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Dr KHELASSI Dr SAIDANI. DÉFINITION NAFLD: NON ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE Spectre de pathologies hépatiques Histologie: Surcharge graisseuse anormale.

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1 Dr KHELASSI Dr SAIDANI

2 DÉFINITION NAFLD: NON ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE Spectre de pathologies hépatiques Histologie: Surcharge graisseuse anormale >5% du pds du foie Faible ingestion dalcool (< 30g/j / < 20g/j ) Stéatose hépatique ==) fréquente - Bénigne 02 grands groupes NASH NASH : NON ALCOHOLIC STEATO HEPATITIS stéatose + modifications nécrotico – inflammatoire Journal of Hepatology 48 (2008) S104–S112 *Clin Liver Dis 11 (2007) 1–16

3 EPIDEMIOLOGIE: * les stéatopathie sont la première cause de cytolyse inexpliquée (90 %) * NASH:Cause majeure de cirrhose cryptogénétique Cause la plus fréquente dhépatopathie chronique aux USA >VHC; >VHC+ Alcool* Touche Tous les sexes, Tous les âges et Toutes les ethnies POPULATION GENERALE OBESITE ABDOMINALE OBESITE MORBIDE NAFLD 20-30%75%100% NASH 2-3%20%25-70% * Clark et al. Am. J. Gastroenterol.2003, –967

4 ETIOLOGIES: Causes Primaires: Syndrome dIR *Obésité 70 – 75 % *Diabète 40 – 50 % *HyperTG 40 – 50 % Causes Secondaires Nutritionnelle Dénutrition prolongée NPT,CCD,gastroplastie Mdcts CTC,MTX,nifédipine, tamoxifène,amiodarone Toxique Diméthylformamide, huile toxique divers Abêtalipoprotéinémie diverticulose avec pullulation microbienne

5 Diabete type 2 Hypertension Dyslipidemie obesité centrale Insulino- Resistance

6 ELEMENTS DU DG DU SD MÉTABOLIQUE (IDF, 2006) Obésité centrale Tour de taille européen : H 94cm, F 80 cm asiatique : H 90cm, F 80 cm étatsunien : H 102 cm, F 88 cm + au moins 2 des critères suivants: Hypertriglycéridémie 1,7 mM (1,5g/L)* Hypo HDL-cholestérol H <1,03 mM (0,4 g/L)* F <1,29 mM (0,5 g/L)* HTA Systolique 130 mmHg* ou Diastolique 85 mmHg* Hyperglycémie 5,6 mM (1g/L)** *ou traitement spécifique **ou diabète de type 2 connu

7 HISTOIRE NATURELLE 10% à 10 ans= VHC 15% en 10-15ans Mortalité : 20 % à 10 ans ( Hép 70 % / Cardiaque 8%) CHC

8 Pathogénie Resistance à linsuline Stéatose hépatique NASH Stress oxydatif Diabète Obésité Cytokines inflammatoires Cytokines inflammatoires Peroxydation lipides ROS Peroxydation lipides ROS Foie normal 1 er Temps 2 e Temps Adapté de : McCullough AJ. J Clin Gastroenterol 2006;40:S17-S29.

9 1ère etape:Mécanisme pathogénique de stéatose

10 oxydation des AG B oxydation mitochondriale Oxydation peroxymale et microsomiale ROS RLO+++ consommation anti-oxydants Stress oxydatif Dysfonctionnement mitochondrial ATP mort hépatocyte cytotoxicité Ballonisation/ nécrose Stade intermédiaire:Mecanisme pathogénique de la stéatohépatite

11 Corps apoptotiques Cellules kuppfer Phagocytose Matrice extracellulaire+++ Synthèse>Dégradation Fibrogénèse+++ Production facteurs de stimulation des progéniteurs hépatocytaires Production facteurs de stimulation de la maturation hépatocytaire Cytokines TNF… Mort hépatocyte Cellule kuppfer cirrhose Régénération hépatocytaire

12 Comment fait –on le diagnostic?

13 * Perturbation du BH(cytolyse++) *Cirrhose « cryptogénétique » * Foie brillant à léchographie *Syndrome métabolique + conditions associées : Sd des ovaires polykystiques, Sd dapnée du sommeil… CDD CLINIQUE * Asthénie * Douleur HCD * Hépatomégalie * Signes dHTP ou dIHC European Journal of Internal Medicine 19 (2008) 75–82,fmc Ramesh,AJ Sanyal J. Hepatol 2005,

14 Biologie: *CDD fréquente * modérée des TA: ALAT> ASAT (tjr < 10 N) * des GGT et des PAL <2N * des IgA plasmatiques(25%) *Perturbation du bilan martial: ferritinémie (20-50%), CS(10%) *AAN,AML parfois positifs *Eléments du syndrome métabolique score de HOMA=insulinémie x glycémie (à jeun) si > 2 IR CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2008;6:26–29

15 Examens radiologiques Aucun examen ne permet de différencier stéatose et stéato-hépatite *Echographie:-Examen le plus réalisé: -Aspect hyperéchogène «foie brillant» -Sb 60 % et spc 94 % ( degrés) *TDM abdominale: -Aspect hypodense (homogène +++) -Inversion du gradient de densité entre foie et rate et effacement relatif des Vx

16 *Résonance magnétique: Rarement réalisée Dépiste et quantifie la SH+++ Différencie Stéatose focale/Tumeur +++ * La séquence « en phase et en opposition de phase » - Hyper-intense en T2, et hypo-intense en T1 *Spectroscopie: -Précise et très sensible -Couteuse réservée aux centres spécialisés Encyclopedie médico-chirurgicale 2004Gastroenterol Clin Biol 2005;29: /

17 PBH *Avantages : -but dg et thérapeutique -différencie stéatose de stéatohépatite STEATOSE PURE = Gouttelettes lipidiques macrovacuolaires refoulant le noyau de lhépatocyte en périphérie NASH = Stéatose + Infiltrat inflammatoire +ballonisation hépatocytaire +Fibrose périsinusoidale +/- corps hyalins de Mallory.

18 NAS score: *Stéatose *Ballonisation *Inflammation lobulaire < 5% 0 absente 0 absente % 1 un peu 1 < 2 foyers / champ x > 33-66% 2 beaucoup foyers / champ x > 66% 3 > 4 foyers / champ x score 5 : NASH score 3-4 : borderline score < 3 : pas de NASH Kleiner and al.

19 Graduation et stadification des NASH *Grade: 1 minime Stéatose 6 à 33 % des lobules, ballonnisation hépatocytaire et inflammation lobulaire minime, pas dinflammation portale 2 modérée Stéatose 34 à 66 % des lobules, ballonnisation hépatocytaire et inflammation intralobulaire modérée, inflammation portale mineure à modérée 3 sévère Stéatose diffuse supérieure à 66 % des lobules, ballonnisation hépatocytaire intralobulaire et périportale, inflammation intralobulaire et portale importante *Stade: 1 Fibrose périsinusoïdale focale ou extensive 2 Fibrose périsinusoïdale focale ou extensive et fibrose portale 3 Fibrose périsinusoïdale et fibrose portale en pont 4 Cirrhose Brunt et al: Am J Gastroenterol 1999;94:2467–74.

20 *Indications de la PBH: -Dg douteux par rapport à dautres causes -persistance dune cytolyse malgré un TRT bien conduit (perte de pds+++) -Stéatose échographique +FDR de fibrose *inconvénients: -Ex Invasif / Erreur déchantillonnage / Variabilité inter observateur *Age >50 ans *TA> 1,5 X NL de façon prolongée *IMC > 28 kg/m2 *Une hypertriglycéridémie *Un diabète associé *ASAT/ALAT > 1 Digestive and Liver Disease 40 (2008) 371–378

21 Intérêt des marqueurs non invasifs: Aucun examen nest à ce jour officiellement recommandé *NASH test : Sp94% Sb33% VPP66% VPN81% *Score de Palekar et al: Sp66% Sb74% *Score de HAIR(Dixon et al): Sp 86% Sb 74% marqueurs de dg de nash: marqueurs de fibrose de nash: *Score de BAAT : VPN de 100% *Acide hyaluronique : si < 0,9 F86% *Fibroscan : difficilement utilisable chez les obèses Journal of Hepatology 48 (2008) 835–847 SEMINARS IN LIVER DISEASE/VOLUME 28, NUMBER /

22 Les principaux Dg différentiels: *Stéatohépatite alcoolique *Lésions dues au VHC: Stéatose dans 60%des cas (génotype3+++) *Hépatosidérose dysmétabolique: associe -Eléments du Sd métabolique -Hyperferritinémie modérée(fer sérique+CS: Nx) -Histo: hepatosiderose mixte hepatocytaire et sinusoïdale -Les mutations HFE C282Y & H63D à létat hétérozygote peuvent être retrouvées Elle peut etre associée à la NASH

23 TRAITEMENT

24 Resistance à linsuline Stéatose hépatique NASH Stress oxydatif Diabète Obésité Cytokines inflammatoires Cytokines inflammatoires Peroxydation lipides ROS Peroxydation lipides ROS Agents antioxydants Agents antioxydants Agents hépatoprotecteurs Agents hépatoprotecteurs Agents insulino-sensibilisants Agents insulino-sensibilisants Foie normal Réduction pondérale Réduction pondérale Adapté de : McCullough AJ. J Clin Gastroenterol 2006;40:S17-S29.

25 REDUCTION PONDERALE: Buts: Amélioration insulino sensibilité Effet sur la fibrogenèse et les cytokines pro-inflammatoires Moyens : Régime alimentaire 1 ère mesure Exercice physique thérapeutique Agents pharmacologiques Chirurgie bariatrique

26 Régime restrictif: *objectif : -perte de poids de 10% en 6 mois (3% améliore lIR) -Rythme: 0,5-1kg/ semaine *Type: -régime hypocalorique hypolipidique -hypoglucidique (forte valeur glycémique) *inconvénients: -Amaigrissement trop rapide aggravation de la NASH (AMG < à 1,6 kg/semaine) - 30 à 40% de non compliance au régime Activité physique: régulière 30mn de marche rapide /jour Med clin north 2007, fmc 2008, Gastroenterol Clin Biol 2007 CAFE : TA + RISQUE DE DIABETE TYPE 2 ET CHC

27 SEMINARS IN LIVER DISEASE/VOLUME 28, NUMBER

28 Agents pharmacologiques: *ORLISTAT (XENILCAL ®): -Inhibiteur des lipases gastro-intestinales (120mgX3) -Réduction pondérale de 10% (associé au régime) -Nécessité dessais de meilleure qualité *SIBUTRAMINE (SIBUTRAL ®) : - Inhibiteur central de la recapture des monoamines: Satiété++ *RIMONABANT: -Antagonistes des récepteurs endocannabinoïdes deType 1 -Effet bénéfique sur tous les paramètres de lIR + réduction pondérale -Action antifibrosante -Limites: effets indésirables psychiatriques Gastroenterol Clin Biol 2007; clinical practice guideline from the American College of Physicians 2005 a new strategy for the treatment of liver strategy. Nature 2006;12:671-6 fmc 2008,.

29 Réduction pondérale Restriction alimentaire modérée passage obligatoire Exercice physique irremplaçable TRT pharmacologique validation Chirurgie bariatrique BMI 40kg/m3 / Comorbidités Inefficacité des autres moyens BMI+ périmètre abdominal METRE-RUBAN= stéatoscope fmc 2008

30 TRT PHARMACOLOGIQUE : 1-DROGUES INSULINO-SENSIBILANTES: A/ METFORMINE * amélioration de la sensibilité à linsuline même en labsence de diabète * Posologie : 1,5 à 2g/j *Résultats: Amélioration nette de la cytolyse Régression significative des paramètres du syndrome métabolique Amélioration histologique? (stéatose, inflammation,fibrose) Gastroenterol Clin Biol 2007;31:

31 B/THIAZOLINEDIONE: *Rosiglitazone, Pioglitazone -Amélioration ALAT, RI, histologie (résultats mitigés) -Cependant essais NON contrôlé ; -Effets II : gain pondéral (redistribution de la graisse) ; hépatotoxicité exceptionnelle,mortalité CVx (rosiglitazone) étudeNBMdctduréeAST/ALTstéatoseLesions N-I fibrose Neuschwa nder-tetri & al 30RG48SRAS Ratziu & al63RG/PL48SRAS Belfort & al55PG/PL6MRAS Aithal & al78PG/PL1 an Idilman & al 74RG/MT/ REG+EX 48SRAS Gastroenterol Clin Biol 2007;31: SEMINARS IN LIVER DISEASE/VOLUME 28, NUMBER

32 *Metformine (2g/j) peut être proposée en cas de NASH à fortiori en cas de diabète type 2 *Thiazolidinediones option très intéressante mais ne peut être recommandée en pratique courante(nécessite un Méga-essais !) *Hypolipémiants, Antioxydants et autres hépatoprotecteurs (AUDC) non recommandés

33 TRANSPLANTATION HÉPATIQUE: -La NASH pourrait devenir la 1 ère indication de TH -Limites: *co-morbidités liées au syndrome métabolique (CVx,néoplasiques) * risque de récidive très élevé

34 Algorithme de prise en charge Suspicion stéatopathie ALAT* Exclure prise notable dalcool et autres causes Virus B et C Régime+Exercice physique Suivi tous les 6 mois Facteurs de risque de Fibrose PBH Régime+Exercice physique Persistance élévation ALAT Stéatose pure Inflammation Fibrose /cirrhose Régime +Exercice physique+Médicaments + - Élevées Normales CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2008;6:26–29 NATURE CLINICAL PRACTICE ENDOCRINOLOGY & METABOLISM JUNE 2007 VOL 3 NO 6

35 *Nash est une partie intégrante du syndrome métabolique (IR) *Plus souvent bénigne mais peut mener à la cirrhose, ses complications notamment au CHC *Diabète/obésité + cytolyse ; cirrhose cryptogénétique Penser à la NASH ; *Diagnostic est histologique mais des examens non invasifs existent et remplaceront certainement la PBH *Il faut favoriser une prise en charge multidisciplinaire des patients afin de mieux traiter lIR


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