Lignes directrices sur l’insuffisance cardiaque de la SCC : mise à jour sur les nouveaux traitements, les biomarqueurs, la prise en charge de l’anémie.

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1 Lignes directrices sur l’insuffisance cardiaque de la SCC : mise à jour sur les nouveaux traitements, les biomarqueurs, la prise en charge de l’anémie et les cas complexes Octobre 2014

2 Renonciation La Société canadienne de cardiologie (SCC) encourage la réutilisation des diaporamas éducatifs aux fins d’éducation ou de formation interne dans les établissements médicaux (p. ex., grandes rondes, formation médicale universitaire en classe, etc.). Cependant, quand ce matériel est utilisé dans le cadre d’un programme de FMC commandité par l’industrie, il est sujet à l’autorisation de notre éditeur Elsevier ( Si votre réutilisation se qualifie à titre de formation interne d’un établissement médical, vous pouvez réutiliser le matériel aux conditions suivantes : Vous devez citer le Journal canadien de cardiologie et la Société canadienne de cardiologie comme références. Vous ne pouvez pas utiliser les logos ou marques de commerce de la Société canadienne de cardiologie sur aucune diapositive ni ailleurs dans votre présentation ou dans vos publications. Il est interdit de modifier le contenu des diapositives. En répétant les recommandations de lignes directrices publiées, il est interdit de modifier le libellé des recommandations.

3 L’anémie dans les cas d’insuffisance cardiaque

4 Quelle est la prévalence de l’anémie dans les cas d’insuffisance cardiaque?
Rare? Occasionnelle? Fréquente? Cela dépend : de votre patient (voir la prochaine diapositive pour la fourchette relative à l’anémie chez ces patients) des critères de l’OMS (taux d’hémoglobine, remarquer la différence entre les deux sexes) des caractéristiques de la population : âge, sexe, race et degré d’insuffisance rénale de la classe de la NYHA

5 L’anémie chez les patients atteints d’IC
Pourcentage de patients Hb = hémoglobine Hct = hématocrite IC = insuffisance cardiaque Hb = hémoglobine Hct = hématocrite IC = insuffisance cardiaque McClellan WM, Flanders WD, Langston RD, et al. Anemia and renal insufficiency are independent risk factors for death among patients with congestive heart failure admitted to community hospitals: a population-based study. J Am Soc Nephrol. 2002;13: Androne AS, Katz SD, Lund L, et al. Hemodilution is common in patients with advanced heart failure. Circulation. 2003;107: Silverberg DS, Wexler D, Blum M, et al. The use of subcutaneous erythropoietin and intravenous iron for the treatment of the anemia of severe, resistant congestive heart failure improves cardiac and renal function and functional cardiac class, and markedly reduces hospitalizations. J Am Coll Cardiol. 2000;35: Wexler D, Silverberg DS, Sheps D, et al. Prevalence of anemia in patients admitted to hospital with a primary diagnosis of congestive heart failure. Int J Cardiol. 2004;96:79-87. Wisniacki N, Aimson P, Lye M. Is anemia a cause or a consequence of heart failure in the elderly? Heart. 2001;85(suppl 1):P1-P13. Felker GM, Gattis WA, Leimberger JD, et al. Usefulness of anemia as a predictor of death and rehospitalization in patients with decompensated heart failure. Am J Cardiol. 2003;92: Kosiborod M, Smith GL, Radford MJ, et al. The prognostic importance of anemia in patients with heart failure. Am J Med. 2003;114: James M, Kapadia S, O’Connor CM, et al. Anemia is common in patients with heart failure seen in specialty and community cardiology clinics: results from the STAMINA-HFP registry (study of anemia in a heart failure population). J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A). Abstract Horwich TB, Fonarow GC, Hamilton MA, et al. Anemia is associated with worse symptoms, greater impairment in functional capacity and a significant increase in mortality in patients with advanced heart failure. J Am Coll Cardiol. 2002;39: Herzog CA, Li S, Collins AJ. The impact of congestive heart failure (CHF), chronic kidney disease (CKD) and anemia on survival in the medicare population. Circulation. 2002;106(suppl):2333A. Abstract. Cleland JG, Swedberg K, Follath F, et al. The EuroHeart Failure survey programme—a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 1: patient characteristics and diagnosis. Eur Heart J. 2003;24: Mozaffarian D, Nye R, Levy WC. Anemia predicts mortality in severe heart failure: the prospective randomized amlodipine survival evaluation (PRAISE). J Am Coll Cardiol. 2003;41: Anand I, McMurray JJV, Whitmore J, et al. Anemia and its relationship to clinical outcome in heart failure. Circulation. 2004;110: Anker SD, Coats AJS, Roecker EB, et al. Hemoglobin level is associated with mortality and hospitalization inpatients with severe chronic heart failure: results from the COPERNICUS study. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A). Abstract Sharma R, Francis DP, Pitt B, et al. Haemoglobin predicts survival in patients with chronic heart failure: a substudy of the ELITE II trial. Eur Heart J. In press Szachniewicz J, Petruk-Kowalczyk J, Majda J, et al. Anaemia is an independent predictor of poor outcome in patients with chronic heart failure. Int J Cardiol. 2003;90: Ezekowitz JA, McAlister FA, Armstrong PW. Anemia is common in heart failure and is associated with poor outcomes: insights from a cohort of 12,065 patients with new-onset heart failure. Circulation. 2003;107: Maggioni AP, Latini R, Anand I, et al. Prevalence and prognostic role of anemia in patients with heart failure in the IN-CHF registry and the Val-HeFT trial. Eur Heart J. 2002;4(suppl). Abstract 1480. Tanner H, Moschovitis G, Kuster GM, et al. The prevalence of anemia in chronic heart failure. Int J Cardiol. 2002;86: Cromie N, Lee C, Struthers AD, et al. Anaemia in chronic heart failure: what is its frequency in the UK and its underlying causes? Heart. 2002;87: Les valeurs Hb et Hct chez les patients atteints d’IC dans diverses études prospectives et rétrospectives La prévalence de l’anémie chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque est approximativement la suivante : 30 % des patients hospitalisés 20 % des patients des consultations externes

6 La prévalence de l’anémie et la gravité de l’insuffisance cardiaque
2% 4% 6% 8% 29% 30% 40% 60% 12% 44% 11% 52% 19% 14% 13% 21% 20% 56% 0% 10% 50% 70% I (n=158) II (n=467) III (n=340) IV (n=25) Patients Hb<10g/dL (n=32) Hb<=11g/dL (n=97) Hb<=11.5g/dL (n=165) Hb<=12.0g/dL (n=244) Hb<=12.5g/dL (n=337) Classification de la NYHA Source : Registre STAMINA – 45 sites de cardiologie générale, n=673, 12 sites universitaires (y compris des spécialistes de l’IC), n=337

7 Quelles sont les causes de l’anémie chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque?
Analyses sanguines (trop nombreuses) Perte de sang (n’importe où dans le système gastro-intestinal) Médicaments Néphropathie chronique Je l’ignore

8 Figure 1 – Mécanisme du développement de l’anémie en cas d’insuffisance cardiaque
↓ Débit cardiaque ↓ Perfusion rénale Cytokines pro-inflammatoires Activation du SRAA IECA et ARA Surcharge de volume Hémodilution Néphropathie chronique ↓ Sécrétion d’EPO ↓ Moelle osseuse (réaction) ↓ Production Anémie

9 Quelle est l’importance de l’anémie dans votre bilan initial de l’insuffisance cardiaque?
Limitée Modérée Importante Quoi? L’anémie est importante, car elle est liée au pronostic des patients atteints d’IC : voir les diapositives suivantes

10 Évaluation du risque d’anémie
Un lien a été établi entre l’anémie et un risque accru d’hospitalisation chez les patients atteints d’IC Étude Conception N Évaluation du risque d’anémie Limites Alexander1 Étude de cohorte rétrospective à partir d’une base de données sur l’insuffisance cardiaque représentative de la population 90 316 L’anémie était un facteur de risque indépendant de réhospitalisation à un an (RR 1 162; IC à 95 %  : 1 134 à 1 191) Pas de confirmation du diagnostic d’insuffisance cardiaque; sous-représentation des minorités et résultats biaisés. Polanczyk2 Étude observationnelle prospective d’un seul centre 205 L’anémie était un facteur prédictif indépendant de réhospitalisation à 3 mois (p=0,002) Population trop petite pour résoudre la question d’une petite différence des taux de réadmission; rôle de certaines variables de confusion à cause du manque de groupe témoin OPTIME-CHF3 Étude de dossiers rétrospective 906 L’anémie était un facteur prédictif indépendant du décès à 60 jours ou de la réhospitalisation (rapport d’incidence approché de 0,89 par augmentation de 1 g/dl de l’hémoglobine; IC à 95 % : 0,82 à 0,97) L’anémie était peut-être causée par l’hémodilution chez les patients hospitalisés. Kosiborod4 2 281 Les patients affichaient une hausse de 2 % de leur risque de réhospitalisation à un an pour toute baisse de 1 % de l’hématocrite (IC à 95 % : 1,01 à 1,03; p=0,0002) Le manque de données sur les transfusions ou d’autres traitements de l’anémie; la généralisabilité à une autre population que celle de l’étude COPERNICUS5 Essai randomisé à double insu avec placebo 2 286 L’anémie était un facteur de risque indépendant des résultats de morbidité (hospitalisation liée à l’insuffisance cardiaque) et de mortalité à un an - 1Alexander M, et al. Am Heart J. 1999;137: 2Polanczyk CA, et al. J Card Failure. 2001;7: 3Felker GM, et al. Am J Cardiol. 2003;92: 4Kosiborod M, et al. Am J Med. 2003;114: 5Anker SD, et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):Abstract 842-2

11 L’hémoglobine et la mortalité chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque

12 Hémoglobine et mortalité
Hgb 11,3 Mortalité toutes causes confondues Hgb 12,8 Hgb 13,6 Hgb 15,7 Hgb 14,4 Quintiles d’hémoglobine O’Meara et al. CHARM Investigators. Circulation 2006

13 Comment justifier la correction de l’anémie?
Bienfaits et risques du traitement de l’anémie dans les cas d’IC : Bienfaits potentiels Amélioration de la distribution d’oxygène Amélioration de la tolérance à l’effort Atténuation des changements structurels négatifs Amélioration de la qualité de vie Antiapoptotique? Diminution des hospitalisations/mortalité? Risques potentiels Augmentation de la thrombose Activation des plaquettes Hypertension artérielle Activation endothéliale Adapted from Felker and O’Connor J Am Coll Cardiol. 2004;44:

14 Rendement du dispensateur de soins
Les essais contrôlés randomisés jouent un rôle primordial dans l’amélioration des soins aux patients par l’entremise de lignes directrices Découverte d’un médicament Essais cliniques Lignes directrices Résultat des patients Indicateurs de qualité RCTs drive medical practice principally through guidelines, which can be used to evaluate caregiver performance and impact on patient outcomes, which point to the need for additional therapies and clinical trials Guidelines depend on RCTs to support their highest-level recommendations, i.e., those recommendations that practitioners should consider most seriously. Ideally, guidelines are based on RCTs. Unfortunately, RCTs are not always available, requiring that guidelines be supported by data of lesser quality. While the development, promotion and adherence to US and European anemia management guidelines for patients with CKD have been a critical first step in improving anemia management in patients with CKD, and adherence to these guidelines in clinical practice is appropriate, these guidelines are based on limited data comprising several small, poorly controlled HRQOL trials of short duration, observational data demonstrating an association between anemia and CVD, and opinion. Strong recommendations to follow the anemia management guidelines can not be made until the limited data supporting them are validated with well designed and analyzed RCTs examining hard clinical outcomes. This validation process underscores the fundamentally dynamic nature of guidelines, whereby guidelines point out gaps in our knowledge, informing clinical investigation, and evolving as new and better data to support them become available. Rendement du dispensateur de soins Califf, R et al JACC 2002;40(11):

15 Dois-je traiter l’anémie chez un patient atteint d’insuffisance cardiaque?
Oui Non Orienter le patient vers Omni. Gastro. Interniste Autre cardiologue Les Lignes directrices sur l’insuffisance cardiaque 2014 abordent la question de la décision de traiter ou non ou d’orienter le patient vers un autre professionnel de la santé.

16 Données probantes à l’appui du traitement de l’anémie
Tableau 1 – Études randomisées avec fer par intraveineuse chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque van Veldhuisen, D. J. et al. (2011) Anemia and iron deficiency in heart failure: mechanisms and therapeutic approaches Nat. Rev. Cardiol. doi: /nrcardio

17 L’essai FAIR-HF Méthode
Conception de l’étude : L’essai FAIR-HF est une étude multicentrique, randomisée, à double insu. Population étudiée : Un total de 495 patients étaient inscrits à l’étude. Patients des consultations externes atteints d’insuffisance cardiaque chronique de classe II ou III de la NYHA , dont la FEVG était de 40–45 % ou moins, présentant un taux d’hémoglobine entre 95 et 135 g/L et souffrant d’une carence en fer. Les facteurs d’exclusion comprenaient une hypertension non maîtrisée, d’autres maladies cardiaques importantes et l’inflammation. Régime de traitement : Les participants, après avoir été randomisés en deux groupes, ont reçu du carboxymaltose ferrique ou une solution saline sous forme d’injection bolus intraveineuse de 4 ml. L’administration s’est faite chaque semaine jusqu’à la réplétion en fer, puis toutes les 4 semaines en tant que traitement d’entretien après 8 ou 12 semaines du début du traitement. Critère d’évaluation : Les critères d’évaluation primaires étaient l’évaluation globale par le patient lui-même (self-reported Patient Global Assessment) à la semaine 24 et, à la semaine 24 également, la classe fonctionnelle de la NYHA. Les critères en matière d’innocuité étaient les effets indésirables graves et non graves, les hospitalisations et les décès jusqu’à la 26e semaine de l’étude.

18 Amélioration remarquée dans le groupe du fer intraveineux, comparativement au placebo (remarque : l’échelle est de 30 à 35 mètres). Le test de marche de 6 minutes vise à améliorer la tolérance à l’effort et la perception des symptômes.

19 L’administration de carboxymaltose ferrique chez les patients atteints de carence en fer (avec ou sans anémie) et d’insuffisance cardiaque chronique a été bénéfique (amélioration de la symptomatologie).

20 L’effet du fer intraveineux
Figure 4 – Effets du fer intraveineux (carboxymaltose ferrique) chez différents sous-groupes de patients atteints d’insuffisance cardiaque et de carence en fer (avec ou sans anémie). Semblent réagir à une amélioration des réserves en fer. Permission obtained from Massachusetts Medical Society © Anker, S. D. et al. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N. Engl. J. Med. 361, 2436–2448 (2009) van Veldhuisen, D. J. et al. (2011) Anemia and iron deficiency in heart failure: mechanisms and therapeutic approaches Nat. Rev. Cardiol. doi: /nrcardio

21 Recommandations relatives à l’anémie
Nous suggérons d’amorcer la prise de suppléments de fer par voie orale ou intraveineuse chez les patients atteints d’une carence en fer documentée afin d’améliorer la capacité fonctionnelle (recommandation faible, données probantes de faible qualité). Valeurs et préférences : La recommandation relative aux suppléments de fer découle principalement de l’expérience de cliniciens, de petits essais cliniques, et de deux grands essais contrôlés randomisés.      Conseil pratique : Il convient d’envisager un traitement de suppléments de fer chez les patients symptomatiques ayant un faible taux de transferrine ou de ferritine, principalement dans le but d’atténuer les symptômes.

22 Traitement par EPO Avantages du traitement à l’EPO
Augmente le taux d’hémoglobine Augmente la consommation maximale d’oxygène Améliore la classe fonctionnelle Réduit les changements structurels ventriculaires Améliore la fonction cardiaque et rénale Permet de réduire la dose de diurétique Réduit le taux d’hospitalisation Réduit le taux de mortalité (petite étude) Inconvénients du traitement à l’EPO Fait augmenter l’hypertension Augmente la thrombose Augmente l’activation de l’endothéline Coût élevé

23 Consultable en ligne sur le site NEJM.org
Essai RED-HF (Reduction of Events by Darbepoetin Alfa in Heart Failure) Consultable en ligne sur le site NEJM.org

24 Je espérais que je serais dans le groupe de traitement actif.
Eh bien, je espérais que je serais dans le groupe placebo.

25 Essai RED-HF Randomisation 1:1 Calendrier
Groupe de la darbépoétine alfa (hémoglobine cible de 13,0 à 14,5 g/dl) N = 1200 Population étudiée Hémoglobine 9 à 12 g/dl FEVG ≤ 35 % Classe II à IV de la NYHA Randomisation 1:1 Groupe placebo N = 1200 Calendrier Évaluation et sélection des sites Suivi Début du recrutement en juin 2006 Axé sur les événements : ~1 150 événements Fin de l’étude le 1er septembre 2012 Près de 620 sites à l’échelle mondiale

26 Analyse primaire du KCCQ : Changement entre la valeur de départ et le mois 6
Note d’ensemble sommaire sur le KCCQ Changement moyen entre la valeur de départ et le mois 6 Note de fréquence des symptômes du KCCQ Changement moyen entre la valeur de départ et le mois 6 2,20 IC à 95 % : (0,65, 3,75) P = 0,005 2,46 IC à 95 % : (0,90, 4,02) P = 0,011 6,68 6,20 Changement par rapport à la valeur de départ en ce qui a trait à la note d’ensemble sommaire sur le KCCQ Changement par rapport à la valeur de départ en matière de note de fréquence des symptômes du KCCQ 4,48 3,91 Placebo (n = 929) Darbépoétine alfa (n = 928) Placebo (n = 927) Darbépoétine alfa (n = 925) Modèle à effets mixtes afin d’estimer l’effet du traitement en tenant compte de la région, du type de dispositif, et de la note de départ sur le KCCQ; les notes sur l’échelle vont de 0 à 100, les notes élevées indiquant un bon fonctionnement. Données disponibles, Amgen.

27 Années de randomisation
Résultat primaire : Décès toutes causes confondues ou première hospitalisation liée à une aggravation de l’IC 100 Placebo Darbépoétine alfa Log-rank stratifié, p = 0,87 80 60 Proportion de sujets avec événement (%) 40 20 1 2 3 4 5 Années de randomisation Sujets à risque : 1136 1142 975 956 855 818 712 695 581 591 473 497 385 395 281 290 212 211 161 154 101 92

28 Événements indésirables sélectionnés qui retiennent l’attention
Darbépoétine alfa (N = 1133) Placebo (N = 1140) Différence de risque (IC à 95 %) Valeur p Affections cérébrovasculaires ischémiques 51 (4,5) 32 (2,8) 1,7 (0,2, 3,2) 0,031 Événements emboliques et thrombotiques 153 (13,5) 114 (10,0) 3,5 (0,9, 6,1) 0,009 Hypertension artérielle 81 (7,1) 69 (6,1) 1,1 (-0,9, 3,1) 0,292 Malignités 68 (6,0) 0,1 (-1,8, 2,1) 0,900 Réactions d’hypersensibilité 99 (8,7) 96 (8,4) 0,3 (-2,0, 2,6) 0,787

29 EPO recommendation Recommandation
Nous recommandons de ne pas utiliser systématiquement des agents qui stimulent l’érythropoïèse (ASE) dans le but de traiter l’anémie chez les patients atteints d’IC (forte recommandation, données probantes de haute qualité). Valeurs et préférences : Les recommandations sur le non-usage des agents qui stimulent l’érythropoïèse (ASE) reposent sur des données solides d’ECR.    Conseil pratique : Il faut orienter les patients atteints d’une maladie rénale chronique grave et d’anémie vers un néphrologue afin de concevoir un traitement optimal de l’anémie.

30 Conclusion Déterminez s’il y a anémie et quelles sont ses causes; l’anémie est un marqueur de la gravité de la maladie (IC). Évaluez. Envisagez des possibilités de traitement.

31 Biomarqueurs

32 Utilisation optimale des biomarqueurs
Comme le coût du diagnostic de l’IC et des stratégies de traitement ne cesse d’augmenter, le diagnostic et le choix d’un traitement optimal pour un patient donné sont actuellement difficiles. Les biomarqueurs permettraient en principe de stratifier le risque et de personnaliser le traitement. La présente mise à jour examine le rôle des biomarqueurs circulants dans la prise en charge des patients atteints d’IC. L’examen met l’accent sur leur rôle dans la surveillance de la progression de la maladie.

33 Peptides natriurétiques de type B
Au niveau des cardiomyocytes, une augmentation de la tension pariétale subie par le myocarde découlant d’une surcharge de volume ou de pression active le gène du peptide natriurétique de type B (BNP), qui sécrète le précurseur intracellulaire, le proBNP. Le clivage libère le BNP biologiquement actif et le fragment N-terminal du propeptide biologiquement inerte, le NT-proBNP. Le BNP stimule la natriurèse et la vasodilatation, ce qui réduit la surcharge, inhibe la libération de rénine-angiotensine-aldostérone et l’activité du système nerveux sympathique, et réduit la fibrose.

34 Diagnostic d’insuffisance cardiaque
Une femme de 74 ans, au SU, se plaint d’essoufflement augmenté à l’effort depuis 2 mois, en l’absence de douleur thoracique. Elle a des antécédents d’hypertension et de diabète, mais n’a jamais eu d’angine ni le moindre signe de maladie coronarienne. Pas d’antécédents familiaux de maladie coronarienne, a cessé de fumer il y a 15 ans, mais a fumé 30 cigarettes par jour pendant 40 ans. Médicaments : Perindopril 4 mg 1 f.p.j., metformine 500 mg 2 f.p.j., calcium et vitamine D Examen physique : Pouls 82 bpm, PA 150/85 mmHg, T°37,1, FR 16, PVJ et carotides sans anomalies, S4, mais sinon l’auscultation cardiaque ne révèle rien de significatif, crépitations bibasales légères, examen abdominal ne révélant rien, et pas d’œdème périphérique.

35 Utilisation optimale des biomarqueurs
Radiographie pulmonaire : BPCO, pas de signes clairs d’IC Hémogramme sans anomalie E+, azote uréique du sang, créatinine : Aucune anomalie Troponine T à haute sensibilité : 21 µg/L (valeur normale dans votre laboratoire) Pensez-vous que le BNP ou le NT-proBNP pourraient vous aider à poser le bon diagnostic? A) Je ne vois vraiment pas en quoi. B) Je sais avec certitude quel est son diagnostic. C) J’aimerais mieux vérifier la procalcitonine, car il doit y avoir une cause infectieuse. D) Oui, cela m’aiderait à décider s’il s’agit ou non d’IC. E) Vraiment trop cher, ça ne m’aide pas vraiment.

36 Utilisation optimale des biomarqueurs
Ses taux de NT-proBNP : 1 600 pg/ml Recommandation Nous recommandons de doser les taux du peptide natriurétique de type B (BNP)/du fragment N-terminal du propeptide (NT-proBNP) afin de confirmer ou écarter un diagnostic d’IC dans un contexte de soins actifs ou de soins ambulatoires chez les patients dont le diagnostic clinique est incertain (forte recommandation, données probantes de haute qualité). Valeurs et préférences : Ces recommandations restent inchangées depuis les versions antérieures des lignes directrices sur l’IC de la SCC.

37 Les peptides natriurétiques pour le diagnostic d’IC
Tableau 2 – Fourchettes relatives aux peptides natriurétiques pour le diagnostic de l’insuffisance cardiaque Âge (années) IC improbable IC possible, mais il convient d’envisager d’autre diagnostics IC très probable BNP Tous <100 pg/ml pg/ml >500 pg/ml NT-proBNP <50 <300 pg/ml pg/ml >450 pg/ml 50-75 pg/ml >900 pg/ml >75 pg/ml >1800 pg/ml IC, insuffisance cardiaque

38 Le cas troublant de Monsieur B.
Monsieur B. a 70 ans. Il vient à votre cabinet en mai 2012 pour son suivi (aux 4 mois). Il habite à 7 heures de votre hôpital. Son omnipraticien et vous-même, en tant que cardiologue, assurez le suivi de son IC liée à une cardiomyopathie ischémique. La dernière échographie (il y a 4 mois) a révélé une FE de 25 %, une RM fonctionnelle grave, une légère dysfonction du VD, une RT modérée à grave, une PAP de 55 mmHg. Il fume toujours 10 cigarettes par jour, souffre de BPCO, respecte ses limites d’apport quotidien en eau et en sel, et prend ses médicaments. Il a des antécédents d’infarctus du myocarde, a subi un pontage coronarien en 2001, n’a pas d’ischémie, mais a par contre une grande cicatrice révélée par une scintigraphie réalisée il y a 4 mois. Son DCI a été mis en place en 2005 en tant que prévention primaire. Il avait un QRS étroit. Il n’a jamais subi de traitement de DCI.

39 Le cas troublant de Monsieur B.
Médicaments actuels : AAS 80 mg 1 f.p.j., bisoprolol 10 mg 1 f.p.j., candésartan 16 mg 2 f.p.j., spironolactone 25 mg 1 f.p.j., furosémide 80 mg 2 f.p.j. La classe NYHA de Monsieur B. varie souvent entre 2 et 3. Aujourd’hui il affirme être plus essoufflé que d’habitude depuis environ 6 semaines (certainement une classe 3 de la NYHA), mais il faut dire que des problèmes financiers et familiaux sont pour lui une source de stress. Il semble déprimé et inquiet. Il ne tousse pas plus que d’habitude et n’a pas de fièvre. Lors de l’examen physique : bonne perfusion, très mince, pouls 60 (RSN), PA 95/55 mmHg (habituel), PVJ 12 (nadir d’onde v), S3+, souffle holosystolique apical 3/6, poumons non congestionnés, léger œdème périphérique. ECG : RS, stimulation du ventricule droit. Ses dernières analyses ont été effectuées par son omnipraticien il y a 3 semaines, elles montraient une hémoglobine stable de 125 g/L et une créatinine de 120 µmol/l, K 4,0.

40 Que feriez-vous dans cette situation?
Augmenter la dose de furosémide à 120 mg 2 f.p.j. et l’envoyer voir son omni. en attendant le prochain rendez-vous (dans 4 mois). Demander le taux de PN aujourd’hui à votre hôpital et décider quoi faire seulement après l’obtention des résultats. Ajouter de la digitale à son traitement. L’orienter vers une évaluation MitraClip. Toutes ces réponses. Remarque : Il n’y a pas de clinique d’IC plus près de chez lui, et son omnipraticien le voit toutes les 3 à 4 semaines.

41 Ce que nous avons fait : Son taux de NT-proBNP était de 7 500 (il était auparavant de 3 700) et sa créatinine avait augmenté à 142 µmol/l. Nous avons bien augmenté la dose de diurétiques, mais nous avons aussi réévalué tous les moyens d’améliorer le résultat (orientation vers une évaluation MitraClip).

42 Recommandations Recommandation
Nous recommandons d’envisager le dosage des taux de BNP/NT-proBNP chez les patients ayant un diagnostic établi d’IC pour les besoins de la stratification du pronostic (forte recommandation, données probantes de haute qualité). Nous suggérons d’envisager le dosage du BNP ou du NT-proBNP chez les patients des soins ambulatoires avec IC liée à une dysfonction systolique afin d’orienter la prise en charge, diminuer la fréquence des hospitalisations liées à l’IC et possiblement réduire la mortalité. Ce bienfait est incertain chez les personnes de plus de 75 ans (recommandation faible, données probantes de qualité modérée). Valeurs et préférences : Ces recommandations reposent sur plusieurs petits ECR, dont la plupart ont montré des bienfaits, et 3 méta-analyses, qui ont toutes montré des bienfaits. Il y a bien sûr un gros ECR en cours de réalisation, qui pourrait modifier ces conclusions.

43 Données probantes en faveur du traitement orienté par le dosage du peptide natriurétique
Dans les essais disponibles, 3 revues systématiques et méta-analyses (illustration) proposant la synthèse des résultats d’ECR, le traitement orienté par le dosage du peptide natriurétique permettait d’améliorer le taux de survie et de réduire le nombre d’hospitalisations. Dans ces études, le traitement orienté par le dosage du peptide natriurétique n’avait aucun bienfait chez 2 sous-groupes : les personnes de plus de 75 ans et celles atteintes d’IC à FE préservée. Un grand essai multicentrique a donc été mis en œuvre, avec une valeur cible unique de peptide natriurétique (NT-proBNP de 1000 pg/ml) et l’utilisation de traitements conformes aux lignes directrices pour les deux branches de traitement, le Guiding Evidence Based Therapy Using Biomarker Intensified Treatment (GUIDE-IT, NCT ). L’étude en cours EX-IMPROVE-CHF, NCT d’un seul centre aidera également à déterminer quel peut être le rôle du traitement orienté par le dosage du peptide natriurétique dans la prise en charge de l’IC.

44 Effet d’une prise en charge orientée par le dosage du peptide natriurétique sur la mortalité : rapports de risques des méta-analyses

45 Effet d’une prise en charge orientée par le dosage du peptide natriurétique sur les hospitalisations liées à l’IC : rapports de risques des méta-analyses

46 Qu’est-ce qu’une variation significative du taux de peptide natriurétique?
Une variation de 30 % du taux de peptide natriurétique dépasse les variations quotidiennes et est généralement considérée comme pertinente. Chez les patients ambulatoires avec une IC évaluée en clinique, un taux de peptide natriurétique qui augmente de plus de 30 % ferait l’objet d’un suivi plus intensif ou d’une intensification des traitements médicaux, même s’il n’y a pas de congestion clinique. En ce qui concerne l’intensification du traitement, on peut penser au traitement par diurétique ou à l’intensification des inhibiteurs de l’ECA, des β-bloquants et des antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes si les doses ne sont pas encore au niveau cible défini par les essais cliniques.

47 Taux du peptide natriurétique avant l’obtention du congé
En plus d’aider à établir un pronostic chez les patients en général, le taux de BNP obtenu avant le congé donne des renseignements pertinents sur la mortalité et la réhospitalisation. De fait, le taux de peptide natriurétique dosé avant le congé, en plus des variations de ce taux, font maintenant partie d’un score de risque relatif à la mortalité et aux réadmissions des patients atteints d’IC dont l’admission est liée à l’IC. Salah K, Kok WE, Eurlings LW et al. ELAN-HF Score. Heart 2014;100(2):

48 Taux du peptide natriurétique avant l’obtention du congé
Recommandation Nous suggérons d’envisager le dosage avant le congé du BNP ou du NT-proBNP chez les patients hospitalisés à cause de l’IC. Ces biomarqueurs ont en effet une grande valeur sur le plan du pronostic, notamment pour ce qui est de prédire la réhospitalisation et la mortalité (forte recommandation, données probantes de qualité modérée). Valeurs et préférences : Cette recommandation se fonde sur plusieurs petits ECR, qui dans tous les cas établissaient un lien avec les résultats cliniques. Même si le risque de réadmission est plus faible lorsque le taux de peptide natriurétique est faible, les cliniciens doivent également tenir compte du fait que retarder le congé de l’hôpital dans ce but n’est peut-être pas toujours judicieux.

49 Prévention de l’insuffisance cardiaque
Les résultats préliminaires des essais STOP-HF et PONTIAC laissent penser qu’une stratégie orientée par le dosage du peptide natriurétique chez les personnes à risque procure des bienfaits en matière de prévention et de traitement de l’IC, ce qui permet de réduire la mortalité cardiaque et les hospitalisations. Les personnes asymptomatiques à risque élevé de survenue d’une IC, mais sans maladie cardiaque établie : sujets souffrant d’hypertension, d’hypercholestérolémie, d’obésité, de maladie vasculaire connue, de diabète, d’arythmie justifiant un traitement, d’anomalies valvulaires.

50 Prévention de l’insuffisance cardiaque
Conseil pratique : Nous suggérons d’utiliser les taux du peptide natriurétique chez les personnes à risque de survenue d’une IC afin de mettre en œuvre une stratégie de prévention de l’IC. Un taux élevé du peptide natriurétique, à savoir un BNP > 100 pg/ml et un NT-proBNP > 300 pg/ml, des valeurs plus élevées que celles qui avaient été utilisées dans les 2 essais mentionnés ci-dessous afin d’éviter un excès de dépistage, ainsi que la présence de facteurs de risque d’IC, doivent tout au moins susciter un suivi plus intensif (voir la prévention de l’IC dans l’article publié du JCC).

51 Algorithme de l’utilisation des peptides natriurétiques
Niveau de peptides natriurétiques Population de patients Mesures Facteurs de risque d’IC NT-proBNP > 300 g/mL Suivi plus fréquent, envisagez l’intensification du traitement actuel BNP > 100 g/mL IC ambulatoire stable > 30%  par rapport à la valeur normale Suivi plus fréquent, ± intensification du traitement de l’IC Hospitalisation pour IC (avant le congé) > 30%  par rapport à la valeur mesurée lors de l’admission Congé si le patient est relativement libre de congestion

52 Autres biomarqueurs prêts pour la pratique clinique?
Voies physiopathologiques/ affections concomitantes ayant une signification sur le plan du pronostic Populations d’IC ciblées Avantages Bienfaits potentiels Difficultés à surmonter avant la mise en œuvre NGAL Fonction rénale IC aiguë Détection précoce d’une détérioration de la fonction rénale. Modification du traitement afin d’améliorer le pronostic en évitant la progression de l’insuffisance rénale aiguë. Il n’y a pas de données claires prouvant que l’utilisation de NGAL dans l’IC aiguë améliore les résultats cliniques. Cystatine C IC aiguë et chronique Détection plus sensible des changements de la fonction rénale qu’avec les méthodes actuelles. Comme ci-haut. Il n’y a pas de données claires prouvant que l’utilisation de la cystatine C, plutôt que le TFGe, afin de modifier la prise en charge clinique procure des bienfaits cliniques appréciables. Troponines cardiaques hypersensibles Mort des myocytes Marqueur très sensible permettant de prédire un risque élevé d’événements CV, quelle que soit l’étiologie. Optimisation du traitement des patients ayant un taux élevé de troponines cardiaques hypersensibles. La prise en charge doit être plus vigoureuse. N’a de valeur pronostique que pour la mortalité. L’utilisation visant à modifier le traitement n’a pas été étudiée. ST2 Fibrose/inflammation/ immunité IC avec FE réduite et IC avec FE préservée aiguë et chronique, ainsi que FE anciennement faible désormais rétablie Possibilité de valeur pronostique supérieure à celle du peptide natriurétique. Faibles variations d’une semaine à une autre. Pourrait représenter une valeur ajoutée pour le pronostic à court et à long terme, quelle que soit la FEVG. Il n’y a pas de données claires prouvant que l’utilisation de ST2 aux fins de la modification du traitement en cas d’IC aiguë améliore les résultats cliniques. Galectine-3 Fibrose cardiaque et vasculaire IC nouvellement diagnostiquée, IC avec FE réduite et IC avec FE préservée Dépistage précoce du risque et pronostic à long terme de l’IC. Les mesures préventives et l’optimisation du traitement en fonction des taux permettraient d’améliorer les résultats. Une étude récente a montré que ST2 est supérieur à la galectine-3 dans le cadre d’un modèle prédictif à plusieurs variables.

53 Essais cliniques qui peuvent influencer la pratique

54 IC – avec fraction d’éjection préservée
Pas de traitement « fortement » recommandé dans les cas d’IC avec FE préservée Phénotypes et conceptions d’essais d’un haut niveau de complexité Différentes caractéristiques démographiques des populations de patients De nombreuses interventions pharmacologiques et non pharmacologiques ont été essayées : ECA, ARA, BB, activité physique, etc. Récemment : antagonistes du récepteur minéralocorticoïde (TOPCAT)

55 TOPCAT ECR international multicentrique à double insu avec placebo
Commandite du NIH Participation canadienne importante : Sites, cadres, chefs nationaux Randomisation, 1:1 Spironolactone, 15, 30, 45 mg p.j. Placebo équivalent Résultat primaire : Mort CV, hospitalisation liée à l’IC, ou arrêt cardiaque avorté Hypothèse : taux placebo sur 3 ans de 17,4 % Desai, Rationale and design, Am Heart J 2011 Pfeffer, TOPCAT NEJM 2013

56 TOPCAT : Critères d’admissibilité
Inclusion : Insuffisance cardiaque symptomatique Âge ≥ 50 FEVG ≥ 45 % Stratification en fonction des critères suivants : Hospitalisation liée à l’IC depuis un an ou Peptites natriurétiques élevés BNP ≥ 100 pg/ml NT-proBNP ≥ 360 pg/ml Exclusion majeure : TFGe < 30 ml/min/1,7 m2 potassium ≥ 5 mmol/l hypertension non maîtrisée, FA avec taux > 90/min, SCA récent, cardiomyopathie restrictive, infiltrative ou hypertrophique Desai, Rationale and design, Am Heart J 2011 Pfeffer, TOPCAT NEJM 2013

57 TOPCAT : Caractéristiques de départ
N=3445 patients Âge, médiane (EIQ), années 67 (61-76) Femmes, % 52 Fraction d’éjection, médiane, % 56 Diabète, % 33 Fibrillation auriculaire, % 35 TFGe, médiane, EIQ 65 (54, 79) < 60 (ml/min/1,73m2) 39% Strate d’admissibilité, % Hosp. liée à l’IC 72 Peptite natriurétique 29 Médicaments, % IECA ou ARA 84 Bêta-bloquant 78 Diurétique 81 S. Shah Circ HF 2012

58 TOPCAT : Résultat primaire
(Mort CV, hospitalisation liée à l’IC, ou arrêt cardiaque se terminant par une réanimation) Spironolactone RR = 0,89 (0,77 – 1,04) p=0,138 351/1723 (20,4%) 320/1722 (18,6%) Placebo Placebo Pfeffer, TOPCAT NEJM 2013

59 TOPCAT : Strate de recrutement
BNP/NT-proBNP : 28,5 % Hosp. liée à l’IC antérieure : 71,5 % Recrutement par : Spiro, taux d’événement Placebo, Rapport de risques (IC à 95 %) Valeur p Peptite natriurétique 15,9 % 23,6 % 0,65 (0,49-0,87) 0,003 Hosp. liée à l’IC  19,6 % 19,1 % 1,01 (0,84-1,21) 0,923 *P=0,013 pour l’interaction Pfeffer, TOPCAT NEJM 2013

60 TOPCAT : taux d’événements relatif au placebo
É.-U., Canada, Argentine, Brésil Russie, République de Géorgie 12,6 par 100 années-patients 2,3 par 100 années-patients Placebo: 280/881 (31,8%) 71/842 (8,4%) Pfeffer, TOPCAT NEJM 2013

61 TOPCAT : Strate régionale
RR=0,82 (0,69-0,98) RR=1,10 (0,79-1,51) Interaction p=0,122 É.-U., Canada, Argentine, Brésil Russie, République de Géorgie Placebo: 280/881 (31,8%) 71/842 (8,4%) Pfeffer, TOPCAT NEJM 2013

62 TOPCAT : Strate régionale
Modèle intégralement modulé en fonction du paramètre primaire, y compris la région et d’autres variables : RR 0,85, IC à 95 %  0,73 à 0,99, p=0,043 « réduction du risque relatif de 15 % pour le paramètre primaire en faveur de la spironolactone » Pfeffer, TOPCAT NEJM 2013

63 TOPCAT : Innocuité Taux d’hyperkaliémie multiplié par deux :
9,1 % dans le groupe placebo 18,7 % dans le groupe spironolactone aucun décès lié à l’hyperkaliémie Nombre inférieur d’événements d’hypokaliémie Pas d’insuffisance rénale nécessitant une dialyse

64 Recommandation IC avec FE préservée
Nous suggérons l'utilisation d'un antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes comme la spironolactone chez les personnes atteintes d'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée, qui présentent un niveau de PN élevé, un taux de potassium sérique < 5,0 mmol/l, et un TFGe ≥ 30 ml/min, en prenant soin de surveiller de façon étroite les taux de potassium et de créatinine sériques (Recommandation faible, données probantes de faible qualité). Values et préférences: Cette recommandation repose sur une analyse de sous-groupe prédéfini de l'étude TOPCAT (Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist) qui comprend l'analyse des résultats prédéfinis selon les taux de NT-BNP mesurés lors de l'admission, ainsi que la partie corroborante de l'étude qui s'est déroulée en Amérique.

65 IC – avec fraction d’éjection réduite
Le traitement actuel conforme aux lignes directrices (ECA ou ARA, BB et ARM) réduit le risque de mortalité et d’hospitalisation, tout en améliorant la qualité de vie. Plusieurs ECR avec des moyens adéquats Risque résiduel malgré le traitement conforme aux lignes directrices

66 IC – avec fraction d’éjection réduite
Traitement de l’insuffisance cardiaque Réduction cumulative du risque de décès sur 2 ans comparativement à l’absence de traitement Changement relatif au risque de mortalité sur 24 mois (%) Cumulative percent reduction in odds of death at 24 months associated with sequential treatments compared with no treatment. Analysis includes only patients eligible for all 4 therapies (N=368). ACEI indicates angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB, angiotensin receptor blocker; CRT, cardiac resynchronization therapy; ICD, implantable cardioverter-defibrillator. Fonarow G C et al. J Am Heart Assoc 2012;1:16-26

67 PARADIGM-HF ECR international multicentrique à double insu avec placebo Randomisation, 1:1 LCZ  mg 2 f.p.j. Enalapril 10 mg 2 f.p.j. Primaire : Indice composé de décès CV et/ou d’hospitalisation liée à l’IC McMurray NEJM 2014

68 Vardeny CPT 2013

69 PARADIGM-HF : Critères d’admissibilité
Inclusion : IC de classe II-IV de la NYHA FEVG ≤ 40 % [≤ 35 % modifié] PN élevés BNP ≥ 150 pg/ml NT-proBNP ≥ 600 pg/ml Utilisation conforme aux lignes directrices de bêta-bloquants et d’antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes Inclusion (suite) N’importe quel IECA ou ARA, mais capable de tolérer une dose stable équivalant à au moins 10 mg d’énalapril par jour pendant au moins 4 semaines Exclusion majeure : PAS > 95 mmHg TFGe < 30 ml/min/1,73 m2 K > 5,4 mEq/L McMurray NEJM 2014

70 PARADIGM-HF : Conception
2 semaines 1 à 2 semaines 2 à 4 semaines Période initiale à simple insu Période à double insu Énalapril 10 mg 2 f.p.j. 100 mg 200 mg Énalapril 10 mg 2 f.p.j. LCZ  mg 2 f.p.j. Randomisé LCZ696 N=8399 patients N=977 N=1102 McMurray NEJM 2014

71 PARADIGM-HF : Valeurs de départ
LCZ696 (n=4187) Énalapril (n=4212) Âge (années) 63,8 ± 11,5 63,8 ± 11,3 Femmes (%) 21,0 % 22,6 % Cardiomyopathie ischémique (%) 59,9 % 60,1 % Fraction d’éjection VG (%) 29,6 ± 6,1 29,4 ± 6,3 Classe fonctionnelle II / III de la NYHA (%) 71,6 % / 23,1 % 69,4 % / 24,9 % Pression artérielle systolique (mmHg) 122 ± 15 121 ± 15 Fréquence cardiaque (battements/min) 72 ± 12 73 ± 12 NT-pro-BNP (pg/ml) 1631 ( ) 1594 ( ) Peptite natriurétique de type B (pg/ml) 255 ( ) 251 ( ) Antécédents de diabète 35 % Bêta-bloquants 93,1 % 92,9 % Antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes 54,2 % 57,0 % DCI et/ou TRC 16,5 % 16,3 % McMurray NEJM 2014

72 PARADIGM-HF : Paramètre primaire
16 32 40 24 8 Énalapril (n=4212) 360 720 1080 180 540 900 1260 Jours après la randomisation 4187 4212 3922 3883 3663 3579 3018 2922 2257 2123 1544 1488 896 853 249 236 LCZ696 Patients à risque 1117 Estimation Kaplan-Meier des taux cumulatifs (%) 914 (n=4187) RR = 0,80 (0,73-0,87) P = 0, Nombre de sujets à traiter = 21 McMurray NEJM 2014

73 PARADIGM-HF : Décès CV Énalapril LCZ696 (n=4212) 693 558 (n=4187) 360
RR = 0,80 (0,71-0,89) P = 0,00004 Nombre de sujets à traiter = 32 Estimation Kaplan-Meier des taux cumulatifs (%) Jours après la randomisation 4187 4212 4056 4051 3891 3860 3282 3231 2478 2410 1716 1726 1005 994 280 279 Patients à risque 360 720 1080 180 540 900 1260 16 32 24 8 693 558 McMurray NEJM 2014

74 PARADIGM-HF : Mortalité toutes causes confondues
4187 4212 4056 4051 3891 3860 3282 3231 2478 2410 1716 1726 1005 994 280 279 LCZ696 Énalapril (n=4212) (n=4187) RR = 0,84 (0,76-0,93) P<0,0001 Estimation Kaplan-Meier des taux cumulatifs (%) Jours après la randomisation Patients à risque 360 720 1080 180 540 900 1260 16 32 24 8 835 711 McMurray NEJM 2014

75 PARADIGM-HF : Paramètres
LCZ696 (n=4187) Énalapril (n=4212) Rapport de risques (IC à 95 %) Valeur p Paramètre primaire 914 (21,8 %) 1117 (26,5 %) 0,80 (0,73-0,87) 0, Décès cardiovasculaires 558 (13,3 %) 693 (16,5 %) (0,71-0,89) 0,00004 Hospitalisation liée à l’insuffisance cardiaque 537 (12,8 %) 658 (15,6 %) 0,79 (0,71- 0,89) McMurray NEJM 2014

76 PARADIGM-HF : Critères d’innocuité
LCZ696 (n=4187) Énalapril (n=4212) Valeur p Événements indésirables prospectivement observés Hypotension symptomatique 588 388 < 0,001 Potassium sérique > 6,0 mmol/l 181 236 0,007 Créatinine sérique ≥ 2,5 mg/dl 139 188 Toux 474 601 Abandon causé par un événement indésirable 449 516 0,02 Abandon à cause de l’hypotension 36 29 NS Abandon à cause d’une hyperkaliémie 11 15 Abandon à cause d’une insuffisance rénale 59 0,001 Angiodème (évalués) Médicaments, pas d’hospitalisation 16 9 Hospitalisation; pas d’effet négatif sur les voies aériennes 3 1 Effet négatif sur les voies aériennes ---- McMurray NEJM 2014

77 Le premier essai suffit-il?
Avons-nous besoin d’effectuer un autre essai (approbation réglementaire/changement de pratique clinique)? Nombre d’essais avec P < 0,05 montrant une efficacité Valeur p requise dans un seul essai pour fournir la même force de données probantes PARADIGM-HF : Effet sur le critère d’évaluation primaire PARADIGM-HF : Effet sur la mortalité cardiovasculaire 1 0,05 2 0,00125 3 0, 4 0, 5 0, 0,00008 0, Selon la formule (0,025)n x 2 (communication personnelle de Stuart Pocock) Slide courtesy of J McMurray

78 IC – avec fraction d’éjection réduite
Recommandation Nous recommandons chez les patients atteints d'IC léger à modéré, qui présentent une FE ≤ 40 %, un niveau de PN élevé ou hospitalisés en raison d'une IC au cours des 12 derniers mois, un taux de potassium sérique < 5,2 mmol/l, et un TFGe ≥ 30 ml/min et qui reçoivent des doses appropriées d'un traitement médical conforme aux lignes directrices, l'utilisation de LCZ696 plutôt qu'un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine, en prenant soin de surveiller de façon étroite les taux de potassium et de créatinine sériques (Recommandation conditionnelle, données probantes de haute qualité). Values et préférences: Cette recommandation accorde une grande importance aux médicaments dont la capacité à réduire la mortalité, les réhospitalisations en raison d'une IC, et les symptômes a été prouvée dans le cadre de vastes essais cliniques. Elle prend également en considération les potentielles répercussions des nouveaux médicaments sur l'économie de la santé. La recommandation est conditionnelle, car le médicament n'est pas encore approuvé au Canada et son prix n'est pas encore connu.

79 Annexe : Algorithmes utiles relatifs aux lignes directrices sur l’IC de la SCC

80 Algorithme pour la prévention et le traitement de l’IC chez le patient dont l’état clinique est stable

81 Voie d’orientation pour les traitements à l’aide de dispositifs chez les patients souffrant d’IC chronique

82 Insuffisance cardiaque aiguë – Diagnosis

83 Insuffisance cardiaque aiguë – Prise en charge en phase aiguë

84 Mode d'évaluation de la coronaropathie chez les patients atteints d‘IC

85 Décision relative à la revascularisation coronarienne chez les patients atteints d‘IC

86 Algorithme de prise en charge des divers stades d'IC à l'aide de peptides

87 Annexe : Ressources liées aux lignes directrices sur l’insuffisance cardiaque de la SCC

88 Vous recherchez des pratiques exemplaires pour le diagnostic et la prise en charge de l’insuffisance cardiaque? Pour accéder à cet outil, et voir toutes nos ressources relatives aux lignes directrices, veuillez consulter le site Web