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Etude BOLERO-2 NEJM 7 décembre 2011 Dr Paul COTTU Département dOncologie Médicale Institut Curie Paris.

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1 Etude BOLERO-2 NEJM 7 décembre 2011 Dr Paul COTTU Département dOncologie Médicale Institut Curie Paris

2 Contexte (1) EBCTCG 2011

3 Contexte (2) TEAM, Lancet 2011

4 Tamoxifène EBCTCG 2011

5 BIG

6 Contexte (3) FIRST Study, JCO 2009

7 Contexte : conclusions Selon la situation, 25% à 50% des patientes échappent aux traitements endocriniens Pas de différence visible entre les classes thérapeutiques – SERM – SERD – IA Seul facteur prédictif récurrent : le RE

8 hormonorésistance Pietras, CCR 07 Signalisation Initiale Dynamique Biologie Prolifération (Ki67) Apoptose angiogenèse RE Variants Expression Phosphorylation coRégulateurs Alpha:beta Traitements 2D6 CYP19 COMT Clinique BMI Interactions med compliance

9 Focus PI3K

10 PI3K/AKT/mTOR Menon, Oncogene 2009

11 Ciblages de la voie Deux classes médicamenteuses – Catalytiques (ATP) – Allostérique (rapalogs, « imus ») Plusieurs étages de ciblage – combinaisons

12 Everolimus : données préopératoire Baselga, JCO 2009 Introduction précoce ?

13 TAMRAD Bachelot, SABCS 2010; JCO 2012

14 BOLERO 2 : protocole Baselga et al, NEJM 2012 Échappement IANS

15 Bolero 2 : population Baselga et al, NEJM 2012

16 Bolero 2 : traitements antérieurs Baselga et al, NEJM 2012

17 Bolero 2 : taux de réponse Baselga et al, NEJM 2012

18 Bolero 2 : SSP Baselga et al, NEJM 2012

19 Bolero 2 : sous groupes Autres facteurs neutres – RP, ttts antérieurs, âge, ethnie Baselga et al, NEJM 2012

20 Bolero 2 : tolérance Baselga et al, NEJM 2012 …où sont les grades II ?

21 Grade II (NCI CTCAE v4) ToxicitéSymptômes MuciteDouloureuse, modification de régime Rash Macules-pustules de 10-30% de la surface corporelle, +/- symptomatiques Fatigue Non soulagée par le repos, limite lactivité quotidienne Pneumopathie Symptomatique, traitement nécessaire, limite lactivité quotidienne

22 Facteurs prédictifs Pas de facteur clinique identifié Pistes possibles : LKB1, p4EBP1 – TAMRAD (Bachelot, IMPAKT 2012)

23 Résistance Perte du rétrocontrôle négatif Chandarlapaty, Canc Discov 2012

24 Cottu, AACR 2012

25 Cottu, IMPAKT 2012

26 Autres données Autres cibles : CDK4/6 Finn, IMPAKT 2012 N=66 ptes non sélectionnées méthodologie Pinhel, BCR 2010 LetLet CDK4 OR (%)1432 CBR (%)4776 PFS5 m18 m P=0,006

27 Conclusions Un changement dépoque Quelle HT utile ? – Fulvestrant ? – Autres combinaisons ? Quel meilleur moment dutilisation ? – Demblée – À la résistance Tolérance à long terme ?

28 Composés à létude CIBLEAGENT PI3K BYL719 INK-1117 PI3K GDC-0032 Pan PI3K XL-147 BKM120 GDC-0941 PKI-587 PI3K/mTOR XL-765 BEZ-235 PF mTOR (catalytique) AZD08055 INK 128 AKT 1,2,3 MK-2206 AKT GDC-0068

29 Essais en cours Sein Précoce – UNIRAD – Préop Sein Avancé Compound X

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