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Canalicules biliaires CD 10 ACEp Shunt bilio-hépatique Hépatocytes Cholangiocyte Bile NTCP OCT1 OAT2 MRP1MRP3MRP4MRP5MRP6 MRP2 MRP3 MDR3 MDR1.

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4 Canalicules biliaires CD 10 ACEp

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7 Shunt bilio-hépatique Hépatocytes Cholangiocyte Bile NTCP OCT1 OAT2 MRP1MRP3MRP4MRP5MRP6 MRP2 MRP3 MDR3 MDR1 BSEP BRCP FIC1 ABCG5/G8 OATP1A2 OATP1B3 OATP1B1 OATP2B1 OATP1A2 ASBT OST Ost

8 AH VP CBIL Canal de HeringCanalicule

9 CD 56 CK 7 CK 19

10 Canal Biliaire Interlobulaire Cholangiole = ductule Canalicule Artère hépatique Veine porte

11 Ponction biopsie hépatique Nombre de canaux biliaires interlobulaires Foie normal Absence de canal biliaire interlobulaire dans 7 6% des espaces portes Ductopénie Absence de canal biliaire interlobulaire dans au moins 20% des espaces portes Crawford et al. Hepatology 1998 ; 28 : 323.

12 Ductopénie 1 artériole hépatique sans canal biliaire associé dans >10% des espaces portes 2 espaces portes différents sans canal biliaire associé à une artériole hépatique Moreira et al. Am J Surg Pathol 2011 ; 35 : 392.

13 Cholestases Cholestase ictérique bilirubine élevée phosphatases alcalines élevées GT élevée Cholestase anictérique bilirubine normale phosphatases alcalines élevées GT élevée

14 Cholestase ictérique Cholestase isolée histologique Lésions portales prédominantes Lésions hépatocytaires prédominantes

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16 Cholestase ictérique Cholestase histologique isolée Médicaments Obstacle débutant sur les voies biliaires Septicémie Foyer infectieux intra- ou extrahépatique

17 Cholestase ictérique Cholestase isolée histologique Lésions portales prédominantes Lésions hépatocytaires prédominantes

18 Cholestase ictérique Lésions hépatocytaires prédominantes Hépatites aiguës cholestatiques virales médicamenteuses autres

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22 Cholestase ictérique Cholestase isolée histologique Lésions portales prédominantes Lésions hépatocytaires prédominantes

23 Cholestase ictérique Lésions portales prédominantes Obstacle sur les voies biliaires Septicémie Foyer infectieux intra- ou extrahépatique Lésions de lartère hépatique Evolution des ductopénies

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26 CK 7 CK 19 Prolifération cholangiolaire

27 Accumulation de bile Lésions hépatocytaires minimes ou absentes Espaces portes ronds et oedémateux Cholangite aiguë Prolifération cholangiolaire périportale Evolution possible vers une cholangite sclérosante Cholangite aiguë par obstacle

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29 Cholestase anictérique Absence de lésions des voies biliaires intrahépatiques Présence de lésions des voies biliaires intrahépatiques

30 Cholestase anictérique Absence de lésions des voies biliaires Stéatose Lésions mineures non spécifiques –Inflammation portale –Inflammation lobulaire Granulomes épithélioïdes Lésions vasculaires Hyperplasie nodulaire régénérative

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33 Cholestase anictérique Présence de lésions des voies biliaires Maladies cholestatiques chroniques avec destruction des canaux biliaires interlobulaires Ductopénies

34 Ductopénies de ladulte Cirrhose biliaire primitive Cholangite autoimmune Maladie du greffon contre l'hôte Rejet de greffe hépatique Sarcoïdose Lymphome Médicaments Cholangite sclérosante Ductopénie idiopathique

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39 Cirrhose biliaire primitive Stade 1 : cholangite chronique destructrice Stade 2 : prolifération cholangiolaire Stade 3 : fibrose portale et périportale Stade 4 : cirrhose Scheuer PJ. Proc R Soc Med 1967 ; 60 :

40 Cholangite autoimmune Femme de plus de 45 ans Histopathologie –ductopénie –cholangite chronique destructrice –granulomes épithélioïdes et gigantocellulaires Expression de la sous-unité E2 de la pyruvate déshydrogénase à la surface des cellules épithéliales biliaires

41 Cholangite autoimmune Absence danticorps antimitochondries Taux sérique bas des IgM Présence fréquente danticorps antinucléaires et anti-muscle lisse Présence danticorps anti-anhydrase carbonique

42 Cholangite autoimmune Cirrhose biliaire primitive sans anticorps antimitochondries =

43 Cholangite autoimmune (cirrhose biliaire primitive) Phase précoce non ductopénique –Inhibition de la cholérèse par les médiateurs chimiques de linflammation et les cytokines –Inhibition réversible sous AUDC ou budésonide –Expression normale des transporteurs canaliculaires Phase tardive ductopénique –Altérations des transporteurs canaliculaires

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45 Syndrome de chevauchement CBP-HAI Au moins deux critères de CBP –Phosphatases alcalines > 2N ou GT > 5N –Anticorps antimitochondries 1/40 –Cholangite lymphocytaire destructrice Au moins deux critères dHAI –ALAT > 5N –IgG > 2N ou présence danticorps anti-mucle lisse –Activité nécroinflammatoire histologique modérée ou marquée (critère obligatoire)

46 Ductopénies de ladulte Cirrhose biliaire primitive Cholangite autoimmune Maladie du greffon contre l'hôte Rejet de greffe hépatique Sarcoïdose Lymphome Médicaments Cholangite sclérosante Ductopénie idiopathique

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50 LT CD8 LT CD4 CMH II Ag CMH I

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57 Infiltration portale par le lymphome ? Action cytotoxique des cytokines – sécrétées par les cellules tumorales intra- ou extrahépatiques ? – sécrétées par les cellules inflammatoires recrutées par la tumeur ? Hubscher et al. Hepatology 1993 ; 17 : 70. Ductopénie et maladie de Hodgkin

58 Ductopénies de ladulte Cirrhose biliaire primitive Cholangite autoimmune Maladie du greffon contre l'hôte Rejet de greffe hépatique Sarcoïdose Lymphome Médicaments Cholangite sclérosante Ductopénie idiopathique

59 Cholestase chronique médicamenteuse Phénothiazines Imipramine Ajmaline Halopéridol Thiabendazole Amitriptyline Amineptine Tolazamide Troléandomycine Carbutamide Tolbutamide Méthyltestostérone Tiopronine Xénélamine Arsenic Cyproheptadine Carbamazépine Phénytoïne Barbituriques Toxic oil syndrome

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61 Shunt bilio-hépatique Hépatocytes Cholangiocyte Bile NTCP OCT1 OAT2 MRP1MRP3MRP4MRP5MRP6 MRP2 MRP3 MDR3 MDR1 BSEP BRCP FIC1 ABCG5/G8 OATP1A2 OATP1B3 OATP1B1 OATP2B1 OATP1A2 ASBT OST Ost

62 Ductopénies de ladulte Cirrhose biliaire primitive Cholangite autoimmune Maladie du greffon contre l'hôte Rejet de greffe hépatique Sarcoïdose Lymphome Médicaments Cholangite sclérosante Ductopénie idiopathique

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66 Cholangite sclérosante primitive Prédominance masculine Age moyen lors du diagnostic : 40 ans Survie médiane : 12 ans Maladie inflammatoire du colon associée (rectocolite hémorragique) : 75% Absence de relation entre lévolution de la maladie biliaire et de la rectocolite hémorragique

67 Cholangite sclérosante primitive (22 patients) Lésions histologiques caractéristiques : 36% Ductopénie : 34% Absence de canal biliaire interlobulaire:24% Chapman et al. Gut 1980 ; 21 : 870.

68 Stade 1 : cholangite et fibrose concentrique Stade 2 : fibrose portale et périportale Stade 3 : ductopénie marquée et ponts fibreux Stade 4 : cirrhose Ludwig et al. In : Liver pathology. Peters, Craig, eds. 1986, 193. Cholangite sclérosante primitive

69 Cholangite sclérosante primitive Complications Infections des voies biliaires –chirurgie –manipulations endoscopiques Cholangiocarcinome –diagnostic difficile –incidence : 1% par an –justifie une transplantation hépatique précoce Risque accru dadénocarcinome colorectal ( quand maladie inflammatoire intestinale associée)

70 Infections bactériennes ou virales Toxines ou métabolites toxiques des acides biliaires produits par la flore intestinale Mécanisme immunologique Prédisposition génétique Cholangite sclérosante primitive Physiopathologie

71 Cholangite sclérosante Cholangite sclérosante primitive Cholangite sclérosante secondaire – infectieuse – toxique (formol, NaCl hypertonique) – ischémique (FUDR, réanimation) – pancréatite autoimmune – pseudotumeur inflammatoire – cholangite à éosinophiles – mastocytose – cavernome portal – autres (histiocytose X, amylose, sarcoïdose, métastases)

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73 Cholangite sclérosante Cholangite sclérosante primitive Cholangite sclérosante secondaire – infectieuse – toxique (formol, NaCl hypertonique) – ischémique (FUDR, réanimation) – pancréatite autoimmune – pseudotumeur inflammatoire – cholangite à éosinophiles – mastocytose – cavernome portal – autres (histiocytose X, amylose, sarcoïdose, métastases)

74 Ductopénies de ladulte Cirrhose biliaire primitive Cholangite autoimmune Maladie du greffon contre l'hôte Rejet de greffe hépatique Sarcoïdose Lymphome Médicaments Cholangite sclérosante Ductopénie idiopathique

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77 5 patients Apparition dune cirrhose : 4 cas Aggravation de la fibrose : 1 cas Décès : 2 cas ( après 3 et 11 ans) Transplantation : 2 cas

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79 17 femmes et 7 hommes Age moyen : 41 ans (27 à 57ans) Asymptomatique : 100% GT élevée : 100% ALAT élevées : 75% Ductopénie discrète sur la biopsie initiale Stabilité clinique et réponse à lursodiol Moreno et al. N Engl J Med 1997 ; 336 : 835. Ductopénie idiopathique de ladulte (24 patients)

80 Ductopénie idiopathique de ladulte Ductopénie de lenfant à début tardif ? Cholangite destructrice détiologie virale ? Cholangite destructrice médicamenteuse ? Cholangite sclérosante primitive intrahépatique?

81 CBIL Rejet de greffe hépatique Maladie du greffon contre lhôte Agents iatrogènes Cholangite autoimmune Cholangite sclérosante Sénescence LymphomesInfections SarcoïdoseLésions vasculaires

82 CBIL InfectionsAgents iatrogènes Réponse immune Activation des cellules étoilées Transition épithélio- mésenchymateuse Fibrose et ductopénie Apoptose Prolifération Ductopénie Cholestase

83 Lésion épithéliale biliaire Réaction inflammatoire Inflammation chronique des canaux biliaires Résolution DuctopénieFibroseCancer Xénobiotiques Endotoxines Infections Autoimmunité Alloimmunité

84 Maladies cholestatiques de ladulte Maladies génétiques des transporteurs –canaliculaires hépatocytaires –cholangiocytaires Maladies inflammatoires –hépatocytaires –cholangiocytaires

85 Maladies héréditaires cholestatiques Cholestases intrahépatiques familiales progressives (PFIC) Mucoviscidose : mutations de CFTR (ABCC7)

86 Cholestases intrahépatiques familiales progressives (PFIC) Type 1 : mutations de FIC1 (ATP8B1) –Maladie de Byler –Cholestase récurrente bénigne de type 1 (BRIC 1) Type 2 : mutations de BSEP (ABCB11) –Maladie cholestatique sévère –Cholestase récurrente bénigne de type 2 (BRIC 2) Type 3 : mutations de MDR3 (ABCB4) –Cirrhose biliaire avec cholangite destructrice –Microlithiase du sujet jeune (syndrome LPAC)


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