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GMP2004 IMPACT DES TRANSPORTEURS AU NIVEAU DE LA DISTRIBUTION CÉRÉBRALE DES MÉDICAMENTS Fanchon BOURASSET, Salvatore CISTERNINO et Jean-Michel SCHERRMANN.

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1 GMP2004 IMPACT DES TRANSPORTEURS AU NIVEAU DE LA DISTRIBUTION CÉRÉBRALE DES MÉDICAMENTS Fanchon BOURASSET, Salvatore CISTERNINO et Jean-Michel SCHERRMANN

2 GMP2004 BHE LECC LICC LCRLCR SANGSANG BHL EPENDYME SANGSANG INTERFACES CEREBRALES ET TRANSPORTEURS MCT GLUT-1 SYST L oatp14 oatp2 OAT3 P-gp ABCG2 ? MRP1 MRP2 Oatp14? ? ? P-gp? oatp2 oatp1 oat1 oat3 MRP1 P-gp P-gp, mrp1

3 GMP2004 Impact des transporteurs sur la neurocinétique de la morphine et de son métabolite actif, M6G. -0,2285,4 -2,4447,5 Log PPM (Da) Morphine M6G Morphine M6G 5 mg/kg, SC 10 mg/kg, SC Morphine M6G Stain et al., JPET, 1995 Contradiction entre: Contradiction entre : - le niveau de passage des deux opiacés « prédit » par leur degré de lipophilie - l’effet analgésique prolongé du M6G par rapport à la morphine

4 GMP2004 Hypothèses posées dans la littérature  Différence d’affinité pour les récepteurs µ Affinité pour les récepteurs µ équivalente ou supérieure pour la morphine Affinité pour les récepteurs µ équivalente ou supérieure pour la morphine (Christensen et al, 1987, Abbott et al., 1988, Paul et al., 1989)  Action sur des sous-types de récepteurs µ différents : controverse  Action sur des sous-types de récepteurs µ différents : controverse (Rossi et al / Osborne et al. 2000)

5 GMP2004 Autres hypothèses Différences pharmacodynamiques liées à des différences en terme de neuropharmacocinétique Rôle de transporteurs au niveau des différentes interfaces cérébrales.

6 GMP2004 MORPHINE: Passage de la BHE MORPHINE: Passage de la BHE (Cisternino et al., Pharm res, 2001) Perfusion cérébrale in situ chez des souris compétentes ou déficientes en P-gp : Morphine est partiellement effluée par la P-gp du cerveau vers le sang au niveau de la BHE.

7 GMP2004 M6G : Passage de la BHE Bourasset et al., J Neurochem, 2003 Le M6G est au contraire transporté du sang vers le cerveau au niveau de la BHE par au moins deux transporteurs : GLUT-1 GLUT-1 Transporteurs sensibles à la digoxine et au PSC833, pouvant appartenir à la famille des Oatps. Transporteurs sensibles à la digoxine et au PSC833, pouvant appartenir à la famille des Oatps. La P-gp ne modifie pas le transport du M6G au niveau de la BHE

8 GMP2004 Morphine et M6G : distribution intracérébrale distribution intracérébrale Etude des pharmacocinétiques plasmatique et cérébrales de la morphine et du M6G après leur administration SC chez le rat (10 mg/kg): Stain-Texier et al., Br J Pharmacol, 1999 :

9 GMP2004 MorphineM6G AUC LECC/plasma, fu 0,510,56 AUC LICC/LECC 40,008 Accumulation intracellulaire de morphine Accumulation extracellulaire de M6G Morphine et M6G : distribution intracérébrale

10 GMP2004 Morphine et M6G : distribution intracérébrale et transporteurs MICRODIALYSE CÉRÉBRALE HORIZONTALE CHEZ LE RAT Rétrodialyse : Morphine et M6G perfusés à débit et concentration constants dans la sonde de microdialyse.

11 GMP2004 BHE LECC LICC LCRLCR SANGSANG BHLEPENDYME SANGSANG Morphine, M6Gprobénécide X X X X X X X X X

12 GMP Mesure de leur indice de distribution depuis le LECC vers les espaces liquidiens adjacents (LICC, LCR, sang), avec et sans probénécide. Cin - Cout Cin Id = - Mesure des concentrations de morphine et de M6G dans le plasma et LCR, 30’ après l’ajout de probénécide. III- Morphine et M6G : distribution intracérébrale et transporteurs

13 GMP2004 III- Morphine et M6G : distribution intracérébrale et transporteurs

14 GMP2004 distribution intracérébrale et transporteurs Morphine Morphine : Transporteur sensible au probénécide qui permet sa distribution à partir du LECC. C plasma et C LCR non modifiées après ajout du probénécide Interface concernée par le transporteur = LECC/LICC M6G M6G : Transporteur faiblement sensible au probénécide qui bloque sa distribution à partir du LECC. C plasma et C LCR augmentées après ajout du probénécide Interfaces concernées par le transporteur = LECC/LCR et BHE

15 GMP2004 1, X1 K   Barrière Hémato-encéphalique -  Barrière cerveau/LCR: Ependyme, Pie Mère  Barrière Hémato- - Liquidienne : Plexus Choroïde, Membrane Arachnoïdienne  Membranes des cellules neuronales et gliales COMPARTIMENT CENTRAL V TISSU CEREBRAL LIQUIDE CEPHALO-RACHIDIEN (LCR) V3, X3 Liquide intracellulaire V5, X5 Liquide extracellulaire V4, X4 voie SC K13 K31 K43 K34 K41 K14 K45 K54 10    X2 Ka Mécanismes de transport à chaque interface Modélisations pharmacocinétiques Vm 1, Km 1

16 GMP2004 Mécanismes de transport à chaque interface Modélisations pharmacocinétiques Modèle 3 : MORPHINE LECC LCR, X 4, V 4 LICC M6G LCR, X 4, V 4 LECC X 3, V 3

17 GMP2004 Modélisations pharmacocinétiques 1- Morphine tout ordre 1 Modèle 1 : tout ordre 1 Modèle 2 : transporteur à la BHE Modèle 3 : BHE LECC/LICC transporteurs à la BHE et à l’interface LECC/LICC

18 GMP2004 Modélisations pharmacocinétiques Modèle 3 : BHE LECC/LCR transporteurs à la BHE et à l’interface LECC/LCR 2- M6G tout ordre 1 Modèle 1 : tout ordre 1 Modèle 2 : transporteur à la BHE

19 GMP2004 Conclusion sur la neuropharmacocinétique de la morphine et du M6G M6G Morphine M6G Morphine

20 GMP2004 Conclusion : partition cérébrale SANG LECC CL CLin CLout AUC plasma = AUC LECC pas de transporteurs AUC plasma = AUC LECC :Equilibre, pas de transporteurs mais passage de la BHE par diffusion AUC plasma > AUC LECC :transporteurs d’efflux AUC plasma > AUC LECC :Pas d’équilibre : transporteurs d’efflux limitent la pénétration cérébrale

21 GMP2004 Conclusion : partition cérébrale et transporteurs SANG LCR BHE Tissu cérébral Membranes des cellules neuronales et gliales Ependyme Pie mère BHL LECCLICC M6GMorphineColchicine Acide valproïque Colchicine 0, ,3 LECC/plasma AUC LECC/plasma « P » 6,7 LICC/LECC AUC LICC/LECC cerv tot/plasma AUC cerv tot/plasma 1,2 0,56 M6G0,008 0,05 0,51 Morphine4 VPA 0,03 2,8 0,720,5 « P »

22 GMP2004 CONCLUSION GÉNÉRALE Passage cérébral dépend à la fois des caractéristiques physicochimiques des molécules et de leur prise en charge par des transporteurs membranaires. Importance d’évaluer leur implication précocément dans le développement pharmaceutique. Neuropharmacocinétique des médicaments ne se limite pas à l’équilibre LECC/plasma, ni à l’étude cerveau total/plasma Partition LECC/LICC/LCR microdialyse cérébrale l’application de modèles pharmacocinétiques Aide apportée par la microdialyse cérébrale et l’application de modèles pharmacocinétiques dans ces évaluations

23 GMP2004 REMERCIEMENTS Claire MERCIER Salvatore CISTERNINO Jean-Michel SCHERRMANN


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