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Stéatose et stéatohépatite non alcoolique (NASH) Physiopathologie Perspectives thérapeutiques Journées de DES Caen, oct. 2013 LILLE.

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1 Stéatose et stéatohépatite non alcoolique (NASH) Physiopathologie Perspectives thérapeutiques Journées de DES Caen, oct LILLE

2 Plan Introduction : - Définitions : stéatose, stéato-hépatite - Données épidémiologiques : Facteurs de risque, histoire naturelle - Morbidité, mortalité des patients atteints de NAFLD I.Physiopathologie de la stéatose II. De la stéatose à la NASH III. Perspectives diagnostiques et thérapeutiques Conclusion

3 Des définitions histologiques

4 Bedossa et al hepatology 2012

5 Prévalence de la NAFLD selon ses Facteur de risque

6 Données épidémiologiques : L’obésité en France Obépi % de la population française (8,5% en 97) 21,8 % dans le Nord Pas de Calais (+61% /97) L’obésité et ses complications sont un véritable enjeux de santé publique

7 Syndrome métabolique 3 critères parmis : -Glycémie à jeun > 5,6 mmol/L -Obésité abdominale ( TT > 102cm homme, > 88cm femme) - Hypertryglicéridémie > 1,5g/L - HDLc < 0,4 g/L (homme) ou < 0,5g/L (femme) -TA > 130/85 Grundy et al, Circulation 2013 Insulinorésistance Syndrome métabolique La stéatose est corrélée à l’insulinorésistance (1/QUICKI ou HOMA) Le ballonnement hépatocytaire est associé à de plus forts taux d’insulinorésistance Dixon et al Hepatology 2004 Mathurin et al Gastroenterology 2006

8 Histoire naturelle de la NAFLD Stéatose NASH Cirrhose : -Complication de cirrhose -- CHC Bedogni G. Hepatology %

9 Plan Introduction : - Définitions : stéatose, stéato-hépatite - Données épidémiologiques : obésité, Stéatose, NASH - Morbidité, mortalité des patients atteints de NAFLD I.Physiopathologie de la stéatose - Métabolisme des lipides - lien entre obésité et stéatose : rôle de l’insulino-résistance - Génétique et NAFLD : exemples de SREBP1 et PNPLA3 II. De la stéatose à la NASH - Adipokines, cytokines pro-inflammatoires et NFKB - Déséquilbre de la réponse inflammatoire dans la NASH III. Perspectives diagnostiques et thérapeutiques Conclusion

10 Régulation hormonale de la circulation des lipides dans l’organisme Inversement proportionnelle à la masse grasse Favorise la béta-oxydation des lipides Antagonise la signalisation du TNF-alpha Polyzos et al, Diabetes, Obesity & metabolism 2010

11 Absorption intestinale de lipides et de carbohydrates Pool d’acides gras libres Lipogénèse hépatique 59% 15% Source des acides gras intra-hépatiques D’après Neuschwander-Tetri Hepatology 2010 Adipocytes SREBP1

12 Acides gras libres Oxydation des AG ROS Gouttellettes lipidiques (triglycérides) D’après Neuschwander-Tetri Hepatology 2010 Intermédiaires cytotoxiques Prise en charge des acides gras intra-hépatique PNPLA-3 VLDL PPAR-a

13 SREBP1 (Stérol Responsive Element Binding Protein) PNPLA-3 (Patatin-like Phospholipase A 3) Musso et al, The American Journal of Clinical Nutrition, 2013 Prédispositions génétiques : exemples de SREBP1 et PNPLA-3

14 De la stéatose à la NASH : NASH Cirrhosis Steatosis NASH: Non-Acoholic SteatoHepatitis Fat amount Inflammatory features Fibrosis Double Hit Multiple Hit ? Courtesy of G. Lassailly

15

16 Cytokines pro-inflammatoires et voie NFKB

17 Taux ciruclant de TNF-a Majoration : -De l’insulinorésistance - De la production de cytokines pro-inflammatoires Activation de la voie NFKB Augmentation du taux de LPS circulant

18 Modifications de la balance immunitaire chez les patients avec NASH

19 - Phénotype pro-inflammatoire des cellules de Kupffer (M1) - Diminution des NKT et des Ltreg, favorisant la réponse inflammatoire G. Perlemuter, EMC 2011 Déclencheur intial et rôle relatifs des différentes anomalies restent inconnus

20 Perspectives : 1)Diagnostique : 1)Pour distinguer la stéatose simple de la NASH 2)Thérapeutique : 1)Réduction pondérale 2)Anti-oxydants 3)Agonistes PPARgamma 4)Probiotiques 5)Système endocannabinoïde (anti-CB1, Rimonabant) 6)Fructooligosaccharide (pré-biotique)

21 Problème diagnostic dans l’hépatopathie métabolique NAFLDperformancelimites Elévation transaminases Accessibilité, Sensibilité médiocre, Spécificité faible Normales chez 75% des patients avec NAFLD Echographie Se 49-94%, accessibilitéNe détecte pas en dessous de 30% de stéatose Spectrometrie IRM Se 98%Coût, accessibilité Biopsie hépatique Gold standardInvasif, morbi-mortalité non nulle Le diagnostic de NASH est basé sur des lésions histologiques. Aucune méthode non invasive n’est validée pour distinguer entre NASH et Stéatose


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