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Les champignons moississures, dermatophytes, levures, Pneumocystis jiroveci Bactéries Procaryotes Eucaryotes Sont des eucaryotes Partagent la plupart des.

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1 Les champignons moississures, dermatophytes, levures, Pneumocystis jiroveci Bactéries Procaryotes Eucaryotes Sont des eucaryotes Partagent la plupart des voies métaboliques fondamentales avec les eucaryotes supérieurs Manque de cibles spécifiques Mammifères/végétauxChampignons

2 Paroi cellulaire membrane plasmatique cytoplasme : noyau, appareil de golgi, réticulum endoplasmique, mitochondries, corps lipidiques, vacuoles

3 Paroi cellulaire fongique

4 Cibles antifongiques Paroi cellulaire glucanes Chitine Mannoprotéines Membrane plasmatique Cytoplasme Noyau ADN Echinocandines : caspofungine Antibiotiques polyènes : Amphotéricine B dérivés azolés: kétoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole Griseofulvine Fluoropyrimidines : 5-fluorocytosine 5 classes d antifongiques allylamines : terbinafine

5 Cibles antifongiques Paroi cellulaire glucanes Chitine Mannoprotéines Membrane plasmatique Cytoplasme Noyau ADN Echinocandines : caspofungine Antibiotiques polyènes : Amphotéricine B dérivés azolés: kétoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole Griseofulvine Fluoropyrimidines : 5-fluorocytosine 5 classes d antifongiques allylamines : terbinafine

6 Définitions Antifongiques topiques Antifongiques systémiques

7 Définitions Antifongiques topiques actifs in situ, par contact, non absorbés par le tube digestif après prise orale

8 Antifongiques topiques : Exceptions à cette définition: terbinafine (Lamisil*) voie orale griséofulvine (Griséfuline*) voie orale =Antifongiques « systémiques » à action « topique »: absorption digestive, passage plasmatique et concentration dans les cellules kératinisées superficielles

9 Définitions Antifongiques topiques: actifs in situ, par contact, non absorbés par le tube digestif après prise orale Antifongiques systémiques: absorbés par voie orale ou par voie IV avec diffusion au niveau du foyer infectieux

10 Développement commerciale des antifongiques 1950 Griseofulvin 1960 Amphotéricin B Miconazole Clotrimazole Flucytosine 1980 Kétoconazole (po) 1990 Fluconazole iv po Itraconazole Terbinafine formulations lipidiques AmB 2000 Caspofungin iv Voriconazole iv po Micafungin Anidulafungin Ravuconazole Sordarins Posaconazole (po)

11 Antifongiques systémiques

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13 Candidose Cryptococcose Fusariose Aspergillose Pneumocystose Zygomycose Histoplasmose Alternariose Mycose Indéterminée

14 Cibles antifongiques Paroi cellulaire glucanes Chitine Mannoprotéines Membrane plasmatique Cytoplasme Noyau ADN Echinocandines : caspofungine Antibiotiques polyènes : Amphotéricine B dérivés azolés: kétoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole Griseofulvine Fluoropyrimidines : 5-fluorocytosine 5 classes d antifongiques allylamines : terbinafine

15 3 Cibles antifongiques Paroi cellulaire Membrane plasmatique Noyau ADN Echinocandines : caspofungine Antibiotiques polyènes : Amphotéricine B dérivés azolés: kétoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole Griseofulvine Fluoropyrimidines : 5-fluorocytosine 4 classes d antifongiques allylamines : terbinafine

16 Spectre dactivité des antifongiques in vitro Candida spp. Cryptococcus neoformans Aspergillus spp. Pneumocystis spp. Hyalohyphomycètes Phaeohyphomycètes Zygomycètes Champ. dimorphiques AmB 5FC CAS FLU ITR VOR POS Ostrosky-Zeichner et al., AAC 2003; Torre et al., Lancet 2005; Pfaller et al., Diagn Microbiol Inf Dis 2004 azolés Espèce

17 Mécanismes d action des Antifongiques systémiques

18 La membrane plasmatique est une cible essentielle des antifongiques Dans la membrane, les lipides et parmi les lipides les stérols...

19 Ergostérol stérol majeur de la membrane plasmatique fongique : à l exception de Pneumocystis jiroveci structure différente de celle du cholestérol

20 I. Amphotéricine B (AmB) Antibiotique de la famille des macrolides polyéniques Fermentation d une souche de Streptomyces Cible : membrane plasmatique

21 AmB se lie fortement à lergostérol Interaction liaisons de type Van der Waals Canaux transmembranaires (AmB) Canaux transmembranaires

22 AmB se lie fortement à lergostérol Interaction liaisons de type Van der Waals Canaux transmembranaires (AmB)

23 Lyse cellulaire fuite massive potassium, entrée sodium œdème cellulaire dysfonctionnement cellulaire, cytolyse De plus, les anomalies membranaires induites diminuent ladhésion des cellules entre elles et aux cellules endothéliales conséquences interaction AmB-ergostérol

24 l AmB a une activité fongicide vis-à-vis de la plupart des cellules fongiques sauf P. jiroveci Spectre d activité : Large levures, champignons filamenteux et dimorphiques Résistance AmB : rare souches résistantes : modification qualitative ou quantitative en stérols peu d études sur la base génétique de la résistance aux polyènes

25 Amphotéricine B - Candida spp. POINTS FORTS Activité in vitro importante –CMI : [0, µg/ml] –CMI 1 µg/ml 1% Candida spp. isolées des hémocultures Activité fongicide Candida sp. : absence de résistance intrinsèque –résistance primaire ou CMI élevée 1 µg/ml –Résistance secondaire exceptionnelle Kontoyiannis &Levis, Lancet 2002; Groll et al., 2001 pharmacotherapy Patterson, Lancet 2005; Nguyen et al., JID 1998; Clancy et al., AAC 1999

26 Amphotéricine B - Candida spp. POINTS FORTS Activité in vitro importante Activité fongicide –concentration-dépendante, augmente directement avec la C° AmB au site d infection –effet post antifongique activité persiste après chute C° < C° fongicide Candida sp. : absence de résistance intrinsèque –résistance primaire ou CMI élevée 1 µg/ml –Résistance secondaire exceptionnelle Kontoyiannis &Levis, Lancet 2002; Groll et al., 2001 pharmacotherapy Patterson, Lancet 2005; Nguyen et al., JID 1998; Clancy et al., AAC 1999

27 Amphotéricine B - Candida spp. POINTS FORTS Activité in vitro importante Activité fongicide Candida sp. : absence de résistance intrinsèque –résistance primaire ou CMI élevée 1 µg/ml C. krusei, C. glabrata, C. lusitaniae, C. guillermondi, C. rugosa, C. lipolytica C. tropicalis, C. albicans –Résistance secondaire exceptionnelle Kontoyiannis &Levis, Lancet 2002; Groll et al., 2001 pharmacotherapy Patterson, Lancet 2005; Nguyen et al., JID 1998; Clancy et al., AAC 1999

28 Amphotéricine B - Aspergillus spp. Résistance secondaire na pas été détectée * –isolats résistants ont été obtenus au laboratoire ** Résistance primaire a été observée en clinique et in vitro *** –A. terreus, A. nidulans, –A. flavus * Moosa et al., JAC 2002; Dannaoui et al., J Med Microbial, 2004 ** Manavathu et al., JAC 1998; *** Kontoyiannis & Levis, Lancet 2002; Clancy et al., AAC 1999; Lass-Florl et al., JAC, 1998,

29 Données de Pharmacocinétique

30 Absorption digestive faible < 5% +++ Administration voie intraveineuse (1 mg/kg) taux sériques (dose, fréquence et vitesse de perf) - 2 à 4 µg/ml : fin de perfusion - 1 à 2 µg/ml : après 24h µg/ml : X jours

31 Données de Pharmacocinétique Absorption digestive faible < 5% +++ Administration voie intraveineuse (1 mg/kg) taux sériques (dose, fréquence et vitesse de perf) - 2 à 4 µg/ml : fin de perfusion - 1 à 2 µg/ml : après 24h µg/ml : X jours Forte liaison aux protéines sériques >95% lipoprotéines C° tissulaires AmB se concentre surtout dans le foie, moindre degré dans la rate, les poumons et les reins. Faible pénétration LCR et cerveau : 2 à 4% Excrétion urinaire et biliaire < 25% Pas de métabolites identifiés

32 demi-vie plasmatique : 24 à 48 h excrétion lente et non exponentielle avec relargage à partir des tissus pendant plusieurs semaines Répartition de l activité de l AmB après injection IV 65% stockés dans les tissus 20% Elimination bile 5% Elimination rénale 10% Plasma

33 Affinité AmB ergostérol > cholestérol Toxicité sélective de l AmB ?

34 Affinité AmB ergostérol > cholestérol AmB peut se fixer de façon non spécifique aux phospholipides cholestérol : favoriserait l insertion de l AmB dans la membrane en modifiant la structure physique des phospholipides membranaires Effet permissif cholestérol Toxicité rénale de l AmB (modèle de cellules tubulaires rénales en culture, Joly V., 1992, J Inf Dis) Toxicité sélective de l AmB ?

35 Toxicité de l AmB Complication majeure du traitement Toxicité rénale (interrompre le traitement) Atteinte glomérulaire (réduite par les liposomes) et tubulaire En générale réversible Toxicité extrarénale Fréquente (50% des patients) : Fièvre, frissons pendant la perfusion ou pendant les heures qui suivent Diminution de 20 à 30% de l hématocrite (complication tardive) Pulmonaire rapportée AmB injectable : Fungizone® AmB-desoxycholate

36 Améliorer index thérapeutique Augmenter sélectivité activité anticellulaire AmB - Transfert sélectif AmB vers cellules fongiques - Réduction quantité AmB libre responsable effet toxique AmB vectorisée AmB désoxycholate : 3 formes forme monomérique peu toxique activité AF formes polymérique et oligomérique toxicité de la molécule équilibre entre ces formes dépend du solvant AmB lipophile : solubilisation milieu lipidique favorise proportion de molécules monomériques

37 Il existe 3 formulations lipidiques dAmB Nom posologie Fungizone ® 0,6 mg/kg AmBisome ® 3 mg/kg Abelcet ® (ABLC) 5 mg/kg Amphocil ® ABCD Composition Désoxycholate NSPC/Cho /DSPG DMPC /DMPG Cholestéryl sulfate Forme taille Micelles <20 nm vésicules nm Rubans 1, µm Disques 122 nm %AmB mole ASC vs Fungizone - Supérieure Inférieure Identique C max µg/ml 1 ± 0,5 23 ±10 2 ± 0,8

38 Lipid Amphotericin B Formulations Ribbon-like particles Carrier lipids: DMPC, DMPG Particle size : Particle size (µm): Abelcet ® ABLC Amphotec ® ABCD Ambisome ® L-AMB Disk-like particles Carrier lipids: Cholesteryl sulfate Particle size : Particle size (µm): Unilaminar liposome Carrier lipids: HSPC, DSPG, cholesterol Particle size : 0.08 Particle size (µm) : 0.08 DMPC-Dimyristoyl phospitidylcholine DMPG- Dimyristoyl phospitidylcglycerol HSPC-Hydrogenated soy phosphatidylcholine DSPG-Distearoyl phosphitidylcholine

39 Cible : membrane plasmatique II. Les azolés inhibiteurs de la voie de synthèse de l ergostérol

40 C 14 -demethylase Thiocarbamates C 14 -demethylase enzyme P450-dépendante voie de synthèse de l ergostérol

41 C 14 -demethylase Thiocarbamates C 14 -demethylase enzyme P450-dépendante Lanostérol Azolés voie de synthèse de l ergostérol

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43 2 familles Azolés structure du noyau azole imidazolés : miconazole, ketoconazole triazolés : fluconazole, itraconazole, voriconazole

44 2 familles Azolés déplétion ergostérol accumulation stérols aberrants méthylés Activité fongistatique Altération de la structure et des fonctions membrane plasmatique (transports nutritionnels et la synthèse de chitine) Lanostérol 14-déméthyl -lanostérol

45 conséquence 1 hétérogénéité vis-à-vis de la spécificité de l interaction avec les enzymes de la biosynthèse de l ergostérol Imidazolés : inhibent X enzymes cytochrome P-450 dépendant et la voie de synthèse des lipides voriconazole : inhibition enzymes en amont de la C 14 -déméthylase Itraconazole : inhibition 3-kétoréductase Les azolés ont des structures chimiques très différentes

46 conséquence 1 hétérogénéité vis-à-vis de la spécificité de l interaction avec les enzymes de la biosynthèse de l ergostérol Imidazolés : inhibent X enzymes cytochrome P-450 dépendant et la voie de synthèse des lipides voriconazole : inhibition enzymes en amont de la C 14 -déméthylase Itraconazole : inhibition 3-kétoréductase Conséquence 2 spectre antifongique différent +++ fluconazole : spectre étroit levures : Candida et Cryptococcus neoformans kétoconazole, itraconazole, voriconazole : spectre large levures, champignons filamenteux : Aspergillus, Scedosporum, Fusarium quelques champignons dimorphiques tropicaux Les azolés ont des structures chimiques très différentes

47 Conséquence 3 propriétés pharmocinétiques différentes Biodisponibilité par voie orale Liaisons aux protéines demi-vie d élimination diffusion viscérale diffusion LCR élimination urinaire sous forme active itraconazole 70% > 99% 24-42h ++ + <1% fluconazole > 80% 11% 22-31h % voriconazole 96% 6h-9h +++ < 1% Propriété

48 Profils de sensibilité des différentes espèces de Candida Pfaller et coll., Diagn Microbiol Infect Dis 1998; 30: Pfaller et coll., AAC 2002; 46: * * Fluco : S 64 µg/ml **Itra : S 0,5 µg/ml **

49 Activité in vitro du voriconazole NCCLS, M27-A2 C. albicans C. parapsilosis C. kefyr0.015 C. tropicalis C. glabrata C. krusei C. lusitaniae0.5 MIC 90 Très actif contre C. albicans Vorico CMIs proches des CMI du fluco et Itra et tendent à être + élevées pr les isolats CMIs très élevées au fluco Seuil nest pas encore établi (1 µg/ml ??) Matar et al. AAC 2003; 47: 1647; Chryssanthou et al. JCM 2002; 40: 3841; Laverdiere et al. JAC 2002; 50: 119; Pelletier et al. J Med Microbiol 2002; 51: 479; Pfaller et al. DMID 1999; 35: 19; Uzun et al. DMID 2000; 38: 101

50 Activité > itraconazole = fluconazole >94% C. krusei (R fluco ) sensible au vorico +++ Souches Fluco S (CMI 90 < 8 µg/ml) –CMI 90 vorico < 0.25 µg/ml Souches Fluco DDS (CMI µg/ml) –CMI 90 vorico < Souches Fluco R (CMI 90 > 64 µg/ml) –CMI 90 vorico > 8 µg/ml Jeu et al.,: Clinical therapeutics, 2003 Voriconazole : activité in vitro vis-à-vis de Candida spp.* S = (CMI 90 ) 8 µg/ml

51 Mécanismes de Résistances des levures aux azolés et AmB

52 voie de biosynthèse de l ergostérol

53 Mécanismes de Résistance aux azolés 1) mutation du gène ERG11 C 14 -déméthylase mutations ponctuelles (4 bien identifiés) 132 : Tyr His 405 : Phe Ser 464 : Gly Ser 467 : Arg Lys réduction affinité pour les azoles modification conformation de la protéine au niveau de l hème

54 Mécanismes de Résistance aux azolés 1) mutation du gène ERG11 C 14 -déméthylase mutations ponctuelles (4 bien identifiés) 132 : Tyr His 405 : Phe Ser 464 : Gly Ser 467 : Arg Lys réduction affinité pour les azoles modification conformation de la protéine au niveau de l hème résistance intrinsèque C. krusei R certaines souches C. albicans

55 Mécanismes de Résistance aux azolés 2) Surexpression du gène ERG11 Surproduction C 14 -déméthylase corrélation ARNm - mutation au niveau du promoteur du gène - duplication de gène Résistance partielle C. albicans, C. glabrata

56 Mécanismes de Résistance aux azolés 3) Phénomène d efflux Elimination des azolés dérégulation expression gènes transporteurs membranaires - pompes de type ABC proteines ATP-binding cassette CDR (CDR1 et CDR2) C. albicans, C. dublinensis, C. glabrata et A. fumigatus résistance à tous les azolés +++ Résistances X

57 Mécanismes de Résistance aux azolés 3) Phénomène d efflux Elimination des azolés dérégulation expression gènes transporteurs membranaires - pompes de type ABC proteines ATP-binding cassette CDR (CDR1 et CDR2) C. albicans, C. dublinensis, C. glabrata et A. fumigatus résistance à tous les azolés +++ Résistances X - pompe types MT : famille des facilitateurs membranaires MDR spécifique de la résistance au fluconazole+++ C. glabrata et C. krusei

58 Mécanismes de Résistance aux azolés 4) Mutation gène ERG3 delta 5,6 désaturase altération de la composition en stérols paroi membranaire accumulation de stérols méthylés qui peuvent remplacer l ergostérol résistance couplée à la résistance à l AmB

59 % souches sensibles Absence démergence de résistance en 10 ans Point fort fluconazole... CMI 8 µg/ml Pfaller et al., CMI isolats - hémocultures - 32 pays

60 % souches sensibles Epidémiologie de la sensibilité Point fort fluconazole … CMI 8 µg/ml Pfaller et al., CMI 2004

61 Cible : Noyau 5-Fluorocytosine 5-FC (Ancotil®) Base pyrimique analogue structural de la cytosine soluble dans leau et stable commercialisée en 1967

62 5-Fluorocytosine 5-FC (Ancotil®) 5-FC Cytosine perméase 5-F-Uracile Cytosine désaminase 5-FUTP5-FdUMP Synthése protéique Synthése ADN 5-FC ARNm Activité fongicide spectre antifongique Candida, Cryptococcus neoformans espèce sensible : CMI < 4µg/ml

63 Résistance à la 5-Fluorocytosine 5-FC Candida, Cryptococcus neoformans CMI>16 µg/ml résistance primaire résistance secondaire Multiplicité de possibilités offertes à la cellules pour devenir résistante à la 5-FC R R R Essentiellement mutations gènes codent enzymes pénétration intracellulaire 5-FC 5-FU 5-FC Cytosine perméase 5-F-Uracile Cytosine désaminase 5-FUTP5-FdUMP Synthése protéique Synthése ADN 5-FC ARNm R Vérifier la sensibilité des souches !! Ne jamais utiliser en monothérapie !!

64 Biodisponibilité par voie orale >80% Faible liaison aux protéines plasmatiques : 4% Taux sériques : 25 à 50 mg/l demi-vie d élimination : heures élimination urinaire substance active : > 75% C° dans le LCR > 75% Toxicité médullaire et hépatique : dose dépendante 5-FC 5-FU par des désaminases d origine bactérienne !! Dosage plasmatique : taux sériques toxiques > 100 mg/l 5-FC : données de pharmacocinétique

65 Echinocandines : lipopeptide semi-synthétique Inhibition non compétitive de la B(1,3)-D glucane synthase Enzyme absente chez certaines espèces fongiques Cryptococcus neoformans, Trichosporon Mucor, Rhizopus, Fusarium sp modification cytologique et ultrastucturale de la cellule fongique cellules fragilisées lyse cellulaire activité fongicide Cible : Paroi fongique

66 Cancidas® MSD Hydrosoluble disponible IV Adulte :50 mg/j-70mg/j Spectre : Candida, Aspergillus, champignons dimorphiques Pneumocystis jiroveci (Kystes) Pas de résistance croisée avec les autres antifongiques Trois échinocandines Cancidas ® (caspofungin) Micafungin (FK463) Anidulafungin (VER 002)

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68 Caspofungine : Activité in vitro remarquable sur les différentes espèces de Candida CMI : [ 0,004- 0,015 µg/ml] –plus basses que celles de lamphotéricine B et du fluconazole Activité fongicide –Candida albicans –Candida tropicalis – Candida kefyr incluant espèces R fluconazole –Candida glabrata –Candida krusei Denning D., lancet 2003 SANS activité fongicide - Candida parapsilosis - Candida guillermondi - Candida lusitaniae

69 Caspofungin et Formulations lipidiques de l amphtéricine B activité in vitro et in vivo sur les biofilms de Candida albicans Kuhn et al., AAC 2002; Schinabeck et al., AAC 2004

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71 Candida albicans Candida glabrata Candida parapsilosis Candida tropicalis Candida krusei Candida lusitaniae AmB 5FC CAS FLU ITR VOR POS FongicideFongistatique azolés échinocandines Amb 5FC Ostrosky-Zeichner et al., AAC 2003; Torre et al., Lancet 2005; Pfaller et al., Diagn Microbiol Inf Dis 2004 Antifongiques et Activités in vitro chez Candida spp. v 4 classes

72 Spectre dactivité des antifongiques in vitro Candida spp. Cryptococcus neoformans Aspergillus spp. Pneumocystis spp. Hyalohyphomycètes Phaeohyphomycètes Zygomycètes Champ. dimorphiques AmB 5FC CAS FLU ITR VOR POS Ostrosky-Zeichner et al., AAC 2003; Torre et al., Lancet 2005; Pfaller et al., Diagn Microbiol Inf Dis 2004 azolés Espèce

73 Indications des Antifongiques en France * IR ou IR sous AmB ** Réfractaire ou Intolérant aux AFG standards

74 Indications des Antifongiques en France * IR ou IR sous AmB ** Réfractaire ou Intolérant aux AFG standards

75 Indications des Antifongiques en France * IR ou IR sous AmB ** Réfractaire ou Intolérant aux AFG standards

76 Indications des Antifongiques en France * IR ou IR sous AmB ** Réfractaire ou Intolérant aux AFG standards

77 Activité in vitro importante : CMI [0,01- 2 µg/ml] 95% souches Aspergillus sp. CMI 90 < 1 µg/ml A. fumigatus, A. flavus, A. nidulans et A. terreus Exception : A. ustus Activité fongicide Voriconazole remarquable anti- Aspergillus spp. Jeu et al., Clinical therapeutics, 2003; Donnelly & De Pauw, CMI 2004 ; Espinel-Ingroff A. et al., JCM 2001; Diekema et al., JCM 2003; Pavie et al., JCM 2005

78 Activité in vitro importante : CMI [0,01- 2 µg/ml] 95% souches Aspergillus sp. CMI 90 < 1 µg/ml A. fumigatus, A. flavus, A. nidulans et A. terreus Exception : A. ustus Activité fongicide Voriconazole remarquable anti- Aspergillus spp. Jeu et al., Clinical therapeutics, 2003; Donnelly & De Pauw, CMI 2004 ; Espinel-Ingroff A. et al., JCM 2001; Diekema et al., JCM 2003; Pavie et al., JCM 2005

79 CMI 90 Diekema et al., JCM 2003; Jeu et al., Clinical therapeutics, 2003; Donnelly & De Pauw, CMI 2004, Espinel- Ingroff A. et al., JCM 2001 In vitro : Activité supérieure à l AmB

80 CMF 90 Diekema et al., JCM 2003; Jeu et al., Clinical therapeutics, 2003; Espinel-Ingroff A. et al., JCM 2001 In vitro : Activité supérieure à l AmB CM Fongicide

81 Indications des Antifongiques en France * IR ou IR sous AmB ** Réfractaire ou Intolérant aux AFG standards Hyalohyphomycoses Zygomycoses Phaeohyphomycoses

82 Mycoses à champignons filamenteux et transplantation Husain et al., Transplantation 2003 Hyalohyphomycoses Fusarium sp. S. apiospermum Paecilomyces sp. Phaeohyphomycoses CH Noires Alternaria sp. Cladosporium sp. Zygomycoses Aspergilloses Mucor sp. Rhizopus sp. Absdia sp.

83 Filamenteux difficiles à traiter Difficiles à diagnostiquer et à identifier amphotéricine B dérivés triazolés –posaconazole : activité prometteuse sur les zygomycoses +++ variable sur Fusarium spp. et les dématiés –voriconazole pas d activité sur les zygomycètes +++ activité variable selon les espèces pour les autres champignons Diekema et al., JCM 2003; Jeu et al., Clinical therapeutics, 2003; Torres et al, Lancet Inf Dis 2005

84 CMI des triazolés et de l amphotéricine B vis-à-vis de champignons filamenteux difficiles à traiter Espinel-Ingroff, JCM 2001 Hyalohypho- mycètes Phaeohypho- mycètes

85 Champignons Filamenteux difficiles à traiter.. AMBPOSITZVRZCAS Aspergillus terreus Fusarium spp. Scedo. apiospermum Scedo. prolificans Paecilomyces spp. Absidia spp. Mucor spp. Diekema et al., JCM 2003; Jeu et al., Clinical therapeutics, 2003; Torres et al, Lancet Inf Dis 2005 Triazolés

86 A votre avis ? Aspergillus Fusarium Zygomycètes Penicillium Paecilomyces Biopsie Culture ?

87 Conclusions Choix thérapeutique plus vaste comportant des molécules qui ont une bonne activité antifongique Mycoses dues à champignons peu pathogènes opportunistes Identification de l espèce reste au centre du choix thérapeutique …


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