Métabolisme des Dérivés Nitrés et conséquences

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1 Métabolisme des Dérivés Nitrés et conséquences
Laura Cauquil Thibault De Jongh

2 Introduction Définition des Dérivés Nitrés :
Composé chimique possédant la fonction –NO2 lié à un C Intérêt particulier pour le nitrobenzène (solvant, molécule simple) Autres molécules d’intérêt : Chloramphénicol, Nitrofurane, Nitroimidazole Pharmacophore = toxicophore = groupe nitro

3 Plan Métabolisme du nitrobenzène Exemples d’autres dérivés nitrés
Conséquences d’utilisation

4 Métabolisme du nitrobenzène

5 Le nitrobenzène Nitrobenzène ou essence de Mirbane
Solvant, intermédiaire de Synthèse, production d’aniline, caoutchouc synthétique, pesticides, colorants, vernis, cirages, médicaments, paracétamol

6 Métabolisme du Nitrobenzène

7 Explications Dans les mitochondries
Agression des espèces réactives oxygénées ou azotées (ROS ou RONS) Production de radicaux libres + H2O2

8 Système de détoxification
Inactivation par acide urique

9 Si accumulation de ROS et RONS
Radicaux libres agressent l’ADN, membrane cellulaire, protéines => apoptose, necrose Stress oxydant = facteur d’inflammation et de mutagénèse Cancers Maladie d’Alzheimer Maladies cardiovasculaires Arthrite rhumatoïde Cataracte Rejet de greffes

10 Métabolisme du nitrobenzène

11 Explications ADN dégradé, problème de réplication
Base azotées dans urines Réparation par acide lipoïque Cause de vieillissement et de cancer Nitrobenzène = pro-génotoxique

12 Métabolisme du Nitrobenzène

13 Explications ADN dégradé qui a besoin d’être réparé
Si méthylation : répression transcriptionnelle modification héritable Défauts de méthylation se retrouvent dans les tumeurs humaines >inhibition des gènes suppresseurs de tumeur >accélération de la formation des tumeurs

14 Métabolisme du nitrobenzène

15 Toxicité de l’aniline Aniline = phenylamine = aminobenzène
Cancérigène liste III : classification impossible quand au pouvoir cancérogène pour l’homme à 2ppm Mutagène avéré chez animal entraînant un retard de croissance dû à certains métabolites

16 Métabolisme de l’aniline
Intoxication par voie pulmonaire (absorption à 80%) Métabolisation dans le foie Hydroxylation en para- ou ortho-aminophénol puis glucuro/sulfoconjugaison et excrétion urinaire (détoxification en qq heures) Oxydation en phenylhydroxylamine puis en nitrosobenzène toxique et excrété plus lentement dans les urines (toxicité)

17 Toxicité directe du nitrobenzène
Toxique par ingestion, inhalation, contact Réagit avec Hb, empêche liaison à O2 Trouble SNC Dose toxique >5mg/kg Génotoxique,Mutagène, Cancérogène Pas embryotoxique, pas foetotoxique, pas tératogène

18 Exemples d’autres dérivés nitrés

19 Le chloramphénicol Chloramphénicol Antibactérien à large spectre
attaque la synthèse protéique (liaison à sous-unité 50s) Groupe nitro = pharmacophore

20 Cinétique du chloramphénicol
Rapidement absorbé et distribué partout Glucuronoconjugué au niveau hépatique Passe 70-90% dans urine Élimination dans urine sous forme dérivée conjuguée (90%) et produit parent (10%) 15% éliminé sous forme chloramphénicol (chez homme) Passe la barrière hémato-encéphalique et dans le lait

21 Métabolisme du chloramphénicol
Oxydé, réduit (nitroréduction) et conjugué (glucuronoconjuguaison) Réduction bactérienne dans l’intestin du groupe nitro : > amine -> acétylation -> excrétion urine Réduction par les microsomes hépatiques humains

22 Principaux métabolites du chloramphénicol
Le plus représenté : chloramphénicol glucuronide Le plus toxique : Déhydrochloramphénicol Synthétisé par bactéries intestinales Endommage l’ADN dans moelle osseuse Cancérogène Nitroréduction dans la moelle osseuse > abîme cellules souches > anémie aplastique > leucémie

23 Activités toxiques du chloramphénicol
Inhibe synthèse protéique mitochondriale > perturbe hématopoïèse Leucémie secondaire (+ longue à arriver) Production de ROS Métabolites cancérogènes

24 Le nitrofurane Nitrofurane Antibactérien :
nifuroxazide nifurzide Antibactérien : Effets bactériostatiques sur bactéries Gram – Groupe nitro = pharmacophore

25 Métabolisme du nitrofurane
Faible absorption orale Bactéries réduisent –NO2 beaucoup plus vite que cellules de l’organisme Métabolites réduits lèsent l’ADN Seuls métabolites subsistent sous forme libre ou liés à des protéines > modification caractère génétique

26 Métabolisme du nitrofurane
Attaqué par dioxygénase car O et N très électronégatifs Métabolites très stables Ex : SEM (semicarbazide) Métabolisme très rapides (T1/2=quelques heures)

27 Toxicité du nitrofurane
Utilisation intestinale: effets indésirables peu nombreux Nausées, vomissements, diarrhée hépatique Leucopénie, anémie Céphalées, vertiges Mutagène, génotoxique, cancérogène

28 Le nitroimidazole Nitroimidazole
Antibiotique du groupe des imidazoles hétérocycliques à spectre étroit : Contre bactéries anaérobies et aérobies à Gram + et contre parasites Groupe nitro = pharmacophore

29 Métabolisme et toxicité du nitroimidazole
Métabolisme normal: Réduction par nitroréductases et cytochromes en dérivés aminés non toxiques Equipement enzymatique des parasites produisent dérivés réduits toxiques altérant ADN dont brins se dissocient Non cancérogène Non tératogène

30 Conséquences d’utilisation

31 Le nitrobenzène Utilisation pour les cosmétiques interdite (toxicité)

32 Le chloramphénicol Plus utilisé en France sauf sous forme de collyre à usage intraocculaire Mais encore utilisé dans certains pays du Tiers monde en raison de son faible coût, de ses propriétés cinétiques et antibactériennes

33 Le nitrofurane Interdit pour animaux destinés aux denrées alimentaires (UE depuis 1997, Suisse, Canada) Problème avec les viandes provenant d’Asie (volaille, crevettes) Se retrouve dans le miel Pas de DJA car effets carcinogènes donc pas de DSE

34 Le nitroimidazole Classe des 5-nitro-imidazoles interdite chez animaux de production (problèmes de résidus liés) Sauf dimétridazole (Pc et additifs), ronidazole (retiré depuis 1990) et carnidazole (pigeons) Canada, Australie, UE et USA

35 Réglementation Directive 2001/82/EC
Tolérance 0 pour 10 résidus interdits en Europe dont : -chloramphénicol -nitrofurane -nitroimidazole

36 Conclusion Métabolisme assez semblable pour tous les dérivés nitrés
Conséquences règlementaires surtout pour les médicaments Toxicité importante

37 Merci de votre attention