Prise en charge des patients co-infectés VIH-VHC Stéphanie DOMINGUEZ Service des Maladies Infectieuses et Tropicales Centre Hospitalier Pitié-Salpêtrière.

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1 Prise en charge des patients co-infectés VIH-VHC Stéphanie DOMINGUEZ Service des Maladies Infectieuses et Tropicales Centre Hospitalier Pitié-Salpêtrière Paris Stéphanie DOMINGUEZ Service des Maladies Infectieuses et Tropicales Centre Hospitalier Pitié-Salpêtrière Paris

2 Particularités de la co-infection VIH-VHC Progression plus rapide vers la fibroseProgression plus rapide vers la fibrose Sévérité des atteintes hépatiquesSévérité des atteintes hépatiques Problème du choix et de la stratégie antirétroviraleProblème du choix et de la stratégie antirétrovirale Problème d’interaction et de tolérance association des antiviraux et traitements anti-VHCProblème d’interaction et de tolérance association des antiviraux et traitements anti-VHC

3 Pourquoi faut-il proposer un traitement anti-VHC chez les patients co-infectés ? Patients jeunesPatients jeunes Espérance de vie nettement améliorée depuis HAARTEspérance de vie nettement améliorée depuis HAART Evolution rapide vers la cirrhoseEvolution rapide vers la cirrhose VHC augmente la toxicité du traitement anti-VIHVHC augmente la toxicité du traitement anti-VIH

4 0 1 2 3 4 010203040 Score de fibrose (METAVIR) VIH positif (n=122) VIH négatif (n=122) Durée de l’infection à VHC (années) Patients appariés pour le sexe, le facteur de risque, l’âge à la contamination VHC, l’âge à la biopsie hépatique et consommation d’alcool Benhamou Y et al. Hepatology. 1999; 30:1054-8. Hépatite chronique C Influence de la co-infection VIH-VHC sur la vitesse de progression de la fibrose

5 A) Overall-Mortality Observation time[days] 500040003000200010000 Cumulative survival 1,1 0,9 0,7 0,5 0,3 P<0.0001 Patients with HAART Patients with ART untreated Patients 6000 Patients under observation: HAART-group:937933--- ART-group:5546301591 Untreated-group: 1379449373227 6000500040003000200010000 1,1 A) Liver-related-Mortality P<0.018 Patients with HAART Patients with ART untreated Patients Analyse de Kaplan Meier de la mortalité globale et de la mortalité liée à une maladie hépatique Qurishi N et al., Lancet 2003:362:1708-1713 Cumulative survival Observation time[days] Patients under observation: HAART-group:937933--- ART-group:5546301591 Untreated-group: 1379449373227 0,9 0,7 0,5 0,3

6 Hépatotoxicité des antirétroviraux et infection à VHC Plusieurs mécanismesPlusieurs mécanismes –Toxicité directe –Toxicité mitochondriale : NASH –Hépatite de « restauration immune » Deux classes médicamenteuses plus étudiéesDeux classes médicamenteuses plus étudiées –Inhibiteurs de la protéase –Analogues non nucléosidiques Définition biochimique de la toxicité : exclusivement ALATDéfinition biochimique de la toxicité : exclusivement ALAT Études histologiques exceptionnellesÉtudes histologiques exceptionnelles Dosages pharmacologiques encore trop rarement utilisésDosages pharmacologiques encore trop rarement utilisés 1 Puoti M, et al. Severe hepatotoxicity during combination antiretroviral treatment: incidence, liver histology, and outcome. J Acquir Immune Defic Syndr. 2003 Mar 1;32(3):259-67.

7 Hépatotoxicité des analogues nucléosidiques Toxicité hépatique D4T-DDI Toxicité hépatique D4T-DDI Anémie : Anémie : – Association AZT + interféron + ribavirine Toxicité mitochondriale : Toxicité mitochondriale : – Association ddI + interféron + ribavirine +++ – Association d4T + interféron + ribavirine

8 Ribavic - ANRS HC02 Interactions avec ARV : « toxicité mitochondriale » 6 pancréatites aigues (une avec hyperlactatemie)6 pancréatites aigues (une avec hyperlactatemie) 7 hyperlactatemies (hospitalisation)7 hyperlactatemies (hospitalisation) 4 suspicions d’hyperlactatemie4 suspicions d’hyperlactatemie Analyse multivariée du risque de cytopathie mitochondriale Odds-ratio pour ddI = 23 [95 % CI : 5-105] Odds-ratio pour ddI = 23 [95 % CI : 5-105] Association avec le traitement par Didanosine* ddId4T% ouioui ouinon nonoui nonnon 24 % (12/50) 7 % (3/30) 0 % (0/114) 2 % (2/98)

9 Discussion NNRTI NEVIRAPINENEVIRAPINE Utilisation délicate, déconseillée chez les patients coinfectés VIH-VHC Utilisation délicate, déconseillée chez les patients coinfectés VIH-VHC EFAVIRENZEFAVIRENZ DOSAGES +++ DOSAGES +++ Intolérance psy EFV + lNTERFERON Intolérance psy EFV + lNTERFERON

10 Années après contamination par le VHC 0 25 50 030 Cirrhose (%) Sans anti-protéase (n = 119) Avec anti-protéase (n = 63) p=0,0006 1020 Risque cumulé d’évolution vers la cirrhose en fonction de la durée d’exposition au VHC (n=182) Impact favorable des inhibiteurs de la protéase sur la progression vers la cirrhose Benhamou Y et al. Factors affecting liver fibrosis in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus-coinfected patients: imapct of protease inhibitor therapy. Hepatology 2001;34:283-7.

11 Tolérance hépatique des IP BONNE TOLERANCE NFV, SQV, IDV, AMP et rtvBONNE TOLERANCE NFV, SQV, IDV, AMP et rtv Dieterich D et al. 43rd ICAAC, 2003; poster H831) (Clumeck. EACS 03 (Warsaw) Dieterich D et al. 43rd ICAAC, 2003; poster H831) (Clumeck. EACS 03 (Warsaw) Bossi et al (Peytavin 10th CROI 03, BostonAIDS. 2003 May 2;17(7):1108-10. Bossi et al (Peytavin 10th CROI 03, BostonAIDS. 2003 May 2;17(7):1108-10. INTERET DES DOSAGES ET ADAPATION POSOLOGIEINTERET DES DOSAGES ET ADAPATION POSOLOGIE Regazzi ME et al. 4th International Workshop on the Clinical Pharmacology of HIV Therapy, 2003; Regazzi ME et al. 4th International Workshop on the Clinical Pharmacology of HIV Therapy, 2003; Dominguez, G.Peytavin, Y.Benhamou, C.Katlama: The hepadose study Dominguez, G.Peytavin, Y.Benhamou, C.Katlama: The hepadose study ADAPTATION pour NFV chez F3-F4ADAPTATION pour NFV chez F3-F4 CYTOLYSE SOUS LPV NON CORRELEE AUX CONCENTRATIONSCYTOLYSE SOUS LPV NON CORRELEE AUX CONCENTRATIONS Canta et al., XV International AIDS Conference 2004, Abstract MoPe B3315 Canta et al., XV International AIDS Conference 2004, Abstract MoPe B3315 STEATOSE : ROLE DES IP, COFACTEURS +++STEATOSE : ROLE DES IP, COFACTEURS +++

12 Conclusions HAART chez les patients VIH-VHC NRTI :Eviter DDI-D4T Privilégier TDF, 3TC, ABC NNRTI :PRUDENCE, DOSAGE ANTIPROTEASE : Si F3 ou cirrhose  Dosages+++ SURVEILLER INSULINORESISTANCE AVENIR : Stratégie double IP

13 Co-infection VIH-VHC : Traitement anti-VHC à qui ? Traitement anti-VHC quasiment toujours justifié*Traitement anti-VHC quasiment toujours justifié* –Faut-il proposer une PBH avant le traitement ? –Faut-il proposer un Fibrotest** avant le traitement ? *Soriano et al. AIDS, 2004, **Myers et al. AIDS, 2003 Génotype 1 et 4, Score Metavir F0-F1 : Abstention thérapeutique, PBH ou fibrotest 2-3 ans après Table 2. Stage of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C according to HIV status. Study No. of patients HIV FO%F1%F2%F3%F4% Berenguer et al. [46] Quereda et al. [47] Martín-Carbonero et al. [48] Forns et al. [49] 104 99 492 476 Pos Pos Pos Neg 4 6 13 51 25 38 35 24 24 18 19 10 29 26 21 10 18 12 12 5

14 Co-infection VIH-VHC : durée du traitement Temps Charge virale VHC Phase 1 Phase 2 Co-infectéCo-infecté Neumann et al. Science 1998 Torriani et al. J Infect Dis 2003 Soriano et al. AIDS 2004 Durée plus longue du traitement chez le patient co-infecté ? Cinétique virale sous traitement anti-VHC

15 A IDS P egasys R ibavirin I nternational CO -infection T rial A P R I C O T N Engl J Med 2004; 451: 351-60

16 Suivi PEGASYS (180 µg 1 fois/sem ) + placebo Suivi PEGASYS (180 µg 1 fois/sem) + COPEGUS (800 mg / jour) Suivi ROFERON (3 MUI 3 fois/sem) + COPEGUS (800 mg / jour) semaines 0482472 Etude multicentrique internationale 868 patients, 95 centres, 19 pays Schéma de l’essai

17 Réponse virologique prolongée (S72) % de patients P =  0.0001 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% Roferon + Copegus Pegasys + placebo Pegasys + Copegus 40 % N = 289 20 % N = 286 N = 285 P = 0.0078 12 %

18 Réponse virologique prolongée par génotype (S72) N = 89 N = 90 N = 95 N = 171 N = 171 N = 175 N = 175 N = 176 % de patients ROFERON + COPEGUS PEGASYS + Placebo PEGASYS + COPEGUS ROFERON + COPEGUS PEGASYS + Placebo PEGASYS + COPEGUS 7 % 14 % 29 % 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% Genotype 1 20 % 36 % 62 % Genotype 2, 3

19 Prédictibilité par génotype ARN VHC - ou ou  > 2 log Non 98 % Non 98 % Semaine 12 Début de traitement Génotype 1 Génotype 2 / 3 NON Oui 45% Non 100 % Oui 70 % NON OUI RVP à S 72 OUI

20 * RVP : Réponse Virologique prolongée avec le bras PEG-IFN  à S72 (en intention de traiter) 40 % 27 % RVP * (S72) globale 868412133 Nombre de patients 19 pays FranceUSA Origine géographique 62 % 29 % APRICOT 43 % 73 % RVP * (S72) génotype non 1 16 % 14 % RVP * (S72) génotype 1 RIBAVIC ANRS ACTG 5071 Trois essais PEG-IFN  + ribavirine

21 Co-infection VIH-VHC : en pratique Peg IFN + ribavirine : Traitement anti-VHC quasiment toujours justifiéPeg IFN + ribavirine : Traitement anti-VHC quasiment toujours justifié –Gestion de la toxicité du traitement (traitement antirétroviral associé, erythropoietine, GCSF) –Traitement antidépresseur –Durée plus longue du traitement anti-VHC ? –PCR VHC à S12 +++

22 Co-infection VIH-VHC : arrêt du traitement Soriano et al. AIDS 2004 Week 12 Week 24 Peg IFN + RBV HCV-RNA measurement HCV-RNA qualitative Continue until month 12 (HCV-1/4) b pos a neg stop <2 log  >2 log 

23 Co-infection VIH-VHC : en pratique Maintenir les CD4 > 350/mm 3 grâce à l’utilisation de multithérapies antirétrovirales (combinaisons comportant un inhibiteur de protéase)Maintenir les CD4 > 350/mm 3 grâce à l’utilisation de multithérapies antirétrovirales (combinaisons comportant un inhibiteur de protéase) Avenir stratégie double IPAvenir stratégie double IP Traiter plus précocément l’hépatite CTraiter plus précocément l’hépatite C Vaccination contre l’hépatite A et BVaccination contre l’hépatite A et B Arrêt de la consommation d’alcoolArrêt de la consommation d’alcool

24 Traitement anti-VIH Privilégier ARV EVITER : NVP/D4T/DDI  Alcool  Réflexion sur stratégie sans NRTI Indicaton trait. VHC Peg IFN alfa + Ribavirine Vigilance clinique  + contrôle CV, CD4 régulier CD4 < 350/mm 3 CD4 >350/mm 3 Sous ARV Naif ARV Bilan VIH + Bilan VHC Prise en charge d’un patient VIH-VHC Traitement anti VHC Attention interactions médicamenteuses EVITER : NVP/D4T/DDI

25 Symposium ROCHE dans le cadre du V ème Congrès National de la SFLS (Société Française de Lutte contre le Sida) Symposium ROCHE dans le cadre du V ème Congrès National de la SFLS (Société Française de Lutte contre le Sida) Prise en charge des patients VIH – VHC en 2004 TOURS Vendredi 22 octobre 2004 TOURS Vendredi 22 octobre 2004