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Stéatopathies Métaboliques oct 2010. De nombreuses questions… Quest-ce que cest ? Comment faire le diagnostic ? Qui traiter ? Comment traiter ? Et pas.

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1 Stéatopathies Métaboliques oct 2010

2 De nombreuses questions… Quest-ce que cest ? Comment faire le diagnostic ? Qui traiter ? Comment traiter ? Et pas toutes les réponses…

3 définitions NAFLD : Non Alcoolique Fatty Liver Disease. Surcharge graisseuse du foie. Va de la stéatose à la cirrhose voire au CHC OH < 20g/j Autre cause dhépatopathie possible Maladie hépatique la plus fréquente dans les pays occidentaux. Concerne 25% de la population générale mais 75 % des obèses NASH : Non Alcoolique StéatoHépatitis 1 étape de la NAFLD Concerne un tiers à un quart des patients atteints de NAFLD

4 plus de 10 millions de français ont le foie gras Soit 5000 foies gras par hépatogastroentérologue !

5 Epidémiologie (2006, France) Manifestations hépatiques de lobésité viscérale et du syndrome métabolique - IMC (poids/taille²) : - surpoids si IMC entre 25 et 30. Concerne 32 % de la population de plus de 18 ans - Obésité si IMC > 30. Concerne 14,5 % des adultes de plus de 18 ans (6,5 millions de personnes) Source : Etude ObEpi 2009

6 Le foie est souvent gras, surtout si on mange et/ou si on boit… Bellentani S et al. Ann Intern Med 2000;132:112-7

7 Les français grossissent et de plus en plus tôt. Et demain ? Tour de taille

8 Epidémiologie (2006, France) - Syndrome métabolique : - Obésité tronculaire (critère obligatoire) : périmètre abdominal 94 cm (homme) ou 80 cm (femme) - Associée à au moins 2 des paramètres suivants : - Triglycérides 1,5 g/l (1,7 mmol/l) ou hypertriglycéridémie traitée - HDL cholestérol < 0,4 g/l (1 mmol/l) chez lhomme ou < 0,5 g/l (1,3 mmol/l) chez la femme ou hypercholestérolémie traitée - PA systolique 130 mm Hg ou diastolique 85 mm Hg ou HTA traitée - Glycémie 1 g/l (5,6 mmol/l) ou diabète de type II traité

9 Insulinorésistance Km Vmax insulinémie effet une concentration normale d insuline produit un effet biologique inférieur à la normale.

10 Mécanismes physiopathologiques Conséquences : baisse de lélimination du glucose et hyperinsulinémie

11 Mesure de linsulinorésistance Tour de taille HOMA : insulinémie (µUi/ml) X glycémie (mmol/l) 22,5 N 3 Sensibilité de linsuline selon le métabolisme lipidique (triglycérides/HDL cholestérol)

12 Théorie des 2 étapes 1ère étape : stéatose liée à linsulinorésistance Au niveau du tissu adipeux : augmentation de la lipolyse. Le foie est inondé dAG via la veine porte Au niveau du foie : production hépatique de glucose. Augmentation de la lipogénèse (triglycérides)

13 Théorie des 2 étapes 2ème étape : processus inflammatoire Stress oxydant : radicaux libres apoptose et fibrose Production de cytokines pro-inflammatoires : TNFα par les cellules de Küpffer via lactivation de la voie NFκB Déplétion en cellules CD4+

14 Circonstances de découverte Élévation des transaminases Stéatose à léchographie Syndrome métabolique avec cytolyse hyperferritinémie examen clinique : poids, tour de taille, hépatomégalie plus ou moins ferme, signes dIHC et/ou dHTP

15 Biologie Transas 1 à 4 LSN ALAT > ASAT, sauf en cas de cirrhose Non lié à limportance des lésions hépatiques GGT et PAL parfois élevées Hyperferritinémie dysmétabolique possible (sat transferrine N ou peu augmentée) Éléments du syndrome métabolique

16 Imagerie Echo : foie brillant, hyperéchogène (par rapport au rein). Sensibilité 67 % (100 % si stéatose importante) TDM : foie hypodense IRM : permet de quantifier la stéatose. Plus sensible que lécho

17 Stéatose ne veut pas obligatoirement dire insulinorésistance… Principales causes Alcool Obésité Diabète Hyperlipémie Autres causes « nutritionnelles » Carence protéique Malnutrition Jeûne Court-circuit jéjuno-iléal Gastroplastie Résection étendue du grêle Alimentation parentérale Pullulation microbienne intraluminale Maladies intestinales Maladie coeliaque MICI Hépatopathies Hépatite C Hépatite médicamenteuse Hépatite aiguë toxique Foie cardiaque Médicaments Corticoïdes Tamoxifène Amiodarone Méthotrexate Antiprotéases (lipodystrophie) Leuproréline (hypoandrie) Cocaïne Maléate de perhexiline (PL) Toxiques Huile toxique Diméthylformaldéhyde Maladies génétiques Wilson Glycogénoses Galactosémie Fructosémie Tyrosinémie Homocystinurie Abêtalipoprotéinémie Wolman (PL) Maladie des esters de cholestérol (PL) etc… Benhamou JP, Erlinger S. Maladies du foie et des voies biliaires. 5ème édition. Paris Flammarion 2007, p58 Angulo P. N Engl J Med 2002;346:1221. Cassiman D & Jaeken J. Gut 2008;57:141

18 Est-ce que cest grave Docteur ? Stéatose pure : excellent pronostic Stéato-hépatite : risque élevé de maladie sévère du foie 10 % de cirrhose à ans Mortalité 20 % à 10 ans Hépatique 70 % Cardiaque 8 % CHC 7% à 10 ans

19 Surmortalité Surmortalité globale (liée à la fibrose) SMR 1,34 (1,0-1,73) SMR 1,55 (1,11-2,11) pour suivi > 10 ans SuèdeMinnesota CHU (14 ans) Population générale (7,6 ans) NAS (68) NASH (71) NAFLD (435) Décès 12% 26%12% CV 8,6% 15,6%*4,1% K extra hép 1,7%5,6%3,4% Foie 02,8%*1,6%* Adams LA et al. Gastroenterology 2005;129:113. Ekstedt M et al. Hepatology 2006;44:865

20 Mais comment savoir ???

21 Quelle méthode pour évaluer la stéatose, linflammation et la fibrose ? Biopsie du foie : la référence mais invasive… Pb dhétérogénéité Sous contrôle échographique à laiguille Intercostale si coagulation correcte (Transjugulaire sinon) Taille suffisante ++ (15 voire 25 mm)

22 Biopsie du foie Stéatose macrovaculoaire. Quantification par estimation proportion hépatocytes contenant des gouttelettes de lipides Stéatohépatite (NASH) : Ballonnisation (témoignant de la nécrose) Infiltrat inflammatoire mixte (lymphocytes et PNN) Corps de Mallory possibles (inclusions cytoplasmiques) score dactivité de Kleiner O à 2 : pas dactivité (pas de NASH) 3 à 4 : activité possible 5 à 8 : activité certaine (NASH certaine)

23 PBH Fibrose : résultant de lactivité. Cicatrice plus ou moins importante (dernier stade : cirrhose) Stade 0 : pas de fibrose Stade 1 : fibrose périsinusoidale ou périportale sans septa Stade 2 : fibrose périsinusoidale, portale/périportale Stade 3 : fibrose en pont Stade 4 : cirrhose A ce stade, inflammation et stéatose disparaissent diagnostic rétrospectif (Explication des cirrhoses cryptogénétiques)

24 Anatomopathologie

25 Tests biologiques Combinaison de différents paramètres (âge, sexe, GGT, ApoA1, α2 macroglobuline, acide hyaluronique…) tests non remboursés (75 Euros) Evaluation stéatose et inflammation : Stéatotest NASH test : permettrait de distinguer stéatose et stéatohépatite. Evaluation de la fibrose : Fibrotest Fibromètre S

26 Alternatives : biologiques Réserves si : - hépatites aigues - Cholestases extrahépatiques - Hémolyses sévères - Maladie de Gilbert - S. inflam. aigu Fibromax = fibrotest+stéatotest+Nashtest

27 Méthodes physiques Mesure de la dureté du foie au travers de la mesure de son élasticité stadification de la fibrose résultat en kPa 10 mesures difficultés parfois en raison de lépaisseur de la paroi (si > 3cm) sonde XL Inflammation majore le résultat indolore, acte hors nomenclature Développement de sonde pour mesure de la stéatose

28 Alternatives : physiques Corr é lation entre l' é lasticit é h é patique et la fibrose en cas d'h é patite chronique C É lasticit é (kPa)Fibrose 2,5 à 7(F0-F1) 7,1 à 9,5mod é r é e (F2) 9,5 à 14,5s é v è re (F3) > 14,5 minimecirrhose (F4) Seuils à définir…

29 Cirrhose Foie normalFoie de cirrhose

30 A qui proposer une biopsie ? Critères du syndrome métabolique stéatose à léchographie ALAT Normales Augmentées facteurs de risque de fibrose BMI 28 ALAT 2N Age 50 TG 1,5 g/l Non Oui régime - exercice physique Persistance dune élévation de lALAT Non Oui intérêt dune PBH Stéatose pure inflammation fibrose, cirrhose Surveillance / 6 mois médicaments, régime, exercice

31 A qui proposer une biopsie ? Ou bien … fibroscan + fibrotest Concordants discordants Décision de suivi PBH et de traitement

32 Futur ? Dosage de la cytokératine 18 Marqueur de lapoptose Niveau sérique semble bien corrélé au degré dinflammation et à lexistence dune NASH

33 Traitement : pourquoi ? Normalisation de lALAT ? Diminution de linflammation ? Diminution de la fibrose ? Aucune molécule na dAMM Aucune recommandation de la HAS Pas de recommandation des sociétés savantes 2 axes : correction de linsulinorésistance et de lhyperinsulinémie prévenir et réparer les lésions causées par les lipides sur les hépatocytes

34 Insulinorésistance 1ère ligne Diminution du poids Parfois faible mais suffisante Objectif 5 à 10 % Exercice physique Endurance Progressivement croissante (objectif : 3 séances de 30 min /semaine) Recommandations diététiques OH non interdit (effet bénéfique si < 10 g/j) Éviter les sodas et les acides gras trans Recommander AG poly-insaturés Oméga 3 et 6 quelque soit le stade Évaluation à 6 mois

35 Insulinorésistance 2ème ligne Traitements médicamenteux Diabète de type 2 : metformine, glitazones Hypercholestérolémie : statines HTA : sartans Chirurgie bariatrique si IMC > 40 ou > 35 avec comorbidités Sleeve gastrectomie ou By-pass A court terme amélioration de la stéatose et du syndrome métabolique (effets sur linflammation et la fibrose ?) A long terme ? PBH systématique en per-op ?

36 Chirurgie bariatrique

37 Traitements spécifiques Metformine : baisse de lALAT Glitazones (5 essais): anti-inflammatoires. Amélioration sur la première année (transas,stéatose et inflammation). Peu deffet sur la fibrose Orlistat : baisse des transas et de la stéatose Fibrates et statines Vitamine E 800UI/j. Antioxydantes réduction fibrose Saignées : réduction de linsulinoR et des transas

38 Traitements spécifiques AUDC anti-apoptotique, anti-inflammatoire, anti-oxydant, immunomodulateur 30 mg/kg/j : baisse de lALAT, baisse de linsulinoR mais peu deffet sur linflammation… 13 à 15 mgkgj + vit E : amélioration bio et histologique Hépatoprotecteurs : bétaïne, pentoxyfiline, probucol. Inefficaces Oméga-3 et Sartans ?

39 Et un café ? de la GGT des transaminases du risque de diabète de type 2 du risque de cirrhose du risque de carcinome hépatocellulaire Cadden IHS et al. APT 2007;26:1. Van Dam RM, Feskens EJ. Lancet 2002;360:1477. Tuomilehto J et al. JAMA 2004;291:1213-9

40 Experts Conférence spéciale EASL 2009 : AUDC forte doses et glitazones ou vitamine E Et essais +++

41 Indications Stéatose : Traitement des complications extra-hépatiques Surveillance mini 1 fois par an : test biologique, fibroscan, transa, HOMA NASH : prévenir la fibrose ++ Stade 0 ou 1 : pas de traitement Stade 2 ou forte activité inflammatoire avec FDR (age > 50 ans, HTA, diabète, IR sévère) : traitement à discuter Stade 3 ou 4 : traitement. Recherche de VO. Dépistage du CHC

42 Evolution Cirrhose compliquée. CHC, même en labsence de cirrhose constituée Survie non modifiée en cas de stéatose seule mais altérée si NASH (cirrhose, mortalité cardiovasc) Transplantation hépatique : forte augmentation des cas. Contre-indications parfois liées aux comorbidités (obésité, diabète compliqué, cancer extra-hépatique)

43 conclusion Enjeu de santé publique : devient lune des premières maladies du foie dans les pays occidentaux Surmortalité CV et hépatique Médecin généraliste essentiel au dépistage et à la prise en charge des comorbidités Place des méthodes non invasives à définir Importance du régime et de lexercice physique Prise en charge multi-disciplinaire : hépato-cardio- endocrino-nutritionnelle

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