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Cours de Pharmacologie générale Cours de Pharmacologie 1.

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1 Cours de Pharmacologie générale Cours de Pharmacologie 1

2 La pharmacologie Pharmacodynamie Action du médicament sur lorganisme Pharmacocinétique Action de lorganisme sur le médicament (pharmacology) Vient du mot grec Pharmakon qui veut dire remède mais aussi poison. Discipline ayant pour objet létude des interactions entre les médicaments et les organismes vivants.

3 la pharmacovigilance et la pharmacodépendance, létude du médicament chez lanimal (pharmacologie expérimentale), ou chez lhomme (pharmacologie clinique). La pharmacologie moléculaire étudie les propriétés physico-chimique des médicaments et leur relation avec leur activité biologique. Létude de lutilisation des médicaments, de leur contexte et de ses conséquences pour la société est lobjet de la pharmacoépidémiologie, de la pharmacoéconomie et de la pharmacologie sociale La plupart des principes actifs actuels sont préparés par synthèse chimique intégrale ou par semi synthèse à partir de substances naturelles. Excipients La présence dexcipients est indispensable pour assurer la conservation du médicament et jouent aussi un rôle important dans la vitesse de mise à disposition de lorganisme du principe actif

4 Les excipients sont classés selon leur fonction en Les excipients sont classés selon leur fonction en : - agrégants : excipients qui assurent la cohésion dun mélange de poudres et permettent la réalisation de comprimés - diluants ou véhicules : phase continue qui permet la solution ou la dispersion desconstituants du médicament dans un volume suffisant - intermèdes : substances permettant la réalisation physique du médicament ou assurant sa stabilité (par exemple, émulsionnant) - colorants : substances colorées servant de témoin dhomogénéité dun mélange de poudres ou à identifier le médicament fini - édulcorants ou correctifs : modificateurs du goût permettant de rendre une préparation agréable ou de masquer le mauvais goût dun principe actif - conservateurs : substances destinées à empêcher la dégradation chimique ou laltération microbiologique dun médicament.

5 Interactions Cibles pharmacologiques ABSORPTION PHARMACODYNAMIE Les étapes de la genèse dun effet ELIMINATIONDISTRIBUTION Réponse fonctionnelle PHARMACOCINETIQUE Concentrations Biophase Bactéries Insectes Parasites Concentrations Plasma Action cellulaire Principe actif administré

6 La vitesse et la durée de l'absorption dépendent de : - l'état physique du médicament et de la libération du principe actif : cette mise à disposition constitue la « phase galénique ». L'ordre décroissant de vitesse de passage est : solutions aqueuses > solutions huileuses > suspensions > solides - la concentration : plus elle est forte et plus le passage est rapide - la circulation : plus le tissu est vascularisé et plus le passage est rapide (muscle). Les tissus peu vascularisés retiennent les médicaments (graisse). La vasodilatation et la vasoconstriction accélèrent ou ralentissent l'absorption ; on peut les provoquer dans ce but - la surface : plus la surface d'absorption est grande, plus le passage est rapide et important.

7 Médicament : définition Médicament (drug, medicine, medication) Toute substance ou composition, présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à légard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit administré à lhomme ou à lanimal en vue détablir un diagnostic médical, de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques 1 Caractéristiques des médicaments et mécanisme daction moléculaire 1.1 Cibles des médicaments Les cibles des médicaments actuels sont peu nombreuses par rapport à la multiplicité des cibles potentielles issues des connaissances récentes. En effet, aujourdhui, on note lexistence denviron 3000 substances utilisées comme médicaments mais uniquement 500 cibles. Les deux classes de cibles les plus importantes sont les récepteurs membranaires des médiateurs (45% des cibles actuelles) et les enzymes (28%). Les canaux ioniques (5%) et les récepteurs nucléaires (2%) sont dautres cibles potentielles des médicaments

8 Comment agit un médicament sur la cible ? - La rencontre entre le médicament et la cible Pour quun médicament engendre un effet thérapeutique, cest-à-dire pour quil soit efficace, il faut tout dabord quil y ait rencontre entre ce médicament et sa cible. Pour que cette mise en contact soit possible, le médicament doit être présent en quantité suffisante au niveau de cette cible. Ceci dépend de la dose administrée, mais aussi de sa capacité à atteindre sa cible : il ne doit pas être dégradé lorsquil circule dans le sang, il doit pouvoir franchir certaines barrières… Enfin, la rencontre entre le médicament et la cible dépend de laffinité et de la sélectivité du médicament. Ces deux dernières contraintes sont liées à la forme et à la structure électronique des deux molécules. En effet, pour se rencontrer, médicament et cible doivent avoir une complémentarité structurale (cest-à-dire tridimensionnelle) et électronique. La première est facilitée par la flexibilité des molécules, cest-à-dire par leur capacité à changer de conformation (de forme) lorsque le médicament sapproche de la cible : on parle de conformation induite. La complémentarité électrostatique caractérise les interactions entre charges de signe opposé. Lorsque ces deux complémentarités existent, laffinité entre le médicament et sa cible est très grande.

9 Lorsquun médicament atteint une cible, une liaison va sétablir -La liaison formée peut être une liaison forte, appelée liaison covalente mais il sagit généralement dune interaction faible. Le nombre de médicaments qui établissent directement des liaisons covalentes avec leur récepteur est assez restreint: laspirine.

10 -La liaison covalente est une interaction forte, irréversible, qui résulte de la mise en commun par deux atomes de deux électrons qui les lient. Létablissement et la rupture des liaisons covalentes jouent un rôle capital dans le métabolisme, la biotransformation des médicaments et les effets quils initient. -La liaison non covalente (liaison ionique, liaison hydrophobe, liaison hydrogène…) tient compte des effets dattraction et de répulsion. Cest une liaison fragile. Cependant, un médicament génère généralement un grand nombre de liaisons non covalentes avec la cible ce qui favorise une bonne interaction et stabilise le complexe formé. Conséquences des interactions médicament/cible: La liaison dun médicament à un récepteur est létape nécessaire à une suite de réponses. Elle peut induire : · Un changement de conformation du récepteur ( canaux ioniques ) : ceci modifie lactivité du récepteur · Des modifications de la distribution des charges électroniques, des échanges de protons… · Lactivation de protéines, ce qui conduit à une cascade de modifications : o Production des nouvelles substances, appelées messagers intracellulaires, qui initient des voies de signalisation du message o Régulation de facteurs de transcription

11 Pro médicament Dérivé dépourvu des propriétés pharmacologiques Médicament Composé possédant les propriétés pharmacologiques Pro médicaments: ou précurseurs « prodrugs », sont des dérivés devant subir une biotransformation enzymatique avant dexercer leur effet pharmacologique exemple : pro médicament: Talampicilline Médicament :Ampicilline ester phtalidylique de ampicilline peu lipobhile, 40 % absorbés diarrhées (par lipophile, 70% absorbés, perturbation de la flore intestinale pour être pas deffet intrinsèque antibactérien absorbé

12 La phase biopharmaceutique constitue la mise à disposition de lorganisme des principes actifs. Elle comprend une étape de libération, qui a généralement lieu par désagrégation de la forme solide en particules de petite taille, suivie dune étape de dissolution, qui consiste en une dispersion dun principe actif à létat moléculaire en milieu aqueux, au site dabsorption. Le temps de désagrégation constitue lun des essais à effectuer après la fabrication de comprimés ou de capsules

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15 Comprimés Les comprimés sont fabriqués par compression dun mélange de poudre constitué du principe actif et dexcipients.. Les comprimés non enrobés doivent se désagréger en moins de 15 minutes. Pour les comprimés enrobés, le temps de désagrégation dépend de la nature de lenrobage. Ce dernier peut être constitué de substances diverses : résines, gommes, sucres, colorants, etc. En fonction du type denrobage, on distingue Les objectifs dun enrobage peuvent être : - masquage dune odeur ou dun goût désagréable - protection du principe actif, contre la lumière ou lhumidité

16 Formes à libération accélérée Les comprimés à libération accélérée sont formulés de façon à obtenir un temps de désagrégation court. Ils comprennent : - comprimés effervescents -comprimés orodispersibles :faciliter la prise du médicament, en cas de problème de déglutition par exemple

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18 Toxico-cinétique: principes de base Diffusion à travers les membranes la vitesse de diffusion dépend la vitesse de diffusion dépend – de la surface dabsorption S – du coefficient de perméabilité (Kp) – du gradient des concentrations de part et dautre de la membrane 18 flux net = Kp.S.(C2-C1) Kp: coefficient de perméabilité C1 C2 seules les petites molécules non chargées et peu polaires passent facilement à travers les membranes Kp = D. k1 / e k1 : coefficient de partage huile/eau e : épaisseur de la membrane (env. 50 Ă pour les membranes biologiques) D : coefficient de diffusion dans les lipides

19 mouvements entre les compartiments 19 Ext. Système Nerveux Central volume extra- cellulaire compartiment central : volume qui est en équilibre déchange rapide avec le plasma = essentiellement le liquide extracellulaire

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21 passage par lintermédiaire de transporteurs Pour toutes les molécules de trop grandes dimensions et qui sont trop polaires ou chargées passage par lintermédiaire dun système de transport, qui nécessite interaction directe avec une protéine de transport (pompe ou perméase) : saturation possible du transporteur saturation possible du transporteur spécificité pour le substrat spécificité pour le substrat compétition entre différents substrats compétition entre différents substrats inhibition possible inhibition possible

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27 Phénomènes limitant la biodisponibilité pour ladministration par voie orale Métabolisme Intra-intestinal Métabolisme hépatique paroi intestinale foie veine porte non réabsorbé ou détruit, élimination fécale parvient dans le compartiment central

28 Trajet d'un m é dicament administr é par voie buccale


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