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La Grippe : Epidémiologie et systèmes de surveillance M. Bouscambert Centre National de Référence pour la Grippe (France Sud), Lyon M. Bouscambert Centre.

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1 La Grippe : Epidémiologie et systèmes de surveillance M. Bouscambert Centre National de Référence pour la Grippe (France Sud), Lyon M. Bouscambert Centre National de Référence pour la Grippe (France Sud), Lyon

2 Glycoprotéines de surface: Neuraminidase NA Hémagglutinine HA Génome: segmenté ARN simple brin – Structure des virus grippaux 80 à 120 nm FLU A ME IF PB2 PB1 PA HA NA NP M NS

3 Multiplicité des virus grippaux humains : les types et les sous-types Type B H1N1H2N2H3N2 H5N1 – H9N2 – H7N7 Type A Type C les types et les sous-types Virus pandémique HxNy

4 La grippe: une infection contagieuse Contamination: Nez Bouche Œil Propagation: gouttelettes de salive Particules en suspension dans lair (toux; éternuements)

5 Transmission virale Air flow Mucociliary clearance Lymph nodes glands Transmission par aérosols respiratoires inhalés Transmission indirecte plus rare (manu-portage) Facilité par les contacts étroits et le confinement Dose infectieuse très basse: 100 à 300 virus. Le patient est infectieux 1-2 jours avant et 5-7 jours après lapparition des symptômes.

6 La réponse immunitaire à linfection virale Réponse Humorale (la mieux connue) Anticorps neutralisants Autres anticorps Réponse Cellulaire CTL (perforine, Fas ligant, IFN gamma) Réponse au niveau des muqueuses (IgA) Mais… Réponse Humorale (la mieux connue) Anticorps neutralisants Autres anticorps Réponse Cellulaire CTL (perforine, Fas ligant, IFN gamma) Réponse au niveau des muqueuses (IgA) Mais…

7 Variations antigéniques: Immunité déjouée Deux possibilités : Glissement antigénique: accumulations de mutations ponctuelles Cassure antigénique: changement de sous-type dHA ou de NA Deux possibilités : Glissement antigénique: accumulations de mutations ponctuelles Cassure antigénique: changement de sous-type dHA ou de NA

8 Nous redoutons une modification (saut) antigénique majeure responsable dune pandémie aux terribles conséquences

9 Les pandémies du XX ème siècle forme neurologique A/H2N A/H3N «grippe espagnole» A/H1N «grippe asiatique» A/H2N «grippe de Hong Kong», A/H3N «grippe russe», A/H1N forme neurologique A/H2N A/H3N «grippe espagnole» A/H1N «grippe asiatique» A/H2N «grippe de Hong Kong», A/H3N «grippe russe», A/H1N1

10 Transmissions Inter-espèces des virus grippaux de type A

11 Emergence de la souche pandémique A H1N1 / 1918 par transmission directe Modification de lHA: Bascule du RBS 2-3 vers 2-6 A H 1 N 1

12 PB1 HA NA PB1 HA A(H 2 N 2 ) Virus Grippe asiatique (1957) A(H 3 N 2 ) Virus Grippe de Hong Kong (1968) Emergence des sous-types de virus A(H2N2) & A(H3N2) par réassortiment A(H 1 N 1 ) Virus (Kawaoka et al. 1989)

13 En dehors de ces épisodes exceptionnels, presque chaque hiver, le virus échappe par un mécanisme de dérive (glissement) antigénique

14 Dérives antigéniques: apparition de mutations ponctuelles Les erreurs de la ARN polymérase virale non corrigées « fitness » des nouveaux variants Virulence La sélection des variants échappant au système immunitaire (aux anticorps neutralisants!) Concerne principalement les virus de type A > B > C Les erreurs de la ARN polymérase virale non corrigées « fitness » des nouveaux variants Virulence La sélection des variants échappant au système immunitaire (aux anticorps neutralisants!) Concerne principalement les virus de type A > B > C

15 Daprès Yamashita et al.Virology, 1988 ; 163 : ARBRES PHYLOGENETIQUES THEORIQUES Les modèles dévolution diffèrent selon qu on analyse les virus A B C Les modèles dévolution diffèrent selon qu on analyse les virus A B C

16 L HEMAGGLUTININE : support essentiel de la dérive antigénique 16 sous-types chez influenza A (3 pour l homme) Cible préférentielle des anticorps neutralisants Support de la variabilité antigénique Elément clef de l infection virale Permet linfection des cellules peptide de fusion liaison aux acides sialiques 16 sous-types chez influenza A (3 pour l homme) Cible préférentielle des anticorps neutralisants Support de la variabilité antigénique Elément clef de l infection virale Permet linfection des cellules peptide de fusion liaison aux acides sialiques

17 Daprès whiley et al. Nature, 1981 ; 289 : SITES ANTIGENIQUES MAJEURS Daprès Smith et al. J Exp Med, 1991 ; 173 : ACIDES AMINES/ VARIATION ANTIGENIQUE HA

18 LA NEURAMINIDASE 9 sous-types décrits chez Influenza A (2 pour l homme) Deuxième cible des anticorps neutralisants Second support de la variabilité antigénique Lautre élément majeur de la réponse immunitaire Permet la libération des particules virales néo-synthétisées 9 sous-types décrits chez Influenza A (2 pour l homme) Deuxième cible des anticorps neutralisants Second support de la variabilité antigénique Lautre élément majeur de la réponse immunitaire Permet la libération des particules virales néo-synthétisées

19 Daprès Bossart-Whitaker et al. J Mol Biol, 1993 ; 232 : STRUCTURE DE LA NEURAMINIDASE ACIDES AMINES/ VARIATION ANTIGENIQUE NA Daprès Fields Virology edition 1996

20 SURVEILLANCE : LES ACTEURS ET LES OBJECTIFS

21 Epidémies annuelles de grippe Chaque année, il y a une épidémie Les épidémies ont des profils différents Les épidémies sont dues à des virus différents (glissement antigénique) Lépidémie est essentiellement un phénomène communautaire Certains patients sont hospitalisés Chaque année, il y a une épidémie Les épidémies ont des profils différents Les épidémies sont dues à des virus différents (glissement antigénique) Lépidémie est essentiellement un phénomène communautaire Certains patients sont hospitalisés

22 Pourquoi surveiller la grippe ? La grippe: une préoccupation de santé publique Maladie fréquente à fort potentiel épidémique Morbidité importante (mortalité non négligeable) La grippe: une préoccupation de santé publique Maladie fréquente à fort potentiel épidémique Morbidité importante (mortalité non négligeable) Intérêt de la surveillance Limiter le retentissement dune épidémie sur le système de soin Connaissance des souches grippales en circulation: Composition vaccinale Détection de lémergence dun virus à potentiel pandémique Information épidémiologique régionalisée permet aux soignants: Aide au diagnostic Bonne usage des antiviraux et des antibiotiques Limiter le retentissement dune épidémie sur le système de soin Connaissance des souches grippales en circulation: Composition vaccinale Détection de lémergence dun virus à potentiel pandémique Information épidémiologique régionalisée permet aux soignants: Aide au diagnostic Bonne usage des antiviraux et des antibiotiques

23 Objectifs de la surveillance de la grippe : du niveau national au niveau international Recueil des virus (au niveau communautaire et hospitalier) Identification et caractérisation des souches par les CNR Rétro-information au niveau national et international Information des Centres Mondiaux de Référence avec envoi des variants « intéressants » Synthèse de la surveillance et choix des souches vaccinales par lOMS Surveillance des autres infections respiratoires virales (VRS) et alerte (SRAS) Recueil des virus (au niveau communautaire et hospitalier) Identification et caractérisation des souches par les CNR Rétro-information au niveau national et international Information des Centres Mondiaux de Référence avec envoi des variants « intéressants » Synthèse de la surveillance et choix des souches vaccinales par lOMS Surveillance des autres infections respiratoires virales (VRS) et alerte (SRAS)

24 Niveau National

25 G roupe R égionaux d O bservation de la G rippe Centralisation des données communautaires Données cliniques 571 Généralistes 75 Pédiatres 948 médecins urgences 24 médecins dentreprise 41 pharmaciens Coordinations régionales Coordination nationale (Open Rome) Données virologiques 7 Laboratoires de virologie Tests Rapides de Surveillance Coordination nationale CNR

26 Diffusion de linformation Présentation générale Documents Liens Contacts Présentation générale Documents Liens Contacts Situation en France Situation en Europe - EUROGROG - EISS Situation dans le monde Données historiques en France Actualités Situation en France Situation en Europe EUROGROG EISS Situation dans le monde Données historiques en France Actualités Situation en France Situation en France La journée nationale des GROG La journée nationale des GROG Abonnez-vous à la liste de diffusion Abonnez-vous à la liste de diffusion Un bulletin hebdomadaire Un texte de synthèse Données cliniques: IRA: nb dinf R Aigües Niveau dactivité: nb de patients IRA Médico-économiques: nb de cas confirmés, ITT Données virologiques: Prélèvements pour labo Test rapide de surveillance

27 Données IRA et Détection des virus grippe A et B

28 Utilisation des marqueurs type TRS

29 Données comparatives avec les années précédentes

30 Objectifs de lalerte Identifier et caractériser rapidement les premiers cas de grippe confirmée Identifier le début de lépidémie Identifier les variants de début de saison A chaque étape, informer La DGS et lInVS LOMS EISS et le réseau des CNR Identifier et caractériser rapidement les premiers cas de grippe confirmée Identifier le début de lépidémie Identifier les variants de début de saison A chaque étape, informer La DGS et lInVS LOMS EISS et le réseau des CNR

31 Objectif de la caractérisation des souches au cours de la surveillance Caractériser (HA et NA) les virus isolés par rapport aux variants connus (prototypes vaccinaux) Alerter rapidement de la circulation dun variant qui ne sera pas neutralisé par les anticorps induits par les vaccins Envoyer les variants intéressants aux Centres Mondiaux Informer La DGS et lInVS Le réseau européen EISS Les autres CNR non-européens (CDC) LOMS et les centres mondiaux de référence Caractériser (HA et NA) les virus isolés par rapport aux variants connus (prototypes vaccinaux) Alerter rapidement de la circulation dun variant qui ne sera pas neutralisé par les anticorps induits par les vaccins Envoyer les variants intéressants aux Centres Mondiaux Informer La DGS et lInVS Le réseau européen EISS Les autres CNR non-européens (CDC) LOMS et les centres mondiaux de référence

32 Au niveau Européen

33 Le Réseau EISS (European Influenza Surveillance Scheme) Réseau Européen de surveillance de la grippe Objectifs Harmonisation des méthodes de surveillance Harmonisation des techniques Rétro-information groupée Information des données épidémiologiques pour lOMS Réseau Européen de surveillance de la grippe Objectifs Harmonisation des méthodes de surveillance Harmonisation des techniques Rétro-information groupée Information des données épidémiologiques pour lOMS

34 La surveillance au niveau européen EISS Eurogrog

35 Au niveau International (les WIC et lOMS)

36 Les liens avec les World Influenza Centers Plus de 150 CNR répartis sur le Globe 4 WIC centralisent les informations collectées à un niveau régional : Londres (Europe) Atlanta (Amériques) Melbourne (Hémisphère sud/pacifique) Tokyo (Asie) Choix des souches vaccinales deux fois par an Plus de 150 CNR répartis sur le Globe 4 WIC centralisent les informations collectées à un niveau régional : Londres (Europe) Atlanta (Amériques) Melbourne (Hémisphère sud/pacifique) Tokyo (Asie) Choix des souches vaccinales deux fois par an

37 Et en cas démergence dun virus pouvant provoquer une pandémie Rôle dans lalerte Rôle dans la surveillance Rôle dans lalerte Rôle dans la surveillance

38 Rôle des CNR dans lalerte pandémique Participation à la mise en place du plan pandémique : Au niveau National Au niveau International Mise au point des techniques diagnostiques Caractérisation rapide des virus et alerte Informations vers le Ministère de la Santé et vers lOMS Quand la pandémie est installée : surveillance « simple » Participation à la mise en place du plan pandémique : Au niveau National Au niveau International Mise au point des techniques diagnostiques Caractérisation rapide des virus et alerte Informations vers le Ministère de la Santé et vers lOMS Quand la pandémie est installée : surveillance « simple »

39 Doit-on craindre une nouvelle pandémie ?

40 Hypothèses sur la genèse du prochain virus pandémique : le cas H5N1 Hypothèses sur la genèse du prochain virus pandémique : le cas H5N1 A H 1 N 1, A H3N2 A H 5 N Réassortiment génétique 2 - Transmission directe A H 5 N 1

41 Grippe aviaire: des alertes successives… 1976 Grippe Porcine, USA A H1N Grippe Aviaire, Hong Kong A H5N Grippe Aviaire, Hong Kong A H9N Grippe Aviaire, Hong Kong, Corée du Sud A H5N Grippe Aviaire Pays-Bas A H7N7 (transmission interhumaine) Grippe Aviaire, Vietnam-Thaïlande A H5N1 (transmission oiseaux-porcs) 2004 Grippe Aviaire, Canada A H7N Grippe Aviaire, USA A H7N2, A H5N Grippe Aviaire, Égypte A H10N Grippe Aviaire, Vietnam A H5N1

42 Epizootie A H5N1 Propagation des oiseaux sauvages aux oiseaux domestiques Touche les 3 continents Nombres de foyers: FAO – déc 2005 Source – INVS

43 É pizootie : Situation actuelle Grippe aviaire A H5N1 touche les 3 continents Circulation inter-espèce chez loiseau sauvage puis chez loiseau domestique Le virus est détecté chez des mammifères Porcs Tigres, Léopards (Thaïlande/ Déc. 2003) Chats, Furet, Souris … Différents lignages aviaires co-circulent mais aucun nest adapté à lhomme Virus hautement pathogène (site de clivage polybasique) maladie systémique Grippe aviaire A H5N1 touche les 3 continents Circulation inter-espèce chez loiseau sauvage puis chez loiseau domestique Le virus est détecté chez des mammifères Porcs Tigres, Léopards (Thaïlande/ Déc. 2003) Chats, Furet, Souris … Différents lignages aviaires co-circulent mais aucun nest adapté à lhomme Virus hautement pathogène (site de clivage polybasique) maladie systémique

44 Grippe Aviaire chez lHomme Source – INVS Source – WHO

45 Épidémie Humaine Infection chez lHomme: Fév : 2 cas Hong Kong – 1 décèsFév : 2 cas Hong Kong – 1 décès 6 septembre 2006: 241 cas- 141 décès6 septembre 2006: 241 cas- 141 décès (population ++ et 2000 à 6000 DC H3N2/an en France) 2006: Virus antigéniquement différents de la souche de 1997

46 Évolution des souches asiatiques : constitution du génotype Z Listes de oiseaux impliqués : - Canard - Oie - Héron - Sarcelle - Poulet - Dinde etc… Origine :-A/Goose/Guangdong/1/ :Génotype Z 2005: Génotype G Li. Nature, , 2004

47 Phylogénie de lHémagglutinine des souches A H5N1 isolées chez loiseau et lhomme WHO. Emerg Infect Dis. 2005(10) Clade 1: oiseaux et hommes Clade 2: oiseaux, souches isolées en Indonésie en 2006 Le candidat vaccin A H5N1/VN/1194(1203)/2004 est dépassé (Clade 1) Nouveau vaccin proposé A H5N1/Indonésie/2006 (Clade 2 )

48 Grippe aviaire chez lhomme: Situation actuelle 10 pays touchés, 241 cas/141 DC Infection sévère: létalité 68% en 2-14 jours Pas de transmission interhumaine : clusters familiaux mais pas de transmission communautaire secondaire Enfants et Adultes jeunes (1,5 – 30 ans) 10 pays touchés, 241 cas/141 DC Infection sévère: létalité 68% en 2-14 jours Pas de transmission interhumaine : clusters familiaux mais pas de transmission communautaire secondaire Enfants et Adultes jeunes (1,5 – 30 ans)

49 Deux questions restent toutefois posées : QUAND ? QUEL IMPACT ? QUAND ? QUEL IMPACT ?


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