des débits utérin et ombilical Transfert dépendant de l’albuminémie maternelle Exposition fœtale dépendante de ces facteurs et pouvant varier largement (1 à 3)

32 Effect of epidural fentanyl on neonatal respiration Porter J et al, Anesthesiology 1998,89: 79
138 parturients requesting epidural analgesia 0.125 %bupivacaine % bupivacaine + fentanyl 2.5µg/ml Evaluation during 90 min after birth No difference between the 2 groups as regard to PtcO2 et PtcCO2 Apgar scores and NACS scores No correlation between [Fenta]plasma et neonatal well-being

33 Neonatal patterns of breathing after cesarean section with or without epidural fentanyl Benlabed M et al, Anesthesiology 1990,73:1110-3

34 Intravenous remifentanil
Intravenous remifentanil... Kan RE et al, Anesthesiology 1998,88:1467 Césariennes – APD – Rf 0.1 µg/kg/min NACS scores at 30 and 60 min : normal PCO2 UA: 60.6 ± 11.2 mmHg

35 Conclusion1 Les anesthésiques locaux déterminent peu d’effets indésirables chez le nouveau né …à condition d’éviter l’hypotension maternelle L’exposition fœtale, et l’émergence d’effets toxiques, avec les bases faibles comme la péthidine et les anesthésiques locaux est accrue en présence d’une acidose

36 Conclusion2 Le caractère lipophile, qui augmente la capture des anesthésiques généraux par le CNS, augmente le transfert placentaire de ces agents Le transfert des agents lipophiles dépend principalement du débit sanguin et de la répartition M/F de la liaison protéique La protidémie maternelle élevée limite l’exposition fœtale Le transfert des agents polaires est limité par la perméabilité placentaire Les concentrations F/M ont peu de signification après une exposition brève, mais, augmentent avec la durée d’exposition aux agents moins diffusibles