Chronopharmacologie D. Chassard Hôpital mère enfant, Lyon.

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1 Chronopharmacologie D. Chassard Hôpital mère enfant, Lyon

2 1. Il existe une horloge rythmique chez l’homme (+ animaux + plantes)

3 Au cours du nycthémère il y a une Variation importante des gènes (mARN) dans le NSC…

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5 NSC et activités

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7 2. Horloges des symptômes: Chronopathologie

8 Horloge interne dans cardiomyocytes: importance pour la pathologie et Tt

9 3. Horloge du médicament….Chronopharmacologie Pharmacocinétique Pharmacodynamique Une dose va produire des concentrations différentes car: Absorption Transport Liaison Dégradation elimination Pour une même dose un effet différent: Affinité récepteur Nombre récepteurs Phase de la cellule Résultats Chrono tolérance : risque toxique variable selon moment Chrono efficacité: résultat thérapeutique variable

10 Au cours d’une perfusion constante d’héparine on constate que les différents tests mesurant son efficacité sont variables au cours de la journée

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13 Indométacine matin > soir

14 Gentamycine

15 Traitement de L’ostéoporose

16 Même dose de béta bloquant à différentes heures

17 Mécanismes ?

18 Evacuation gastrique plus lente l’après-midi

19 Absorption: rôle de la variation nycthémérale des récepteurs

20 Surgery 2007 Variation nycthémérale des transporteurs du glucose dans l’intestin

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22 Fluctuation des gènes Fluctuation Des concentrations

23 Variation du taux de protéines Plasmatiques en fonction de l’age. Touitou et al. Distribution et transport Débit hépatique

24 Excrétion rénale

25 G6PD hépatique

26 La durée d’action des barbituriques est une fonction de l’activité oxydase hépatique qui varie au cours des 24 h.

27 Applications

28 Tolérance des antimitotiques selon le nycthémère chez la souris

29 Rythmes d’administration et optimisation d’un schéma chronothérapeutique théorique Exemple du traitement par l’oxaliplatine de l’ostéosarcome de Glasgow chez la Souris

30 Réalité actuelle de la chronothérapeutique Oxaliplatine Oxaliplatine (L-OHP) : une des rares cancer colorectal métastatique molécules actives dans le cancer colorectal métastatique, et qui doit son développement à la chronothérapie

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32 Chronothérapeutique dans le cancer colorectal Débit d’injection Cancer colorectal métastatique (Ac. Folinique, 5-FU, Oxali) ChronoConstant 16%31% Neuropathie gr 2-3 Neuropathie gr 2-3 51%30% Taux de réponse Taux de réponse 14%74% Mucite gr 3-4 Mucite gr 3-4 Toxicité Toxicité <10 -3 <10 -2 <10 -4 p Lévi et al. JNCI 1994 ; Lancet 1997 ; Lancet Onc 2001 INSERM E0354 Chronothérapeutique des cancers

33 Dipping Non dipping 12h 22 6h

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39 20 mg lent 5 mg rapide

40 Quelques exemples en anesthésie: Variation des effets des anesthésiques Mais peu d’explication sur les mécanismes…

41 Mesor 102.8  1.72 min Acrophase 11.97  2.21 h Amplitude 12.7  0.86 min Rhythm analysis: P<0.0001 Appendix: Rhythm in analgesia after epidural injection of ropivacaine during labor. Results are expressed as mean ± S.D. These data were analysis by cosinor from those published in Anesthesiology 2002; 96:542-5. Ropivacaine péridurale 15h00

42 P. Pan et al Wake Forest Anesthesiology Sept 2005 92 min 67 min

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44 Variation circadienne des récepteurs à la douleur La douleur

45 Beaucoup de donnée sur les variations des fonctions Quelques données sur la pharmacocinétique Quelques données sur pharmacodynamique Applications: cancérologie, cardiologie En anesthésie: encore à explorer… Implications pour traitement (PCA) Implications pour recherche sur PK/PD Conclusions

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47 Polymorphisme d’une enzyme de catalyse selon les populations: Difficultés à établir des profils PK/PD en fonction de l’heure….