Variation De La Reponse En Fonction Des Etats Pathologiques

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1 Variation De La Reponse En Fonction Des Etats Pathologiques
Dr Stéphane Mouly Hôpital Lariboisière - Service de Médecine Interne A- Paris Tel:

2 ANATOMIE Bouche: -Dents, langue -Amylase Œsophage: -Motricité
Estomac: -Motricité -Acidité -Vidange Duodénum: -Motricité -Bile/Pancréas -Sécrétions Grèle: -Sécrétions -Motricité -Cycle entéro-hépatique Colon: -Motricité Réabsorption/sécrétion

3 BIODISPONIBILITE PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES
- POIDS MOLECULAIRE (taille) - Pka (forme chimique, conditionne le degré d’ionisation) - LIPOPHILIE (Coefficient partage octanol/eau) - SOLUBILITE (dissolution)– FORMULATION (excipient, enrobage micronisé, gastro-résistant, LP) PROPRIETES PHYSIOLOGIQUES IN VIVO SOLUBILITE DANS MUQUEUSE DIGESTIVE, DANS ACIDE, DANS MUCUS (mucus = gel visco-élastique qui  l’absorption)  - PH GASTRIQUE (si , %age ionisé , fraction absorbée ) - VIDANGE GASTRIQUE - TRANSIT (GASTRIQUE, GRELE, COLON) - ACTIONS ENZYMATIQUES + METABOLISME

4 ABSORPTION Facteurs influençant l’absorption:
*Qualité de l’épithélium (jonctions intercellulaires, surface d’absorption) *Métabolisme/transport (sécrétions) intestinal *Action des enzymes digestives GRANDE VARIABILITE: *Intraindividuelle/Interindividuelle *D’un jour sur l’autre, d’une heure sur l’autre *D’un segment digestif à l’autre (ex: ciclosporine et P-glycoprotéine) *Selon les associations médicament/médicament, médicament/aliment ex: saqui/lipides, medicaments/questran, medicaments/jus de pamplemousse

5 Système nerveux  , système para  
MOTRICITE Système nerveux  , système para   Œsophage: *Ulcères (tétracyclines, diphosphonates) *Tonus du S.I.O. (par Inh. Calciques,  par cisapride) Estomac: *Emotion, stress, douleur, effort  *Repas (lipides)  * Médicaments - morphiniques, anticholinergiques , - neuroleptiques, agos 5HT3, antagos 5HT4  Pylore: Extrèmement variable (mesurées par des pellets) Grêle: *Temps de transit +++ ( contact =>  absorption) *Facteurs régulant: CCK-PZ, cycle entéro-hépatique *Médicaments: - Cisapride, érythromycine = prokinétique - Morphinique, sandostatine = ralentisseur Colon: Régulé par plexus nerveux myentérique, modulé par laxatifs/antidiarrhéiques

6 INTERACTIONS - ASSOCIATIONS
COMPETITION - CHELATION Calcium  absorption des tétracyclines Fer  absorption des antibiotiques Jus de pamplemousse  l’absorption des antiprotéases (…) *Création de complexes inabsorbables, compétition des systèmes de transport *Augmentation de la lipophilie, compétition de l’efflux

7 PASSAGE DE LA BARRIERE INTESTINALE
DIFFUSION PASSIVE TRANSMEMBRANAIRE *Petites molécules lipophiles *Loi de Fick (du - vers le + concentré) *Surface d’absoprtion de 800 m2 *Dépend de la composition lipides/protides des membranes apicales/basales TRANSPORT FACILITE (protéines porteuses) *Saturable, petites molécules hydrophiles *Actif, ATP-dépendant (bétalactamines), contre un gradient *Passif, dans le sens du gradient (IEC), ATP-indépendant *ex: analogues nucléosidiques

8 PASSAGE DE LA BARRIERE INTESTINALE (2)
ENDOCYTOSE (ex: calcitonine) *Peptides, macromolécules *Consommation d’énergie *Lent, endolysosome, parfois récepteur spécifique (vit. B12) TRANSPORT PARACELLULAIRE *Molécules hydrophiles *Pas de métabolisation du médicament *Tight-junction = 0.1% de la surface d’absorption EFFLUX DEPENDANT DE LA P-GLYCOPROTEINE *Pompe ATP-dépendante  le passage trans-intestinal des medicaments *Localisée dans la bordure en brosse au pôle apical de l’entérocyte *Très nombreux substrats/inhibiteurs/inducteurs *Inducteurs  et inhibiteurs  l’absorption des substrats de cette enzyme

9 METABOLISME GASTRO-INTESTINAL
INTRALUMINAL *Enzymes intraluminaux pancréatiques (lipases, amylases) détruisant certains médicaments (1g d’enzyme détruit environ 10 g de médicament) en fonction du pH local (idéalement 6,5-7); *Enzymes de la bordure en brosse spécifiques (lactose…) duod>jéjunum>iléon *Flore intestinale colique (108 germes/gramme de tissu): pullulation évaluée par le breath-test à l’hydrogène. Ex: Salazopyrine -> sulphapyridine + 5-ASA INTRACELLULAIRE (entérocyte) *Premier passage intestinal *CYP3A4 = 52% des enzymes intestinaux, CYP1A1 = induit par les hydrocarbures aromatiques (TABAC +++), CYP3A5 = génétiquement déterminé, 20% population (75% des africains/africains-américains) *Enzymes de phase II (GST, UGT 1A1, etc…) *Communauté de substrat P-gp/CYP3A4 et localisation proche, dans la bordure en brosse: Fonctionnement coordonné ? Diverses théories opposées

10 ETUDE CLINIQUE DE LA MOTRICITE DIGESTIVE
ŒSOPHAGE Radio-cinéma Transit baryté Manométrie - étude de pression du SIO pHmétrie oesophagienne EMG Met en évidence diverses atteintes de la motricité (blocage, retard d’évacuation, remontée acide): *Sclérodermie *Achalasie (megaoesophage) *Reflux gastro-oesophagien (RGO) *Diverticules -Blocages

11 ETUDE CLINIQUE DE LA MOTRICITE DIGESTIVE
ESTOMAC (temps de transit de 1 à 4 heures) Baryte Pellets Echographie Tests respiratoires au sucrose-H (au passage pylorique, taux H+ expiré ) Scintigraphie de l’aire gastrique-duodénale avec double marquage liquide/solide Met en évidence diverses atteintes de la motricité par: *Gastroparésie (diabète) *Prokinétiques (5-HT, neuroleptiques, érythromycine) *Ralentisseurs (morphine, lipides)

12 ETUDE CLINIQUE DE LA MOTRICITE DIGESTIVE
INTESTIN GRELE (début 90’ - fin 4 heures) EMG (ondes propulsives III du complexe myomoteur) Intubation caecale chez le volontaire sain Pellets Baryte Colorants chez le stomisé Scintigraphie +++ (soustraction estomac-colon, camera dans le caecum) Test respiratoire au lactulose +++ (passage au colon ->  H+ expiré (+10ppm) Sulfasalazine -> 5-ASA + sulfapyridine (mesuré ds sang et/ou salive par diazotisation et spectrophotometrie +++) Ces deux derniers tests sont inutilisables en cas du pullulation microbienne du grêle.

13 ETUDE CLINIQUE DE LA MOTRICITE DIGESTIVE
COLON (24 heures - 4 jours) Pellets (selles vérifiées à J1, J2, J3, et ASP à J4) Scintigraphie Nbre, heure et poids des selles (varie selon ttt laxatif ou antidiarrhéique) TOUT LE TUBE DIGESTIF Test au rouge carmin (dure 12 à 50 heures) *TTOC négligeable par rapport au transit colique *Temps de transit du grêle = TTOC - vidange gastrique

14 ETUDE CLINIQUE DE l’ABSORPTION DIGESTIVE
Conséquences de la malabsorption Hypoalbuminémie (oedèmes) Hypocalcémie/ostéomalacie par malabsorption de vitamine D Anémie carentielle (folates, fer, vitamine B12) Saignements (carence en vitamine K) Hypocholestérolémie Hypovitaminose A, C, PP, etc… (peau, phanères, vision) Perte de poids (BMI) avec appétit conservé Diarrhées Signes de dénutrition (profil protidique nutritionnel)

15 ETUDE CLINIQUE DE l’ABSORPTION DIGESTIVE
Mesures dynamiques Coprologie fonctionnelle *Poids des selles total et poids sec (N< 200 g/j) *Créatorrhée (N<2 g/j) *Stéatorrhée (N<6 g/j) *Digestion des fibres alimentaires Se pratique après régime normal ou surcharge en beurre (100g/jour, 3 jours de suite) si insuffisance pancréatique. Recueil de selles sur 3 jours Test au D-xylose (sucre non métabolisé, absorption trans-cellulaire) *Xylosémie 2 heures après ingestion de 25 g de D-xylose (N > 1.7 mM) Test de Schilling (explore dernière anse iléale et maladie de Biermer) *Administration de B12 marquée IM puis per os  facteur intrinsèque et dosage urinaire de rda Clairance de l’1-antitrypsine (entérop. exsudative, selles sur 3 jrs) C (ml/24 h) = SV/P (corrélé à l’albuminémie)

16 ETUDE CLINIQUE DE l’ABSORPTION DIGESTIVE
Tests à visée étiologique directe Test respiratoire au lactulose, copro/parasito des selles *dosage taux H+ expiré après ingestion de lactulose *recherche une pullulation microbienne Fibroscopie/colonoscopie avec biopsies, transit du grêle *recherche d’une atrophie villositaire (maladie caelique, Whipple), d’un Crohn... Cholestase (bilan hépatique complet), calcifications pancréatiques (TDM) *bilan d’une malabsorption à prédominance lipidique (et facteurs vitaminoK-dépendants) Dosages hormonaux dans le cadre des diarrhées motrices/sécrétoires *VIP, gastrine, sérotonine, somatostatine ou IGF-1 *TDM abdo et/ou artériographie pour les tumeurs pancréatiques endocrines Autres plus spécialisés *test à la sueur (mucoviscidose) *test d’intolérance au lactose

17 ETUDE CLINIQUE DE l’ABSORPTION DIGESTIVE
Etude de la perméabilité intestinale (passage paracellulaire par les tight-junctions) Utilisation du ratio lactulose/mannitol urinaire sur un recueil de 5 heures, suivant l’ingestion de 5g de lactulose (perméabilité grosses molécules) et 10g de mannitol (perméabilité petites molécules) dans 100 ml d’eau. Reflète l’intégrité de la barrière muqueuse, nécessité population témoin Ratio indépendant de la vidange gastrique, du flux intestinal, de la fonction rénale DANS LE SIDA: *perméabilité perturbée dès les stades précoces de la maladie, s’aggrave avec l’immunodépression *ratio L/M  car tight-junctions perméables aux grosses molécules

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19 ETAPES DE BIOTRANSFORMATION
R R-OH R-O-R’ Elimination PHASE I (P450) PHASE II (conjugaison) PHASE III (transport)

20 LES ACTEURS DE L’EFFET DE PREMIER PASSAGE
Phase I: Monooxygenases (Cytochromes P450), esterases, amidases, epoxide hydrolases Phase II: Transferases (UDP-Glucuronosyl-, Glutathion-, Sulfo-, N-acetyl…) Phase III: Transporteurs (P-gp, MRP, …)

21 REPARTITION DANS LE FOIE

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23 SUBSTRATS/MODULATEURS
Isoforme 1A2 2C9 2C19 2D6 3A4 Substrats Caféine, Théophylline, Antidépresseurs Tolbutamide, AVK, phénytoine, losartan Benzopyrène IPP, Proguanil, Nelfinavir Dextrometor-phan, Beta-bloquant, antiarythmi-ques, ADT, ritonavir BZD, Inh. Calciques, anticancéreux ATB, stéroides antiprotéases, NNRTI, immuno-suppresseurs Inducteurs Fumée cigarette, omeprazole Rifampicine Efavirenz, rifampicine, corticoides, antiépileptiques Inhibiteurs Imidazolés Ritonavir Quinidine Antiproteases, imidazoles, macrolides

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25 Déterminer l’activité CYP450
PHENOTYPE (+++Les TESTS+++) *Utilise un marqueur *Ce qu’est réellement l’activité CYP *Varie avec la pathologie, le traitement *Corrélée ou non au génotype *Prélèvement(s) sang et/ou urine, analyse du composé parent et du(des) métabolite(s) *Prérequis clinique: non invasif, reproductible, très spécifique, protocole précis et validé (temps de prélèvement, durée du recueil urinaire)

26 Critères « théoriques » d’un marqueur idéal
1- Corrélation in vitro/in vivo 2- Corrélation avec la clairance fractionnelle du marqueur in vitro 3- Corrélation avec la clairance fractionnelle d’autres marqueurs du même enzyme 4- Métabolisme diminué en présence d’inhibiteurs enzymatiques 5- Métabolisme diminué en présence d’autres substrats (compétition) 6- Métabolisme réduit en présence d’insuffisance hépatique sévère 7- Métabolisme augmenté en présence d’inducteurs enzymatiques 8- Métabolisme absent en phase anhépatique d’une transplantation D’après Watkins PB, Pharmacogenetics 1994

27 CYP 1A2 Evalué par le test à la CAFEINE Méthode simple et reproductible (200 mg de caféine per os) Dosage salivaire, plasma ou urine Ratio 1,7X/1,3,7X (3-déméthylation de la caféine) Evaluer activité NAT2 (AFMU/1X) Inconvénients: *Métabolisme complexe, multienzymatique *Comparabilité inter-méthodes, inter-publications *1,7X est métabolisé par le 1A2  importance du temps de prélèvement INTERET THEORIQUE MODESTE POUR LES ANTIDEPRESSEURS CAR PARTICIPATION DU CYP2D6 +++

28 CYP 2C9 Distribution trimodale (métaboliseur lent, rapide, intermédiaire) Deux mutations associées au phénotype lent (2C9*2 et *3) et cliniquement pertinentes (dose warfarine = 9 mg/j chez métaboliseurs lents vs 40 mg/j métaboliseurs rapides) Pas de test phénotypique utilisable in vivo Intérêt potentiel du génotypage pour les AVK (index thérapeutique étroite) Actuellement controversé (accidents hémorragiques + fréquents chez le sujet âgé, rôle de la fonction rénale +++, études discordantes)

29 CYP 2C19 Distribution bimodale (métaboliseur lent, rapide) Métabolisme des IPP (index large) et du Nelfinavir (métabolite actif M8) Intérèt clinique du génotypage (association métaboliseur rapide et échec de cicatrisation de l’ulcère gastro-duodénal) Phénotypage = hydroxylation de la S-méphénytoine (100 mg per os, dosage urinaire) mais problèmes avec le recueil d’urine (pH, temps de recueil, stockage) Génotypage pour recommandations thérapeutiques éventuelles (double ou triple dose d’IPP chez les métaboliseurs rapides) Aucune donnée actuelle pour le Nelfinavir (Intérêt ?)

30 CYP 3A4 Distribution unimodale
LE PLUS INTERESSANT MAIS LE PLUS COMPLIQUE DES CYTOCHROMES A PHENOTYPER Intérêt clinique certain (60% de la pharmacopée actuelle est métabolisée par le CYP3A4)

31 INTERET CLIN IQUE DE L’EVALUATION DU CYP3A4 HEPATIQUE
MAJEUR EN THEORIE MEDICAMENTS A INDEX THERAPEUTIQUE ETROIT *Immunosuppresseurs +++ (T0 Ciclo et test respiratoire) *Antirétroviraux *Anticancéreux *Statines, etc… ASSOCIATIONS FREQUENTES => INTERACTIONS

32 CYP 3A4 - LE TEST RESPIRATOIRE
Test respiratoire à l’érythromycine marquée au 14C (ERMBT) *1ère utilisation en France: URT, Lariboisière, Avril 2000 *Analyse de l’air expiré (% 14CO2) 20 minutes après injection IV d’une microdose (0.05 mg, 3 Ci) d’érythromycine marquée (14CH3) *Mesure du % 14CO2 à l’aide d’un compteur ß à scintillation liquide *Test simple, spécifique du CYP3A4 hépatique, résultats en 45 minutes, faisabilité (étude de dosimétrie) chez les patients infectés par le VIH

33 EXEMPLES DE VARIABILITE SELON L’ETAT PATHOLOGIQUE

34 EFFET DE LA DIARRHEE SUR LA PERMEABLITE INTESTINALE AU COURS DU SIDA

35 ETUDE CLINIQUE DE l’ABSORPTION DIGESTIVE
EXEMPLES AU COURS DU SIDA (avec/sans diarrhée, peu/très immunodéprimés) Saquinavir: *Absorption faible, lente, variable, biodisponibilité de 1-4% seulement *Métabolisme et efflux intestinal majeurs

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37 ETUDE CLINIQUE DE l’ABSORPTION DIGESTIVE
EXEMPLES AU COURS DU SIDA (avec/sans diarrhée, peu/très immunodéprimés) Saquinavir: *Absorption faible, lente, variable, biodisponibilité de 1-4% seulement *Métabolisme et efflux intestinal majeurs Cymevan: *Très faible absorption (5%) saturable (transporteur ?) mais pas de métabolisation

38 GANCICLOVIR ORAL ET DIARRHEE AU COURS DU SIDA

39 ETUDE CLINIQUE DE l’ABSORPTION DIGESTIVE
EXEMPLES AU COURS DU SIDA (avec/sans diarrhée, peu/très immunodéprimés) Saquinavir: *Absorption faible, lente, variable, biodisponibilité de 1-4% seulement *Métabolisme et efflux intestinal majeurs Cymevan: *Très faible absorption (5%) saturable (transporteur ?) mais pas de métabolisation Fluconazole: *Absorption excellente, biodisponibilité excellente *Métabolisme hépatique absent

40 FLUCONAZOLE ET DIARRHEE AU COURS DU SIDA

41 ETUDE CLINIQUE DE l’ABSORPTION DIGESTIVE
EXEMPLES AU COURS DU SIDA (avec/sans diarrhée, peu/très immunodéprimés) Saquinavir: *Absorption faible, lente, variable, biodisponibilité de 1-4% seulement *Métabolisme et efflux intestinal majeurs Cymevan: *Très faible absorption (5%) saturable (transporteur ?) mais pas de métabolisation Fluconazole: *Absorption excellente, biodisponibilité excellente *Métabolisme hépatique absent Rifabutine: *Absorption par endocytose très bonne (lipophile +++) *Effet de premier passage important (foie, intestin ?) *Biodisponibilité faible (20%)

42 RIFABUTINE ET DIARRHEE AU COURS DU SIDA

43 CYP3A4 et SIDA (1) 42 millions de personnes infectées, 7-10 médicaments concomitants/mois soit cps/semaines ( cps/mois) Six classes d’antirétroviraux dont les NNRTI et les Inhibiteurs de Protéase Pharmacocinétique très variable = Index Etroit Métabolisme hépatique et intestinal (CYP3A4) extensif => association au ritonavir (inh. puissant 3A4) => dosages sériques car relation concentration-effet ASSOCIATIONS: HAART (3 molécules ou 4 molécules), GIGAHAART (4 voire 5 molécules simultanées)

44 CYP3A4 et SIDA (2) Métabolisme hépatique très variable, rôle du VIH ?, des hépatopathies (co-infection VIH-VHB ou VHC)? Effets secondaires multiples Problème d’observance Inefficacité aux doses « standard » (33% après 30 mois de traitement) => NECESSITE D’UNE ADAPTATION DE DOSE INDIVIDUELLE

45 CYP3A4 et SIDA (3) 39 VIH-positifs/47 contrôles CD4 = 12-846/mm3
C. Virale = copies 31 débutant une IP après le test Activité 3A4 VIH < contrôles (1.9 vs 2.3% P=0.06), variabilité 3A4 VIH >> controles (51 vs 24%) Absence de corrélation 3A4 et charge virale ou CD4 (chez 19 patients sans aucun ttt) D’après Slain et al. Pharmacotherapy 2000; 20:

46 ETUDE SUPERMAN Evaluation de l’activité CYP3A4 hépatique au cours de l’infection par le VIH à l’aide du test respiratoire à l’érythromycine marquée au C14 Evaluer l’intérêt du test respiratoire à l’initiation des traitements antirétroviraux (adaptation individuelle des doses, anticiper les interactions médicamenteuses) 61 PATIENTS INCLUS (40 AFRICAINS, 13 CAUCASIENS, 8 MAGRHEBINS) TOUS SAUF 5 ONT COMPLETE L’ETUDE (3 DECES, UNE ALLERGIE, UN ARRET TTT)

47 ETUDE SUPERMAN - résultats (1)
*ERMBT exprimé en %age de C14 exhalé par heure, estimé à partir du T20’ Variabilité intra-individuelle faible, de l’ordre de 15 ± 13 % (médiane 13%, extrème %)

48 EFFET DES IP SUR L’ACTIVITE CYP3A4 HEPATIQUE

49 INHIBITION DE L’ACTIVITE CYP3A4 HEPATIQUE PAR LE RITONAVIR

50 PAS D’EFFET DES ANALOGUES NUCLEOSIDIQUES SUR L’ACTIVITE CYP3A4

51 Pas d’association saquinavir génotype MDR1
SIDA (Fellay et al., Lancet 2002) Association genotype MDR1 et résiduels nelfinavir et efavirenz (??): TT<CT<CC Association CYP2D6 et résiduels nelfinavir (??) et efavirenz (??): poor > extensive metabolizers Association génotype MDR1 et réponse au traitement (CD4, CV): TT>CT>CC (Mouly et al. 2005) Pas d’association saquinavir génotype MDR1

52 SIDA - AUTRES EXEMPLES  50% de la biodisponibilité de clindamycine (Gatti et al., AAC 1993) Effet de la diarrhée ± malabsorption sur la biodisponibilité de zidovudine controversée (Garino et al. JAIDS, Zorza et al. EJCP, McNab et al. AAC et JAC)  de l’exposition systémique de 20-40% pour les antituberculeux vs contrôles Syndrôme inflammatoire ( AAG) et  de la clairance systémique du saquinavir: une seule étude chez l’animal, non vérifiée chez l’Homme (Holladay et al. DMD 2001) Hypochlorhydrie et malabsorption de kétoconazole ( 60-90% de l’exposition systémique) Ces exemples ne doivent pas faire oublier le rôle prépondérant des interactions médicamenteuses dans la variabilité de réponse aux médicaments

53 Cancérologie D’après Hirth et al. Clin Cancer Res 2000; 6: 1-5.
- 21 patients; sarcome métastatique - Docetaxel (Taxotère®) 100 mg/m2 IV - 3 tests respiratoires consécutifs - Variabilité inter-individuelle de l’activité CYP3A4 > 20 fois - Variabilité intra-individuelle < 10% - Clairance du docetaxel variait d’un facteur 5 +++ Corrélation entre la clairance du docetaxel et l’activité CYP3A4 hépatique +++

54 Cancérologie (2) (Williams et al., BJCP 2000) 16 patients
cancer métastatique (foie +++) Discordance génotype/phénotype du CYP2C19 (extensive --> poor metabolizers) Mécanisme ? (rôle des cytokines = TNF, Il-6?) Intérêt en clinique?

55 Cirrhose N=8 patients cirrhotiques
D’après Lown et al. CPT 1992; 51:

56 Cirrhose (2)  de 50-75% de la clairance métabolique de lamotrigine (anticomitial) chez le cirrhotique Child B ou C (étude chez 36 patients) (Marcellin et al., BJCP 2001) Mécanisme ? ( de glucuronidation, voie métabolique majeure de la lamotrigine?)  de 70% e la clairance non rénale de l’érythromycine (Barre et al., BJCP 1987)  activité CYP2C19 (extensive -> poor) et  concomitante de la clairance de nelfinavir avec  de la dose de 50% vs dose standard (Khaliq et al. BJCP 2000)  de 100% de la demi-vie d’élimination de sabeluzole chez les cirrhotiques Child C ( activité CYP2D6)

57 Transplantation hépatique
(Hashida et al., CPT 2001) Une seule observation mais détaillée Association positive MDR1 mRNA et survie écourtée Indication pronostique? Mécanisme ? (corrélation avec concentration/dose ratio)

58 Insuffisance Rénale Chronique
(leblond et al., DMD 2000) Etude sur des rats:  de 40% de l’expression des CYPs (2C et 3A) hépatiques et de 35% du métabolisme de leurs substrats respectifs Mécanisme ? Chez l’Homme,  % de la clairance métabolique de nombreux médicaments

59 Maladie de Parkinson (Forsyth et al., BJCP 2000)
 de 40% de la demi-vie de la caféine, celle-ci étant inversement corrélée à l’âge et au début de l’affection Activité CYP1A2 inchangée Rôle du CYP2E1?

60 Métabolisme de la caféine

61 Maladies chroniques du tube digestif
(Farrell et al., Gastroenterology 2000) Patients avec maladie de CROHN Corticodépendance, efficacité inconstante des antiTNF Chirurgie nécessaire dans 30% des cas Association P-gp  intestinale et lymphocytaire avec échec thérapeutique et recours à la chirurgie (r2=0,93) Impact clinique potentiel majeur +++ (permet de prédire ou d’anticiper le recours à la chirurgie) (Lang et al. CPT 1996, Johnson et al. BJCP 2001) Etudes très importantes montrant une diminution de plus de 50% du CYP3A4 intestinal au cours de la maladie coeliaque, disparaissant après traitement (régimen ss gluten) Conséquences probables sur la biodisponibilité des médicaments chez ces patients +++ (reste à démontrer)

62 CONCLUSION 1: LE SIDA Avec l’immunodépression: *BMI , CD4 , C.Virale  *Malabsorption (D-xylose +++) *Ratio L/M  *Atrophie villositaire-pullulation-diarrhée *Hypoalbuminémie ( fixation protéique),  AAG ( fixation protéique) : résultante ? *Variabilité de l’activité métabolique hépatique +++ Autres anomalies possibles mais non identifiées. Baisse de la surface d’absorption ( endocytose) Conséquences variables sur l’absorption des médicaments avec un retentissement sur l’efficacité/tolérance des traitements anti-rétroviraux

63 LES AUTRES SITUATIONS MOINS DOCUMENTEES
Diabète déséquilibré: *gastroparésie Artériopathie: *baisse du flux sanguin Diarrhée chronique: *atrophie villositaire Cirrhose: *baisse du métabolisme hépatique *entéropathie alcoolique Insuffisance pancréatique: *malabsorption lipidique Age: *atrophie villositaire Chirurgie: *baisse de la surface d’absorption *pullulation microbienne + Interaction-compétition *aliment *autres médicaments *inducteurs enzymatiques

64 CONCLUSIONS GENERALES
Ca va dans tous les sens, comment faire la part des choses ??… Domaine peu et mal exploré *grande variabilité *tests nombreux et contradictoires *tests spécifiques difficiles ou absents Nombreux facteurs à prendre en compte Importance grandissante du métabolisme/transport intestinal (justifiée ??) La diarrhée du SIDA n’empèche pas ou peu l’absorption des médicaments, avec parfois, des résultats paradoxaux => Impact sur les indications (elargissement/restrictions) ?