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Immunothérapie spécifique Dhier à aujourdhui. -depuis 1997,lITS est classée par lOMS comme un vaccin car elle constitue le seul traitement capable de.

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1 Immunothérapie spécifique Dhier à aujourdhui

2 -depuis 1997,lITS est classée par lOMS comme un vaccin car elle constitue le seul traitement capable de modifier la réactivité immunitaire du sujet allergique -elle doit répondre aux mêmes exigences que les autres traitements en terme defficacité(médecine fondée sur les preuves) que de tolérance -ses indications sont précisées par les règles de bonnes pratiques définies depuis 15 ans -elle concerne actuellement uniquement les allergies respiratoires,les allergies aux venins dhyménoptères, de façon plus récente le latex et dans lavenir certaines allergies alimentaires

3 Quelques repères historiques -travaux de Magendi(1839)-Flexner(1894) et Charles Richet(1898):la 2° et 3° injections de sérum danguille à des chiens altèrent leur état général -travaux de Blackley( ) invente des filtres pour capter les grains de pollens,isole plus de 30 variétés de pollens et safflige des tests de provocation vis-à- vis des pollens,lui-même souffrant de rhume des foins -découverte de lanaphylaxie par Richet et Portier(1902) -travaux de Maurice Arthus sur lanaphylaxie locale:sérum de lapin injecté en sous cutané dans la peau du lapin provoque une infiltration molle dés la 4° injection puis une induration après la 5° daspect gangréneux -travaux de Von Pirquet( ) qui définit la maladie sérique:après une 1° injection sensibilisante de sérum antidiphtérique,la seconde provoque les symptômes de la maladie sérique -Alexandre Besredska( ) investigateur de limmunothérapie Il définit la vaccination antianaphylactique:plusieurs injections de sérum de cheval faites à un cobaye à quelques minutes dintervalle le protègent contre de nouvelles injections de sérum

4 -travaux de Cooke( ) fondateur de lallergologie moderne,précise le caractère héréditaire de lallergie et met au point les premières désensibilisations(fractionnement des allergènes-mesure des Ac bloquants- standardisation des allergènes et titrage en PNU) -découverte des Ig E par Ishisaka et Johansson -classification de Gell et Coombs en 1963 qui met en relief limportance de lallergie de type 1 -travaux de Fernand Widal( ) et son équipe Pasteur Vallery- Radot,Blamoutier,Halpern et Charpin -travaux de Scafer(1997) sur la purification des allergènes à présent lITS est considérée par lOMS comme un vaccin(conférence de Genève 27 janv 97) possédant des effets protecteurs mais également préventifs contre lacquisition dallergies nouvelles à présent lITS est considérée par lOMS comme un vaccin(conférence de Genève 27 janv 97) possédant des effets protecteurs mais également préventifs contre lacquisition dallergies nouvelles

5 Préliminaires et notions pratiques -1-notions de sensibilité,dallergie et datopie -la sensibilisation :production dIgE spécifiques identifiée par la positivité des tests cutanés,des dosages sériques -la sensibilisation :production dIgE spécifiques identifiée par la positivité des tests cutanés,des dosages sériques -lallergie est définie par lapparition de symptômes(cutanés,muqueux,respiratoires ou digestifs -lallergie est définie par lapparition de symptômes(cutanés,muqueux,respiratoires ou digestifs -latopie =laptitude dun individu à produire des IgE spécifiques contre un ou plusieurs pneumallergènes et/ou trophallergènes naturels -latopie =laptitude dun individu à produire des IgE spécifiques contre un ou plusieurs pneumallergènes et/ou trophallergènes naturels -2-Nomenclature et terminologie des allergènes -schématiquement 6 sources dallergènes -schématiquement 6 sources dallergènes acariens-mammifères-insectes-aliments-pollens-moisissures acariens-mammifères-insectes-aliments-pollens-moisissures -allergènes majeurs et mineurs:lallergène majeur est une fraction allergisante dun extrait ou dune source allergénique reconnus par 50% et plus dun groupe de patients sensibilisés à cet allergène -allergènes majeurs et mineurs:lallergène majeur est une fraction allergisante dun extrait ou dune source allergénique reconnus par 50% et plus dun groupe de patients sensibilisés à cet allergène -3- communautés allergéniques ou épitopiques-allergénicité croisée: -chaque allergène est définie par sa structure primaire,secondaire et tertiaire mais cest essentiellement la structure tertiaire(tridimensionnelle)qui conditionne son allergénicité et les éventuelles réactions croisées -chaque allergène est définie par sa structure primaire,secondaire et tertiaire mais cest essentiellement la structure tertiaire(tridimensionnelle)qui conditionne son allergénicité et les éventuelles réactions croisées

6 Mode daction de limmunothérapie -ITS est désormais classée parmi les « vaccins allergènes »par lOMS -La plupart des études sur son mécanisme daction ont été réalisées chez des sujets allergiques aux acariens,aux pollens et aux venins dhyménoptéres car les allergènes sont bien individualisés et le profil des patients homogène -Les mécanismes daction sont divers: 1.diminution des Ig E:après une augmentation initiale,le taux des IgE spécifiques diminue et plus rarement se négative 1.diminution des Ig E:après une augmentation initiale,le taux des IgE spécifiques diminue et plus rarement se négative 2.augmentation des sous classes dIgG(IgG1 et IgG4) du moins durant la phase initiale 2.augmentation des sous classes dIgG(IgG1 et IgG4) du moins durant la phase initiale 3.action sur les cellules effectrices 3.action sur les cellules effectrices en augmentant la résistance des mastocytes aux agressions allergéniques(cf tests de provocation travaux de Creticos avec les pollens dambroisie) en augmentant la résistance des mastocytes aux agressions allergéniques(cf tests de provocation travaux de Creticos avec les pollens dambroisie) en diminuant le recrutement des cellules éosinophiles et basophiles en diminuant le recrutement des cellules éosinophiles et basophiles 4.inversion de la balance TH1-TH2 4.inversion de la balance TH1-TH2 5.action sur les cellules présentatrices:monocytes,macrophages et cellules dendritiques(intérêt de la voie sublinguale) 5.action sur les cellules présentatrices:monocytes,macrophages et cellules dendritiques(intérêt de la voie sublinguale)

7 Principes généraux sur lITS LITS consiste à administer au patient allergique des doses progressivement croissantes de lallergène auquel il est sensible par vois sous cutanée ou sublinguale de façon à le rendre tolérant à cet allergéne LITS consiste à administer au patient allergique des doses progressivement croissantes de lallergène auquel il est sensible par vois sous cutanée ou sublinguale de façon à le rendre tolérant à cet allergéne Elle doit être réalisée conformément aux régles de bonne pratique avec Elle doit être réalisée conformément aux régles de bonne pratique avec 1.lidentification précise et mise en cause de lallergène (interrogatoire,tests cutanés,Ig E spécifiques,étude de lenvironnement) 1.lidentification précise et mise en cause de lallergène (interrogatoire,tests cutanés,Ig E spécifiques,étude de lenvironnement) 2.mise en cause dun nombre limité dallergènes 2.mise en cause dun nombre limité dallergènes 3.échec de léviction ou difficulté dune éviction complète 3.échec de léviction ou difficulté dune éviction complète 4.acceptation du patient (ou parents) dun traitement long(au minimum 3ans) nécessitant son adhésion étroite 4.acceptation du patient (ou parents) dun traitement long(au minimum 3ans) nécessitant son adhésion étroite 5.informations données au patient quant aux effets adverses potentiels 5.informations données au patient quant aux effets adverses potentiels 6. pour lITSC,nécessité dune surveillance après les injections 6. pour lITSC,nécessité dune surveillance après les injections Lappréciation des résultats de lITS est avant tout clinique ;il nest pas nécessaire deffectuer des dosages pour vérifier la baisse des Ig E spécifiques sauf exception(venins);de même les dosages des Ig G 1 et IgG4 spécifiques na pas de valeur prédictive pour estimer lefficacité de lITS. Lappréciation des résultats de lITS est avant tout clinique ;il nest pas nécessaire deffectuer des dosages pour vérifier la baisse des Ig E spécifiques sauf exception(venins);de même les dosages des Ig G 1 et IgG4 spécifiques na pas de valeur prédictive pour estimer lefficacité de lITS. Les indications de l ITS sont la rhinite et conjonctivite allergique persistante(perannuelle ou saisonnière),lasthme allergique et lallergie aux venins dhymenoptères,plus rarement la dermatite atopique(si réactivation des poussées par une allergie IgE médiée et/ou si elle sinscrit dans un syndrôme dermo respiratoire) Les indications de l ITS sont la rhinite et conjonctivite allergique persistante(perannuelle ou saisonnière),lasthme allergique et lallergie aux venins dhymenoptères,plus rarement la dermatite atopique(si réactivation des poussées par une allergie IgE médiée et/ou si elle sinscrit dans un syndrôme dermo respiratoire) Chez lenfant,l ITS est rarement conseillé avant lâge de 5 ans pour diverses raisons Chez lenfant,l ITS est rarement conseillé avant lâge de 5 ans pour diverses raisons 1 lasthme du nourrisson et du jeune enfant est souvent viro- induit 1 lasthme du nourrisson et du jeune enfant est souvent viro- induit 2 la responsabilité du facteur allergique augmente avec lâge chez lenfant :37% entre 4 et 6 an s,71,5% entre 7 et 10 ans et 85% après 10 ans 2 la responsabilité du facteur allergique augmente avec lâge chez lenfant :37% entre 4 et 6 an s,71,5% entre 7 et 10 ans et 85% après 10 ans 3 lobligation davoir à parer à une réaction adverse éventuelle avec lITSC et les réticences de lenfant pour les injections 3 lobligation davoir à parer à une réaction adverse éventuelle avec lITSC et les réticences de lenfant pour les injections position en cours de révision depuis la mise en évidence de effets préventifs de lITS vis-à-vis des sensibilités nouvelles,de la prévention de lasthme allergique et de la bonne tolérance de lITSL position en cours de révision depuis la mise en évidence de effets préventifs de lITS vis-à-vis des sensibilités nouvelles,de la prévention de lasthme allergique et de la bonne tolérance de lITSL

8 Limmunothérapie sublinguale Principes généraux -comme lITSC,la désensibilisation sublinguale consiste à administer des doses progressivement croissantes dextraits allergéniques à un patient sensibilisé à cet allergène -comme lITSC,la désensibilisation sublinguale consiste à administer des doses progressivement croissantes dextraits allergéniques à un patient sensibilisé à cet allergène - lallergène déposé sous la langue se lie aux cellules dendritiques présentes dans la muqueuse buccale qui stimulent les cellules lymphocytes T avec libération de cytokines - lallergène déposé sous la langue se lie aux cellules dendritiques présentes dans la muqueuse buccale qui stimulent les cellules lymphocytes T avec libération de cytokines Bases cliniques -étude de Pajno et al. réalisée durant 2 ans chez des enfants de 8 à 15 ans atteints d un asthme bénin à modéré (étude réalisée contre placebo) montre lamélioration de létat respiratoire et la diminution de la consommation médicamenteuse dans le groupe traitée avec une différence plus significative lors de la 2° année -étude de Pajno et al. réalisée durant 2 ans chez des enfants de 8 à 15 ans atteints d un asthme bénin à modéré (étude réalisée contre placebo) montre lamélioration de létat respiratoire et la diminution de la consommation médicamenteuse dans le groupe traitée avec une différence plus significative lors de la 2° année -étude de Rosa et al. confime 1. la réduction des symptômes de rhinite et de conjonctivite avec une augmentation du seuil réactif au test de provocation -étude de Rosa et al. confime 1. la réduction des symptômes de rhinite et de conjonctivite avec une augmentation du seuil réactif au test de provocation 2. la bonne tolérance de lITSL pour des doses administrées 375 fois supérieures à celles de lITSC 2. la bonne tolérance de lITSL pour des doses administrées 375 fois supérieures à celles de lITSC -étude de Bousquets et al. portant sur 85 patients adultes et enfants atteints dasthme perannuel aux acariens montre lamélioration du score clinique tant sur lasthme que sur la rhinite associée(questionnaire de qualité de vie) -étude de Bousquets et al. portant sur 85 patients adultes et enfants atteints dasthme perannuel aux acariens montre lamélioration du score clinique tant sur lasthme que sur la rhinite associée(questionnaire de qualité de vie) -étude de Pradalier chez des patients consultant pour une rhinite saisonnière aux pollens de graminées -étude de Pradalier chez des patients consultant pour une rhinite saisonnière aux pollens de graminées

9 Effets préventifs et efficacité à long terme de lITSL - En dépit des difficultés à réaliser des études en double insu pour des raisons éthiques et à linstar des résultats de lITSC,il semble bien que lITSL soit capable de prévenir lapparition de sensibilités nouvelles et surtout de prévenir lapparition dasthme chez les patients atteints uniquement de rhinite allergique(Bousquets et al). - LITSL permet la réduction des besoins médicamenteux antiasthmatiques non seulement durant la durée du traitement mais également 5 ans après son arrêt - La prise en charge thérapeutique du patient allergique doit cependant être globale incluant les mesures déviction allergénique,le traitement pharmacologique et limmunothérapie

10 Sécurité de lITSL et tolérance La tolérance de lITSL est à présent admise de tous ce qui permet délargir ses indications en particulier chez lenfant ou encore chez des patients présentant un asthme modéré à sévère La tolérance de lITSL est à présent admise de tous ce qui permet délargir ses indications en particulier chez lenfant ou encore chez des patients présentant un asthme modéré à sévère Les effets secondaires concernent 3 à 10% des patients,sont habituellement bénins et sobservent essentiellement durant la phase dinduction Les effets secondaires concernent 3 à 10% des patients,sont habituellement bénins et sobservent essentiellement durant la phase dinduction Par ordre de fréquence,il sagit: Par ordre de fréquence,il sagit: 1.réactions locales bénignes:prurit des lèvres et/ou buccal -œdème sous lingual 1.réactions locales bénignes:prurit des lèvres et/ou buccal -œdème sous lingual 2.désordres gastro-intestinaux:douleurs abdominales-troubles du transit 2.désordres gastro-intestinaux:douleurs abdominales-troubles du transit 3.réactions syndromiques exceptionnelles habituellement chez lasthmatique instable doù la nécessité de contrôler un asthme avant dinstaurer lITSL 3.réactions syndromiques exceptionnelles habituellement chez lasthmatique instable doù la nécessité de contrôler un asthme avant dinstaurer lITSL

11 En pratique Quels que soient lallergène et la firme pharmaceutique :Staloral (Stallergènes)-OS Iris(Allerbio) 1.lallergène doit être conservé au réfrigérateur entre 2 et 8° 1.lallergène doit être conservé au réfrigérateur entre 2 et 8° 2.le produit est pris le matin à jeûn 2.le produit est pris le matin à jeûn 3.le produit est gardé 2 minutes sous la langue puis dégluti (éventuellement recraché si désagréments ou désordres digestifs). 3.le produit est gardé 2 minutes sous la langue puis dégluti (éventuellement recraché si désagréments ou désordres digestifs). 4.en cas de désensibilisation double par ex acariens et pollens,les prises doivent être séparées (une avant le petit dejeûner et lautre avant le diner) 4.en cas de désensibilisation double par ex acariens et pollens,les prises doivent être séparées (une avant le petit dejeûner et lautre avant le diner) 5.la prise doit être suspendue en cas de plaie buccale,dépisode fébrile aigu,de réaction allergique et/ou de crise dasthme 5.la prise doit être suspendue en cas de plaie buccale,dépisode fébrile aigu,de réaction allergique et/ou de crise dasthme 6.la désensibilisation vis-à-vis des allergènes per annuels est poursuivie toute lannée avec cependant de nouveaux protocoles en cours dévaluation;celle dirigée vis-à-vis des pollens est introduite 2 à 3 mois avant le début théorique de la pollinisation et poursuivie durant toute la saison pollinique;le traitement sera répété entre 3 et 5 ans de suite 6.la désensibilisation vis-à-vis des allergènes per annuels est poursuivie toute lannée avec cependant de nouveaux protocoles en cours dévaluation;celle dirigée vis-à-vis des pollens est introduite 2 à 3 mois avant le début théorique de la pollinisation et poursuivie durant toute la saison pollinique;le traitement sera répété entre 3 et 5 ans de suite

12 Exemple de protocole de désensibilisation sublinguale Traitement initial Traitement initial Stallergènes (pompe) Allerbio (pipette) Staloral 10 IR/ml OS IRIS 10IR/ml Staloral 10 IR/ml OS IRIS 10IR/ml J1 1 pression 2 doses J2 2 4 J3 4 6 J J Staloral 300IR/ml Staloral 300IR/ml J OS IRIS 300IR/ml J7 2 2 J8 4 4 J9 6 8 J J Traitement dentretien Traitement dentretien 300IR/ml 8 pressions 3 fois /sem 300IR/ml 20 doses 3 fois/sem 300IR/ml 8 pressions 3 fois /sem 300IR/ml 20 doses 3 fois/sem ou 4 pressions / jour ou 10 doses/jour ou 4 pressions / jour ou 10 doses/jour

13 Avenir de limmunothérapie spécifique Lintérêt de lITS ne semble pas actuellement remise en question y compris par nos voisins anglo saxons avec cependant plusieurs axes de recherche et de développement dont: -lutilisation dun plus grand nombre de pneumallergènes purifiés:recours à des allergènes recombinants,dépitopes et dallergènes modifiés permettant une immunothérapie mieux ciblée et donc plus efficace -lutilisation dun plus grand nombre de pneumallergènes purifiés:recours à des allergènes recombinants,dépitopes et dallergènes modifiés permettant une immunothérapie mieux ciblée et donc plus efficace -loptimisation de ses indications en essayant didentifier les sujets répondeurs et en ciblant les patients:allergie bien documentée,mono ou pauci sensibilité,éviction allergénique impossible ou incomplète -loptimisation de ses indications en essayant didentifier les sujets répondeurs et en ciblant les patients:allergie bien documentée,mono ou pauci sensibilité,éviction allergénique impossible ou incomplète -lextension à dautres indications comme le latex(actuellement possible à lhôpital) ou encore certains aliments(en cours dévaluation) -lextension à dautres indications comme le latex(actuellement possible à lhôpital) ou encore certains aliments(en cours dévaluation) autre exemple:chez les patients allergiques aux pollens de bétulacées présentant une allergie alimentaire à la pomme ou à la pêche,lITS permet la disparition de lallergie alimentaire dans prés de 80% des cas et ceci de façon durable autre exemple:chez les patients allergiques aux pollens de bétulacées présentant une allergie alimentaire à la pomme ou à la pêche,lITS permet la disparition de lallergie alimentaire dans prés de 80% des cas et ceci de façon durable Mais les autres perspectives davenir sont nombeuses et se porteront sur lutilisation de cytokines(IL12 et IL 10),de séquences dacides nucléiques utilisés comme adjuvants,vaccination par le DNA et dores et déjà les antiIgE(Omalizumab:XOLAIR)

14 En conclusion LITS est actuellement lunique moyen pour modifier la réactivité des patients allergiques;à ce titre,elle est classée par lOMS parmi les vaccins LITS est actuellement lunique moyen pour modifier la réactivité des patients allergiques;à ce titre,elle est classée par lOMS parmi les vaccins Plus facile à utiliser,lITSL constitue une bonne alternative à la désensibilisation injectable car elle est mieux tolérée et mieux acceptée en particulier par les enfants;son efficacité dans la rhinite allergique et dans lasthme est comparable à lITSC,ceci dautant que les doses administrées sont plus importantes. Plus facile à utiliser,lITSL constitue une bonne alternative à la désensibilisation injectable car elle est mieux tolérée et mieux acceptée en particulier par les enfants;son efficacité dans la rhinite allergique et dans lasthme est comparable à lITSC,ceci dautant que les doses administrées sont plus importantes. Revers de la médaille,lITSL demande une parfaite adhésion et observance du patient qui échappe à la surveillance régulière du médecin:le choix entre la voie injectable et orale doit par conséquent tenir compte de ces différents critères Revers de la médaille,lITSL demande une parfaite adhésion et observance du patient qui échappe à la surveillance régulière du médecin:le choix entre la voie injectable et orale doit par conséquent tenir compte de ces différents critères Cependant,lITS ne résume pas le traitement des affections allergiques qui nécessitent une prise en charge plus globale avec les conseils environnementaux,le traitement pharmacologique des symptômes ainsi que le traitement de fond Cependant,lITS ne résume pas le traitement des affections allergiques qui nécessitent une prise en charge plus globale avec les conseils environnementaux,le traitement pharmacologique des symptômes ainsi que le traitement de fond Pour les prochaines années,lavenir de limmunothérapie est sans doute à la voie sublinguale en particulier chez lenfant et ladolescent mais de nombreuses recherches cliniques sont en cours faisant appel en particulier aux peptides recombinants. Pour les prochaines années,lavenir de limmunothérapie est sans doute à la voie sublinguale en particulier chez lenfant et ladolescent mais de nombreuses recherches cliniques sont en cours faisant appel en particulier aux peptides recombinants.


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