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Infection par les virus des Hépatites virales B et C : épidémiologie, diagnostic et traitement L. Andréoletti PU-PH Laboratoire de Virologie, Hôpital Robert.

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1 Infection par les virus des Hépatites virales B et C : épidémiologie, diagnostic et traitement L. Andréoletti PU-PH Laboratoire de Virologie, Hôpital Robert Debré, CHU de Reims

2 Les hépatites virales ABCDeltaE VirusVHAVHBVHCVHDVHE GénomeARNADNARN TransmissionOrofécale PARENTÉRALE SEXUELLE ORALE Parentérale Sexuelle Parentérale Sexuelle Orofécale Incubation (Semaines) [24s] Hépatite chronique Maladies infectieuse et tropicales. E.Pilly2002.Chap78(01).P: 383

3 Hépatite virale C

4 Conférence de consensus pour le traitement de l hépatite C Février 2002, Paris « 3 raisons majeures » - Nombre d Hépatite chronique C plus élevé - Nombre absolu de cirrhoses et de CHC en augmentation - Modification des modes de contamination

5 Le virus de lhépatite C - Identifié en 1989 (choo et al., Science) -Flaviridiae, genre hepacivirus - Petit virus enveloppé (55 à 65 nm) - Génome: ARN+ (10Kb) Agent étiologique majeur des Hépatites non A – non B

6 Epidémiologie

7 Epidémiologie de linfection par le VHC millions dans le monde. En France : Prévalence 1,1 à 1,2 %: personnes infectées par le VHC dont qui ignorent leur état nouvelles contaminations par an en France 70 % liées à la toxicomanie Conférence de Consensus VHC, Février 2002 Paris

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9 Prévalence de lHépatite Virale C en France Meffre et al. EASL 2006 ; INVS2005

10 Source: Sentinel Counties, CDC Hépatite C : Source de linfection Sexuelle 15% Autre 1%* inconnue 10% Usage Drogue IV 60% Transfusion 10% (Avant screening) * Nosocomial; iatrogénique; périnatal Source: Centers for Disease Control and Prevention Professionnelle 4% « Certaines informations de ce document sont susceptibles de ne pas être validées par la Commission dAMM de lAFSSAPS »

11 Dépistage et séroprévalence du VHC et VIH chez les Usagers de Drogue en France M Jauffret-Roustide et al. Estimation de la séroprévalence du VIH et du VHC et profils des usagers de drogues en France. BEH : 5 septembre 2006/ n 0 33 VHC = 59,8% VIH = 10,8% VIH/ VHC = 10,2% UD VIH+ presque tous VHC+

12 VHC : Transmission La transmission se fait par voie parentérale : · La transfusion était la 1ère cause de contamination avant 1991 · Antécédents de toxicomanie IV ou nasale : la 1ère cause depuis 1991 (génotype 3) · Transmission nosocomiale : hémodialyse, endoscopies, actes chirurgicaux, soins dentaires… 20 % des cas · Conduite à risque : tatouage, « piercing », acupuncture … 25 à 50 % de cas dits sporadiques (non documentés) Conférence de Consensus VHC, Février 2002 Paris

13 Epidémiologie de linfection par le VHC - Le risque de transmission suite à un AES est de 3 % - La transmission sexuelle est faible - Risque de transmission materno-fœtale (2-10 %). - L'hépatite C est l'une des principales causes de transplantation hépatique - 25 % des patients VIH + sont infectés par le VHC L'hépatite C tue 2000 personnes par an en France Conférence de Consensus VHC, Février 2002 Paris

14 Pourquoi dépister le virus C ?

15 Evolution naturelle de l'hépatite C Castera L et al. Hépatites virales chroniques B et C. La revue du praticien 2001 ; 51 : EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. Paris, February Consensus statement J Hepatol 1999 ; 30 : Hépatites virales, dépistage, prévention, traitement, Editions INSERM CONTAGE GUERISON SPONTANE CIRRHOSE DECOMPENSATION HEPATIQUE HEPATOCARCINOME 15 % 85 % 20% en 10 à 20 ans 3 à 5 % Hommes VIH+ VHB+ Age>40 ans Alcool>50g/j HEPATITE CHRONIQUE HEPATITE AIGUE asymptomatique (80% des cas) INCUBATION 4 à 12S

16 Hépatites virales C et B Mortalité en France Mortalité attribué au VHC et VHB Enquête Hépatite CHépatite B TotalCirrhoseCirrhose + CHCVIH P.Marcelin ; J Hepatol 2008

17 VHC: diagnostic clinique - Hépatite aiguë: Incubation = 7 semaines Souvent asymptomatique : 90% des hépatites C aiguës sont anictériques. la phase symptomatique : 2 à 12 semaines. hépatites fulminantes: exceptionnelles. - Hépatite chronique : Asymptomatique. L'évolution dépend de l'âge, du sexe,du statut immunitaire, de la consommation d'alcool…

18 cryoglobuline mixte (36-54% des VHC +) + glomérulonéphrite périartérite noueuse (vascularites) thyroïdites lymphopathies (lymphomes non hodgkinien) purpura thrombopénique idiopathique, syndrome de Goujerot-Sjögren VHC : manifestations extra-hépatiques Conférence de Consensus VHC, Février 2002 Paris

19 Chez qui dépister le VHC ?

20 Dépistage VHC ++ Recommandations ANAES 2001 Risque quantifié et élevé (prévalence > 2 %) Transfusion ou greffe antérieures à 1992 Toxicomanie IV ou nasale récente ou ancienne Enfants de mère VHC+ Patients hémodialysés Patients VIH+ ATCD de chirurgie "lourde" avant 1992 Dépistage systématique en cas dAES (prof. de santé) Dépistage de l'hépatite C. Population à dépister et modalités du dépistage. Recommandations du comité d'experts (janvier 2001) - ANAES « Certaines informations de ce document sont susceptibles de ne pas être validées par la Commission dAMM de lAFSSAPS »

21 Comment dépister lhépatite C ?

22 Diagnostic biologique d une infection par le virus de l hépatite C Contage semaines fenêtre sérologique ARN VHC ALAT Ac VHC Diagnostic direct Ag RT-PCR Diagnostic indirect ELISA RIBA

23 Quels examens demander? Dosage des transaminases Sérologie hépatite C (recherche dAc anti VHC - test Elisa) patient asthénique et/ou appartenant à une population à risque : 1.Lhépatite C: du dépistage au traitement. Questions et réponses. Document à lusage des patients édité par le CFES. novembre P 12 2.Hépatite C.Dépistage,clinique,prise en charge et conseils aux patients. document à lusage des professionnels de santé.Août P 16

24 (1) EASL International Consensus conference on Hepatitis C. J Hepatol 1999;Suppl 1:3-8 (2) Conférence de consensus – Traitement de lhépatite C, 27, 28 février Arbre décisionnel suite à un dépistage du VHC * Réalisé par 2 prélèvements successifs analysés par 2 réactifs différents **Recherche d'ARN VHC par PCR qualitative pour confirmation Pas d'infection VHC (sauf immunodéprimés**) Infection chronique VHC Génotype Charge virale DEPISTAGE Test ELISA Anti-VHC * Avant traitement Guérison probable (répétition ARN-VHC et ALAT à 6 mois ou 1 an pour confirmation) PCR qualitative (ARN VHC) PositifNégatif PositifNégatif

25 Quels examens complémentaires prescrire en cas de PCR qualitative positive ? Génotypage du VHC PCR VHC quantitative : quantification de la charge virale si génotype 1 Dosage des ALAT Bilan hépatique complet et hémostase (TP) NFS, plaquettes Echographie abdominale (signes indirects de cirrhose) Recherche dune co-morbidité (VHB, VIH,…).Conférence de consensus des 27 et 28 février 2002.gasrœnterol clin Biol. 2002: B

26 Evaluation de la fibrose Hépatique

27 Ponction Biopsie Hépatique Permet détablir le bilan lésionnel et identifier les patients qui pourront bénéficier d'un traitement (1) Risque minime Douleur modérée (20%) (2) (épaule droite +) (3) Complications sévères rares : 0.57 % (2) (1) Conférence de consensus – Traitement de lhépatite C, 27, 28 février (2) Cadranel JF. Practices of Liver Biopsy in France: results of a prospective nationwide survey. Hepatology 2000 ; 32 : Etudes sur biopsies. (3) Degos, Biopsy and laparoscopy. Oxford Textbook of Hepatology, pp

28 PBH non indispensable si décision de traiter déjà prise Si objectif d'éradication virale, indépendamment de l'atteinte hépatique : Génotype 2/3 sans co-morbidités (efficacité du traitement ++) Si diagnostic de cirrhose évident Conférence de consensus – Traitement de lhépatite C, 27, 28 février

29 Elastométrie impulsionnelle : FibroScan®* Limites Obésité Enfants Stéatose Renseigne sur degré de fibrose : Performance diagnostique : 80 à 97% Surveillance de la progression de la fibrose au stade de cirrhose * Validée par HAS 2007

30 FIBROTEST® Index fibrose hépatique - α 2 macroglobuline - Haptoglobine - Apolipoprotéine A1 - Bilirubine totale - GT ACTITEST® Index activité nécrotico inflammatoire hépatique 5 marqueurs précédents + ALAT( SGPT) Ajustés à lâge et au sexe Evaluation de la Fibrose par des Tests biologiques : fibrotest®, actitest® * * Validés par HAS 2007

31 Recommandations HAS 2007 Fibrotest® et FibroScan® Évaluation des lésions hépatiques Diagnostic cirrhose Dans hépatite C chronique - non traitée - sans comorbidité (co-infection, ou consommation excessive d'alcool ou autre maladie du foie)

32 Traitement de lhépatite virale C

33 Indication de Traitement : Patients Génotype 1 Stade de fibrose Grade dactivité (nécrose) NulleMinimeModéréeSévère Pas de fibroseF0A0A1A2A3 Fibrose portaleF1A0A1A2A3 Quelques septaF2A0A1A2A3 Nombreux septa F3A0A1A2A3 CirrhoseF4A0A1A2A3 Conf consensus traitement de lHépatite C ; Paris 2002 Traitement non recommandé Surveillance renforcée grâce aux marqueurs non invasifs Traitement indiqué

34 Indication de Traitement : Patients Génotype 2/3 Traitement peut être proposé sans évaluation préalable de la sévérité de la maladie hépatique Conf consensus traitement de lHépatite C ; Paris 2002

35 Bilan Pré-Thérapeutique (1) Bilan biologique –NFS plaquettes –Glucose, créatinine –TSH, anticorps antithyroïdiens –Ferritine –Génotype, Charge virale Evaluation psychiatrique –Diagnostic psychiatrique : dépression, psychose, autre –Traitement antidépresseur ? –Périodicité du suivi psychiatrique à déterminer RCP ViraféronPeg et Pegasys

36 Bilan pré thérapeutique (2) Evaluation addictive/substitution –Traitement de substitution –Adaptation des doses –Stabilisation des conduites Evaluation alcoolisation –Peut nécessiter adaptation de la substitution ou traitement antidépresseur Si antécédent cardio-vasculaire, réévaluation Evaluation sociale RCP ViraféronPeg et Pegasys

37 Bithérapie PEG IFN (alpha 2a ou 2b) + Ribavirine Durée du traitement selon génotype : 2, 3 24 semaines / 1, 4 48 semaines. Pour le génotype 1 : faible charge virale préthérapeutique et ARN indétectable à 1 mois 24 semaines la réponse virale précoce (à 12 semaines) guide la poursuite du traitement TRAITEMENT DE LHEPATITE VIRALE C

38 Évolution de la réponse virologique 47% (4) 43% (3) 35% (3) 23% (2) 18% (2) 16% (1) 61% (4) 54% (4) % * ARN-VHC indétectable 6 mois après l'arrêt du traitement Schéma réalisé d'après : (1) RCP Produit Viraferon (2) Lindsay et al. A randomized double-blind trial comparing Peginterferon alfa-2b to interferon alfa-2b as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatology 2001; 34: (3) Poynard et al. Randomized trial of interferon alfa-2b plus ribavirin for 48 weeks versus interferon alfa-2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. Lancet 1998; 352: (4) Manns, Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001;358: % de patients présentant une réponse virologique prolongée* « Certaines informations de ce document sont susceptibles de ne pas être validées par la Commission dAMM de lAFSSAPS »

39 Mise en route du traitement Seuls les patients ayant un ARN VHC détectable dans le sang doivent être traités Conf consensus traitement de lHépatite C ; Paris 2002

40 Thérapeutique VHC : Résultats selon Génotype Manns M. et al. Lancet Réponse virologique prolongée* Peg Inf a2b 1,5 µg/Kg/S + Ribavirine 800 mg/J

41 Recherche de Contre Indication au traitement de lhépatite virale C Diagnostic biologique de grossesse ECG chez les patients de plus de 40 ans ou en cas de cardiopathie connue examen ophtalmologique à la recherche dune xérophtalmie en cas de symptomatologie évocatrice avis psychiatrique : indispensable en cas dantécédents de manifestations psychiatriques. Guide de lhépatite C ; HAS 2006

42 Existe t-il un vaccin contre l'hépatite C ? Il n'y a pas actuellement de vaccin.

43 Conclusion Toxicomanes : vivier du virus de lhépatite C Dépistage ++ du VHC chez UD Traitements efficaces surtout si prise en charge pluridisciplinaire TSO = « premi è re accroche » dans le processus de soins des UD Rôle et comp é tence de chaque acteur primordial et é quipe pluridisciplinaire pour que le patient se situe dans le syst è me de soin …

44 Hépatite virale B

45 Les hépatites virales ABCDeltaE VirusVHAVHBVHCVHDVHE GénomeARNADNARN TransmissionOrofécale PARENTÉRALE SEXUELLE ORALE Parentérale Sexuelle Parentérale Sexuelle Orofécale Incubation (Semaines) [24s] Hépatite chronique Maladies infectieuse et tropicales. E.Pilly2002.Chap78(01).P: 383

46 Virus de lHépatite B (VHB) Le virion (= forme circulante infectieuse) comporte : –Une enveloppe lipoprotidique portant les AG de surface AgHBs –Une nucléocapside centrale (core) qui : –- porte les AG AgHBc et AgHBe –- protège le génome du virus : ADN + ADN polymérase* * Qui permet la réplication virale Virus à ADN Famille : Hepadnaviridae

47 Épidémiologie Modes de transmission Transmission nosocomiale Transfusions, hémodialyses, … Adolescents et adultes jeunes/comportements à risque - Toxicomanies : usagers des drogues IV, sniff - Rapports sexuels non protégés, partenaires multiples Transmission périnatale +++ Enfant-enfant +++ C Eugène. Les hépatites virales. 2ème édition Masson; 2004 Prévention : vaccination de tous les enfants (nourrissons +) et des groupes à risque

48 Source: InVS, enquête de prévalence Prévalence de l'AgHBs selon l'âge et le sexe I IC à 95%

49 Prévalence du portage de l'AgHBs en 2004: distribution géographique 0,80% [0,28-2,31] 0,20% [0,06-0,70] 0,48% [0,18-1,31] 0,52% [0,23-1,19] 1,12% [0,76-1,66] Source : enquête de prévalence InVS, CNAMTS,

50 Impact de la vaccination : diminution des hépatites B professionnelles à lAssistance Publique de Paris de 1984 à 2004 Source: Service central de médecine du travail AP-HP

51 Source : MMWR 2005, 54:RR16 Incidence des hépatites B aigues, par années et groupes dâge, USA, Incidence pour habitants

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53 Distribution géographique de la prévalence du portage de lAg HBs Source : OMS 1996, département de limmunisation, des vaccins et de la Biologie Prévalence dans le monde : 350 M porteurs chroniques Prévalence en France: porteurs chroniques (AgHBs+)=> 0,68% Incidence en France: 2000 à 3000 nouveaux cas hépatite aiguë /an

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56 Hépatites virales C et B Mortalité en France Mortalité attribué au VHC et VHB Enquête Hépatite CHépatite B TotalCirrhoseCirrhose + CHCVIH P.Marcelin ; J Hepatol 2008

57 Hépatite B France, faible endémie par an : –1000DC –15 à 20 transplantations –2005 : 628 Hep aigues Incidence –1/ hab (DO 2005) Taux de prévalence de portage chronique –0,65 % –Soit près de –Enquète INVS Déclaration obligatoire des cas aigus reprise en 2003

58 Hépatite virale B aigüe résolutive

59 Infection Chronique par VHB

60 Marqueurs sérologiques VHB

61 Traitement de linfection par le VHB hépatite B chronique linterféron alpha recombinant ou linterféron couplé à une molécule de polyéthylène glycol. 5 millions dunités internationales intramusculairesou sous cutanées, 3 fois par semaine pour la forme standard ou 180 μg/semaine pour laforme pégylée durant 6 à 12 mois. Les effets secondaires sont notables, en particulier syndrome pseudogrippal, neutropénie et plus rarement état dépressif potentiellement dangereux (suicide) ou un dysfonctionnement thyroïdien. Les résultats sont inconstants. Les analogues de nucléosides sont également efficaces mais doivent être administrés pendant une durée plus longue. La 3TC a donné des résultats encourageants, avec peu deffets secondaires mais lémergence de mutants résistants (incidence denviron 15 % par année de traitement Ladéfovir, sous sa forme dipivoxyl, possède une efficacité comparable à la 3TC mais est associé à une moindre sélection de virus résistants (incidence de lordre de 29 % après 5 ans de traitement). Un nouvel analogue nucléosidique, lentécavir, est maintenant disponible avec lavantage dêtre très actif et de ne sélectionner que rarement des formes résistantes. Dautres analogues nucléosidiques sont en cours dévaluation et une multithérapie est envisagée, comme pour le HIV. Le traitement de lhépatite fulminante est la transplantation de foie en urgence

62 Prévention 1. On écarte systématiquement les candidats donneurs de sang porteurs dantigène HBs et même danticorps HBc dans le sang, par dépistage systématique. Même chose pour les dons dorgane, de moelle, de sperme. 2. Il existe des globulines spéciales à titre élevé danticorps HBs préparées à partir de donneurs sélectionnés. Elles ont deux indications : 1. une indication durgence en cas de contamination précise dun sujet non vacciné à partir de produit sanguin provenant de sujet infecté. Quil sagisse de piqûre avec du matériel souillé de sang, dingestion ou même de projection dans loeil ou sur le visage. Il y a urgence à injecter ces globulines spéciales quon se procure au Centre de Transfusion le plus proche. Simultanément, on commence une vaccination. 2. la protection de la greffe de foie pour éviter la reprise de lhépatite B. Ces globulines sont en revanche contre-indiquées au cours des hépatites aiguës car dans les formes graves on a pu observer des complexes ag-ac dans le sang, les parois vasculaires, les glomérules. 3. Une troisième série de mesures préventives concerne la façon de travailler du personnel à risque. Il ne faut pas recapuchonner les aiguilles mais les transférer dans une boîte « anti-pique » à parois dures. En cas décorchure au niveau des doigts il faut mettre au minimum un pansement. Port de gants lors de la manipulation de prélèvements contaminés et les prises de sang. 4. Lutte contre les MST : éducation sexuelle, fidélité, usage de préservatifs 5. Lutte contre la drogue, avec fournitures de seringues individuelles 6. Le vaccin contre lhépatite B

63 Vaccins du calendrier : lhépatite B Données de la DO 03/2003 et 03/2004 : 145 Déclarations dhépatites aiguës Facteurs de risques : +++ Dans 21 cas ( 14,5%) : Voyage en pays dendémie Antona et al, BEH 2005

64 Faut-il se faire vacciner contre l'hépatite B ? La vaccination contre le virus B est efficace et sans danger scientifiquement démontré. Elle est actuellement proposée avant 7 ans et doit être faite dans tous les groupes à risque (obligatoire dans les professions de santé). La vaccination comporte une injection de vaccin à 0, 1 et 6 mois à une dose adaptée à l'âge. Des rappels tous les 5 à 10 ans sont recommandés. Elle est contre-indiquée en cas de sclérose en plaque et de réaction allergique après la première injection.


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