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Olivier Lesens Maladies Infectieuses et Tropicales Association dantibiotiques date de révision DU « Bien utiliser les antibiotiques en pratique clinique.

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2 Olivier Lesens Maladies Infectieuses et Tropicales Association dantibiotiques date de révision DU « Bien utiliser les antibiotiques en pratique clinique » CHU de Clermont-Ferrand

3 Buts de lassociation Elargir le spectre Obtenir une synergie Diminuer lémergence de souches résistantes

4 Peu de nouveaux antibiotiques depuis les FQ il y a 40 ans –Linézolide –Daptomycine –Tigécycline Germes de plus en plus résistants –S. aureus –Enterococcus –Streptococcus pneumoniae –Mycobacterium tuberculosis –BLSE –Pseudomonas aeruginosa Il faut donc –Mieux utiliser les AB existants (combinaison, dose, indications) –Economiser les nouveaux AB Buts de lassociation

5 Deux exemples de germes émergents SARM PVL+ ERV

6 PVL (1) Décrite en 1932 Panton et Valentine –Codée par deux gènes: lukS et lukF –Régulation par le système agr Diffusion de clones de SAMR PVL+ communautaires dans chaque continents essaimage mondial

7 PVL: clinique (2) Daprès J Etienne Infections cutanées communautaires, parfois sévères

8 Dermabrasion non infectée 8 cas dinfections (abcès au niveau des dermabrasions) PVL+ Mec typeIVa clone USA

9 Régiment A aoûtNov 2003 Centre dentraînement lagunaire 16 infections cutanées N=70 3 débridements chir 1 transmission familiale %0%8%18% Cs MI nov et janv 2004

10 Régiment B Oct 2004 Fév 2005 Centre dentraînement lagunaire ? infections cutanées 1débridement chir 1 ostéomyélite Cs MI mars 2005

11 Mars 2005: infection cutanée SAMS doxy R PVL+ Mars 2005: infection cutanée SAMS doxy R PVL+ ostéomyélite hémoc(-), ETO (-) douleur inguinale G + synd inflammatoire Scinti, IRM: ostéomyélité fémorale Chir:SAMS doxy R PVL+

12 HT HT HT HT HT HT HT HT HIA Bégin (St Mandé) Hotel Dieu C. Ferrand HIA Bégin (St Mandé) Hotel Dieu C. Ferrand sea seh sek sea seh sek % similitude pulsotypes souches agr PVL mecA toxines ST spa Analyse bactériologique

13 Depuis… Même souche isolée de façon répétée dans de nb régiments Identification du germe recherche des gîtes patient + famille décontamination Abcès débridé S. aureus PVL+ doxyR Portage nasal S. aureus PVL- Dernier en date…

14 Enfant ou jeune adulte Syndrome grippal 48h avant admission T°C>39, FC>140/mn, hémoptysie, pleurésie, leucopénie Survie à 48h: 63% PVL+ vs 94% PVL- Autopsie: Ulcérations nécrotiques de la trachée et de la muqueuse bronchique Hémorragie intra- alvéolaire massive

15 Labandeira-Rey M. Staphylococcus aureus Panton- Valentine leukocidin causes necrotizing pneumonia. Science Feb 23;315(5815): Modèle dinfection pulmonaire chez la souris La PVL seule est capable de provoquer une pneumonie Lexpression de la PVL la production dautres facteurs notamment la protéine A (gène Spa)

16 SARM communautaires responsables dinfections nosocomiales! SARM hôpital SARM associés aux soins de santé SARM communautai re Huang YH. Clin Microbiol Infect 2007 Maree CL Emerg Infect Dis. 2007

17 RESULTATS RRIIIRRSSSIRRRRRRRRRIIIRRSSSIRRRRRRR VRE

18 Isolement de E. faecium dans les hémocultures

19 Courbe épidémique

20 Il y a toujours de lespoir…

21 Vers des SARM résistants aux glycopeptides

22 Utilisation de la vancomycine aux USA, France, Italie, Allemagne, Royaume Uni, Pays-Bas Traitement des diarrhées à C. difficile Emergence des SAMR VanA/ERV VanA/SARV 2002

23 Exposition à la vancomycine Comorbidité (diabète, IR) Infections récurrentes à SARM Co-infection avec ERV Transfert du gène van A

24 Ce que lon voudrait et les faits! Ces objectifs sont surtout théoriques Beaucoup de données in vitro Très peu de données in vivo –Celles qui existent donnent souvent un avantage limité à lassociation ou pas davantages du tout! Ex: Bétalactamines + AG –Inconvénients de lassociation: coût, ESI, résistances Utiliser les combinaisons de façon rationnelle: type de germe, type et sévérité de linfection Utiliser les combinaisons de façon rationnelle: type de germe, type et sévérité de linfection Repasser en monothérapie rapidement chaque fois que possible si documentation microbiologique Repasser en monothérapie rapidement chaque fois que possible si documentation microbiologique

25 Elargir le spectre Cest lobjectif recherché le plus facile à atteindre – –antibiothérapie probabiliste – –traitement des infections polymicrobiennes à flore mixte aéro et anaérobie

26 Exemples Antibiothérapie présomptive –Infections respiratoires Pneumocoque, atypiques Amoxicilline + macrolide –Infections cutanées sévères Strepto, staph, ana péniG + clindamycine –Méningites sévères Listéria, méningo, pneumo péniR C3G, amox, AG

27 Exemples infections polymicrobiennes – –Infection du pied diabétique Staph, strepto, ana Augmentin, ofloxacine (si pas de FdR de bact multiR) –Infections digestives BGN, anaérobie ± entérocoque C3G + métronidazole

28 Les « deux en un »: Inhibiteurs des bétalactamases Amoxicilline +acide clavulanique, Augmentin® –Lacide clavulanique empêche la dégradation de lamoxicilline par la béta-lactamase –Elargissement du spectre aux souches productrices de bétalactamases Bactéries généralement sensibles Bactéries généralement sensibles Gram (+): Staphylocoques méticilline sensibles et pénicilline résistants Gram (-): Haemophilus b lactamases + Anaérobies : Bacteroïdes sp.

29 Les « deux en un »: Inhibiteurs des bétalactamases Bactéries généralement résistantes –Staphylocoques Méti-résistants –Pseudomonas, Serratia, Acinetobacter, Providencia, Enterobacter, Proteus morganii/rettgeri La sensibilité de E. coli est variable (~80%) La sensibilité de E. coli est variable (~80%) L'augmentin® n'apporte pas d'avantage sur les streptocoques, les entérocoques et Listeria par rapport à l'amoxicilline. Il n'est pas plus efficace que l'amoxicilline sur le pneumocoque

30 Les « deux en un »: Inhibiteurs des bétalactamases Carboxypénicillines : –Ticarcilline (TICARPEN®), –Ticarcilline + acide clavulanique (CLAVENTIN®) Anti pyocyanique et Gram nég (sur antibiogramme) Anti pyocyanique et Gram nég (sur antibiogramme) Uréidopénicillines : –Pipéracilline, PIPERILLINE®), –Pipéracilline + tazobactam (TAZOCILLINE®) Anti pyocyanique, Gram neg, streptocoques, entérocoque, la grande majorité des anaérobies Anti pyocyanique, Gram neg, streptocoques, entérocoque, la grande majorité des anaérobies

31 Exemples Pneumonie du patient ventilé Infections à P. aeruginosa

32 Pneumonie du patient ventilé Contexte – du risque de décès si antibiothérapie retardée –Antibiothérapie inadéquate complications, durée de séjour, mortalité complications, durée de séjour, mortalitéConséquences –AB après prélèvements –Association dAB à large spectre pour le risque dAB inadéquate. Inconvénients –Sélection de bactéries et fungiques multiR –Coût –Preuve defficacité?

33 Heyland DK et al; Randomized trial of combination versus monotherapy for the empiric treatment of suspected ventilator-associated pneumonia. Crit Care Med Dec Patients ventilés suspects dinfection pulmonaire nosocomiale (PAV: ) Patients ventilés suspects dinfection pulmonaire nosocomiale (PAV: pneumopathies nosocomiales acquises sous ventilation artificielle)Exclusion –ID –Infection ou colonisation antérieure par P. aeruginosa, SARM –Ttt par carbapénèmes ou ciprofloxacine 7j av inclusion

34 Heyland DK et al; Randomized trial of combination versus monotherapy for the empiric treatment of suspected ventilator-associated pneumonia. Crit Care Med Dec Prévalence des germes multiR faible Monothérapie ayant le spectre le plus étroit possible dès réception des résultats bactério sauf si Pyo (bithérapie active) 371 monothérapie méronème 369 bithérapie Méronème + cipro

35 Résultats Pas de différence significative pour –Mortalité à J28 –Durée dH en réa –Réponse clinique et microbiologique –Emergence de résistance, de surinfections, de fungiques, de C. difficile

36 Mais Peu de SARM et de germes multiR

37 Au total Chez des patients sélectionnés (non ID, pas de portage de germes multiR), dans un environnement favorable (peu de germes multiR), la bithérapie courte ne fait pas mieux que la monothérapie pour les PAV

38 Proposition dantibiothérapie pour les PAV PAV précoce < 7 jours, sans antibiothérapie préalable : – –céfotaxime ou céftriaxone ou amoxicilline–acide clavulanique PAV tardive > 7 jours, ou PAV précoce mais avec antibiothérapie préalable ou hospitalisation antérieure dans un service à risque : – –C bêtalactamine anti-P. aeruginosa + amikacine ou ciprofloxacine – –en association avec la vancomycine si facteurs de risque de SMR. – –Prise en compte de legionella si facteurs de risque et/ou antigènes urinaires positifs ; Retour à lantibiothérapie la plus simple efficace, dès que possible.

39 Bactériémies à P. aeruginosa Mortalité élevée 38% 35-50% des décès surviennent dans les 3- 5 premiers jours Résistances importantes Les bactériémies dorigine pulmonaire ou post-chir sont de mauvais pronostic La neutropénie nest pas associée à une augmentation de la gravité

40 Bactériémies à P. aeruginosa Un certain nombre de patients mourra de linfection quelque soit lantibiothérapie Limportance de la « bonne antibiothérapie » initiale sur la mortalité est discutée (études contradictoires)

41 Micek ST et al. Antimicrob Agents Chemother 2005;49: Etude rétrospective 75 patients avec antibiothérapie initiale inappropriée vs 230 appropriée Une antibiothérapie initiale inadéquate est un facteur de risque indépendant de mortalité les patients ayant reçu une combinaison avaient plus de chance de recevoir un traitement initial efficace (79,4% vs 65,5%, p=0,011) les patients ayant reçu une combinaison avaient plus de chance de recevoir un traitement initial efficace (79,4% vs 65,5%, p=0,011)

42 Que retenir? Pour les P. aeruginosa et bcp de BGN, une antibiothérapie adéquate probabiliste précoce améliore très probablement le pronostic de certains patients dont la gravité de linfection est sévère ou modérée Pour les patients les plus sévères ou au contraire non sévères, lassociation est probablement sans intérêt.

43 Elargir le spectre: conclusion Prendre en compte –La nature de linfection –La gravité –Lenvironnement Adapter au plus simple sur le résultat des prélèvements +++ –Une biantibiothérapie courte a peu de conséquence en terme de sélection et dESI

44 Synergie Résulte dune interaction positive entre deux antibiotiques dont laction antibactérienne conjointe est supérieure à la somme de laction de chacun des deux antibiotiques pris isolément

45 Synergie Données in vitro et in vivo pas toujours extrapolables (paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques mal pris en compte in vitro) – –Ex: FQ + RF Antagonistes in vitro Synergiques in vivo Données expérimentales plus fiables Essentiellement en associant deux antibiotiques bactéricides

46 Synergie justifiée dans les situations où la bactéricidie est difficile à obtenir index thérapeutique faible défenses locales ou générales inopérantes

47 « Les deux en un » Sulfaméthoxazole + Triméthoprime, Bactrim® sulfaméthoxazole sulfamides sulfaméthoxazole sulfamides trimethoprime diaminopyrimidines. trimethoprime diaminopyrimidines. bloquent, à deux niveaux consécutifs, la chaîne métabolique qui conduit aux nucléoprotéines bactériennes. Bactériostatiques séparément Bactériostatiques séparément Bactéricides ensemble Bactéricides ensemble

48 « Les deux en un » Quinupristine, Dalfopristine, Synercid® 70% de dalfopristine (ou streptogramine A) + 30% de quinupristine (ou streptogramine B). 70% de dalfopristine (ou streptogramine A) + 30% de quinupristine (ou streptogramine B). fixation de la dalfopristine au ribosome bactérien changement de conformation de l'unité 50 S de ce dernier augmentation d'affinité de la quinupristine qui se fixe à son tour. Cette double fixation interrompt la synthèse protéique et bloque la croissance bactérienne.

49 Combinaison avec un AG Endocardites Sepsis sévères Autres combinaisons

50 Association Bétalactamine/AG Dans le sepsis chez limmunocompétent Méta-analyse –Mica P. BMJ 2004 –Faible qualité des études –Hétérogénéité

51 Pas de bénéfice de lassociation en terme de mortalité, échec clinique y compris pour BGN (1835 patients) et P. aeruginosa (426 patients)

52 BGN et P. aeruginosa BGN –Méta-analyses: le risque dESI surpasse le bénéfice potentiel de la combinaison Bétalactamine/AG pour les bactériémies à BGN Safdar N. Lancet Infect Dis 2004 Paul M. BMJ Paul M. Cochrane Dtabase Syst Rev P. aeruginosa –Association initiale suivie dune monothérapie (après antibiogramme) améliorerait le pronostic Chamot E. Antimicrob Agents Chemother 2003

53 Neutropénie fébrile La fièvre est souvent lunique symptôme Documentation bactériologique très faible Lévolution peut être rapidement fatale Intérêt dune association active sur BGN dont le pyo et sur les strepto? Intérêt dune association active sur BGN dont le pyo et sur les strepto?

54 Neutropénie fébrile Etude randomisée (Tamura K. CID 2004) Céfépime vs Céfépime + amikacine Céfépime vs Céfépime + amikacine Patients hémato Patients hémato 189 patients, 6% de documentation bactériologique 189 patients, 6% de documentation bactériologique Evaluation: réponse à J3 Evaluation: réponse à J3 Intérêt pour neutopéniques sévères et leucémies Intérêt pour neutopéniques sévères et leucémies monothérapiebithérapiep 32,6%45,7%NS monothérapieNeutro<500bithérapieNeutro<500p 27,6%45%0,024

55 Endocardite infectieuse germes In vitro Modèle animal homme SAMS Synergie péniM/AG Pas ou peu dintérêt EnterocoquesSynergie - péniG/AG - 2 bétalact - 2 bétalact 1Synergie - péniG/AG - 2 bétalact - 2 bétalact 2Synergie - péniG/AG - 2 bétalact 1 amox + cefotaxime, amox+imipénème y compris sur VRE (rétablissement de la sensibilité à lamox par saturation de certaines PLP par limipénème) 2 amox + cefotaxime, synergie pour de faibles doses damoxicilline

56 Endocardite Cocci Gram études potentiellement incluables 4 études randomisées + 1 prospective comparative Aucune étude sur les endocardites à entérocoque

57 3 RCT+ 1 prospective: S aureus –Ribera et al, 1996: toxico, HIV+ (90%), SAMS, endocardite Dte –Korzeniowski et al, 1982, 90 toxico ( endocardite Dte), 60 non toxico (endocardite G), SAMS –Abrams et al, 1979, toxico, 20 endocardites dte, 4 autres, SAMS –Rajashekaraiah et al, 1980: toxico ( endocardite Dte), non toxico (endocardite G), SAMS 1 RCT (1998): strepto –Sexton et al, 1998

58 Succès du traitement: pas de différence En faveur monothérapie En faveur bithérapie

59 Mortalité: pas de différence En faveur monothérapie En faveur bithérapie

60 Endocardite infectieuse S. aureus Pas de différence démontrée entre péni M seule et PéniM + AG Pas de différence démontrée entre péni M seule et PéniM + AG IRA fréquentes multi-factorielles IRA fréquentes multi-factorielles Négativation + rapide des hémocultures Négativation + rapide des hémocultures Ne mettre une combinaison quà la phase initiale et pas plus de 48h-5j Ne mettre une combinaison quà la phase initiale et pas plus de 48h-5j

61 Endocardite infectieuse Entérocoque Recommandation: Amox + AG 4 semaines (avis dexpert) Recommandation: Amox + AG 4 semaines (avis dexpert) Efficacité/toxicité? Efficacité/toxicité? Etude prospective en Suède Etude prospective en Suède Olaison L et al. Enterococcal endocarditis in Sweden, : can shorter therapy with aminoglycosides be used? Clin Infect Dis Jan 15;34(2): Conclusion: 2 semaines dAG sont suffisants

62 Endocardite infectieuse Entérocoque Gavalda J et al. Treatment of Enterococcus faecalis endocarditis with ampicillin plus ceftriaxone. Ann Intern Med 2007;146: Gavalda J et al. Treatment of Enterococcus faecalis endocarditis with ampicillin plus ceftriaxone. Ann Intern Med 2007;146: Etude multicentrique (11 centres), prospective observationnelle Etude multicentrique (11 centres), prospective observationnelle 21 patients avec E faecalis avec ht niveau de R aux AG 21 patients avec E faecalis avec ht niveau de R aux AG 22 sans ht niveau de R 22 sans ht niveau de R A risque de néphrotoxicité A risque de néphrotoxicité 6 semaines ampi 2g/4 heures + Ceftriaxone IV, 2g/12 heures 6 semaines ampi 2g/4 heures + Ceftriaxone IV, 2g/12 heures

63 Endocardite infectieuse Entérocoque Gavalda J et al. Treatment of Enterococcus faecalis endocarditis with ampicillin plus ceftriaxone. Ann Intern Med 2007;146: Gavalda J et al. Treatment of Enterococcus faecalis endocarditis with ampicillin plus ceftriaxone. Ann Intern Med 2007;146: Taux de guérison à 3 mois: 67,4% Taux de guérison à 3 mois: 67,4% Mortalité: 28,6% (similaire au traitement classique des autres études) Mortalité: 28,6% (similaire au traitement classique des autres études) Pas de néphrotoxicité Pas de néphrotoxicité

64 Associations anti-staphylococciques PO Association FQ-RF Schrenzel J et al. CID 2004;39: Schrenzel J et al. CID 2004;39: Etude randomisée Infections hétérogènes: stt bactériémie sur KT, ostéite 68 patients FQ/RF po vs 59 péniM ou Vanco Guérison ITT: 78% vs 75% Diminution de la durée dhospitalisation Mais des ESI (neuro, hepatiques) Pas démergence de résistances

65 Associations anti-staphylococciques PO Association IV Cefotaxime-fosfomycine Cefotaxime-fosfomycine Autres associations PO possibles Bactrim® + Rifadine® (Fucidine®) Bactrim® + Rifadine® (Fucidine®) Dalacine® + Rifadine® ou Fucidine® Dalacine® + Rifadine® ou Fucidine® Attention: baisse des [C] plasmatiques de dalacine dans lassociation Dalacine®+Rfifadine® Attention: baisse des [C] plasmatiques de dalacine dans lassociation Dalacine®+Rfifadine®

66 En pratique pour le staphylocoque (1) Bactériémie sévère: Association AG au début puis monothérapie IV, minimum 14 j Association AG au début puis monothérapie IV, minimum 14 j Bactériémie sur KT Ablation du KT Ablation du KT TTT IV, ETT ± ETO TTT IV, ETT ± ETO Si ETT Nle et évolution rapidement favorable: relais oral en association Si ETT Nle et évolution rapidement favorable: relais oral en association Sinon, ttt IV à dose élevée, ETO J10-J14 Sinon, ttt IV à dose élevée, ETO J10-J14

67 En pratique pour le staphylocoque (2) Ostéite –Chronique Association PO demblée –Aiguë avec infection des parties molles: IV puis association rapide PO –Ostéomyélite: IV au moins 14j (bactériémie) et jusquà normalisation de la CRP IV au moins 14j (bactériémie) et jusquà normalisation de la CRP

68 Nouvelles combinaisons pour P. aeruginosa ou Acinetobacter Résistance à pratiquement tous les AB Nouvelles voies à explorer: association dun AB actif (colimycine) avec un théoriquement inactif association dun AB actif (colimycine) avec un théoriquement inactif Association dAB théoriquement inactifs Association dAB théoriquement inactifs ex: ticar, tobra, rifampicine Résistance aux 3 AB rétablissement de lefficacité in vitro et sur un modèle de souris si on rajoute la rifampicine à la ticar et à la tobra

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70 Synergie: conclusion Concernant les associations avec AG (+ bétalactamine ou glycopeptide) Faible niveau de preuve Faible niveau de preuve A réserver à la phase initiale, pour les patients ayant une infection sévère ou ID A réserver à la phase initiale, pour les patients ayant une infection sévère ou ID Ne pas prolonger sauf si endocardite à entérocoque ou streptocoque) Ne pas prolonger sauf si endocardite à entérocoque ou streptocoque) Traitements oraux Synergie dans lostéoarticulaire Synergie dans lostéoarticulaire Relais de ttt IV pour le staphylocoque Relais de ttt IV pour le staphylocoque

71 Diminuer lémergence de souches résistantes Bactéries BGN: P. aeruginosa, Acinetobacter, Enterobacter, Serratia, BLSE Pas deffet sur lémergence de résistance de lassociation Bétalactamine/AG vs bétalactamines – –Méta-analyse; Bliziotis IA et al. CID 2005;41: Par contre un ATCD de monothérapie (vs bithérapie) augmente le risque de P aeruginosa résistant à cet agent lors dune infection ultérieure CG+: S. aureus, entérocoques En fait cest stt la molécule utilisée qui est à risque

72 Diminuer lémergence de souches résistantes Antibiotiques Acide fusidique, fosfomycine, rifampicine, fluoroquinolones

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74 Conséquences: augmentation du Nb de S. aureus R à la fucidine

75 Inconvénients de lassociation ESICoût Emergence de résistance Emergence dinfections fongiques


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