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MUTANTS HEPATITE B M-J Carles RHEVIR 2005. MUTANTS HEPATITE B Erreur de réplication de la RT Utilisation de linterféron Il existe Mutants « S » Il existe.

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1 MUTANTS HEPATITE B M-J Carles RHEVIR 2005

2 MUTANTS HEPATITE B Erreur de réplication de la RT Utilisation de linterféron Il existe Mutants « S » Il existe Mutants sur gène P Il existe Mutants X-préX

3 STRUCTURE GENOME

4 MUTANTS HEPATITE B Mutants spontanés dus aux erreurs de la RT Pression de sélection : Réponse Immune spontanée: mutants C-préC Réponse immune induite par vaccination ou transmission passive d anti-Hbs Traitements utilisant analogues nucléosidiques ou nucléotidiques de la polymérase

5 MUTANTS HEPATITE B Erreur de réplication de la RT Utilisation de linterféron Il existe Mutants « S » Il existe Mutants sur gène P Il existe Mutants X-préX

6 MUTANTS « S » Modification structurale de lAgHBS Mutants dus à pression de sélection AgHBs négatif Anti-Hbc positif ADN négatif

7 MUTANTS « S » AgHBs = protéine de 226 aa déterminant antigénique majeur: déterminant « a » position 124 à 147 Mutations les plus fréquentes: F134 M133 D144 G145R 144 et 145 connues pour être associées à échappement au Ig ou vaccin

8 Mutants « a » R T C M F P T S T N T G Q A T K S CC C PT D G N C TC K R S P V HR N T L S R AH W DT

9 MUTANTS « S » Variants « S » émergent sous effet de pression de sélection: Réponse immunitaire naturelle Réponse induite par vaccination Action thérapeutique: Ig ou lamivudine Variants décrits chez: Enfants vaccinés Transplantés hépatiques ayant reçu des Ig Porteurs chroniques à infection occulte Porteurs chroniques traités par lamivudine

10 MUTANTS « S » Surtout étudiés en Asie et Afrique prévalence 2 à 28% Espagne: 16%: Eschevaria 2005 France: 55 séquences (Paul Brousse): 31 substitutions dans région hydrophile(56%) 134:7 133:6 144:6 145:6 16 patients (29%) : mutations entraînant modification propriétés physico-chimiques donc défaut diagnostic A.M Roque-Afonso path bio juin 2005

11 Diagnostic mutants « S » problème de détection par techniques de dépistage :Ac dirigés contre région hydrophile et en particulier « a » meilleure approche: mélange d Ac monoclonaux Recherche de lADN viral Présence simultanée de L Ac et L Ag Hbs

12 MUTANTS S Modification structurale de lAgHBS AgHBs négatif ou positif Anti-Hbc positif ADN négatif

13 Mutants C/ pré-C Nexpriment plus AgHBc dans les hépatocytes Mutants de résistance à linterféron AgHBe positif Anti-HBe négatif ADN B positif

14 Mutants C/ pré-C Mutation pré-C: codon stop: Absence de synthèse d Ag Hbe Mutations dans région BCP: Diminution de synthèse de l Ag Hbe Présence d anti-Hbe Persistance d une réplication virale: ADN positif Transaminases élevées Progression de la maladie hépatique

15 Daprès F. ZOULIM Virology of Hepatitis B 2004

16 Mutants C/ pré-C Plusieurs profils: Réplication constante avec transaminases élevées Réplication avec fluctuation des transaminases Variations dans la réplication virale avec poussées cytolytiques et rémissions qui peuvent durer plusieurs mois

17 Mutants C/ pré-C Prévalence: 22% il y a 10 ans, 43% a l heure actuelle Type de mutation dépendant du génotype Associés à des hépatites fulminantes Virus échappe à la réponse immune Plus fort risque d évolution vers la cirrhose A suivre par ADN et ALAT tous les 3 à 6 mois

18 Mutants C/ pré-C Nexpriment plus AgHBc dans les hépatocytes Mutants de résistance à linterféron AgHBe positif Anti-HBe négatif ADN B positif

19 MUTATIONS DE RESISTANCE au traitement Mutation sur le gêne C Mutation sur le gêne P (polymérase) Sont rares avec lamivudine Résistance croisée entre différentes molécules Mee par augmentation de la charge virale en suivi de traitement

20 Traitements Interféron + peg –interféron Analogues nucléosidiques: Lamivudine :3TC Emtricitabine: Emtriva Adefovir: Hepsera Tenofovir: Viread clevudine entecavir

21 Terminal protein spacerPol/RTRNaseH I(G)II(F)ABCDE (rt1) 692 (rt344) 845 a.a. LAM ADV ETV LdT L801 L180M V173L A181V S184G I169T M204V/I/S N236T M202I M204I M250V GVGLSPFLLAYMDD TDF V1911I A194T

22 Domaine C contient motif YMDD= site catalytique de l enzyme mutation YMDD : la + fréquente, mutation de résistance a la lamivudine, emtricitabine Pas de résistance croisée entre les différents nucléosidiques et nucléotidiques

23 Incidence des résistances Lamivudine: 24% en 1 an 70% en 4 ans Adefovir 15% en 4 ans ceci en monothérapie Intérêt des bi ou trithérapie????

24 MUTATIONS DE RESISTANCE au traitement Mutation sur le gêne C Mutation sur le gêne P(polymérase) Sont rares avec lamivudine Résistance croisée entre différentes molécules Mee par augmentation de la charge virale en suivi de traitement

25 CONCLUSION Evolution permanente des techniques pour mee des virus qui échappent à réponse immune ou aux traitements Importance de la biologie moléculaire dans le diagnostic de ces variants


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