Hypersensibilité : classification de Gell et Coombs

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1 Hypersensibilité : classification de Gell et Coombs

2 allergène pollen CD TCR Génération des LTh2 LTCD4 CMHII CD40 LTh2 IL-4, 5, 9, 13 CMHII CD40l x LB spécifique de l ’allergène LTh2 Présentation de l’ag par les LB aux LTh2 LB CD40-CD40l Prolifération et différenciation plasmocyte IgE mastocyte Les IgE se fixent sur les mastocytes et basophiles et augmentent l’expression des FceR1 basophile

3 Phase effectrice Dégranulation Réaction aigue
environnement Réexposition à l’allergène Action sur les cellules résidentes cellule musculaire lisse Phase effectrice capillaire muqueuse plaquettes terminaisons nerveuses sensitives Dégranulation Synthèse et libération de médiateurs Réaction aigue Minutes!!!!!!

4 Réagines : Prausnitz et Küstner 1920 IgE: Ishizaka 1967
CH3

5 RFCeI ITAM

6 Récepteurs du Fc des IgG: RFCgII
Basophile IgG3>IgG1>IgG2>IgG4 complexées à l’ag RFcγIIA et RFcγIIC : motifs ITAM RFCγIIB1 et 2 : motifs ITIM suppriment les signaux transmis par RFc eI et RFcgIIA et C Mastocyte

7 Transmembranaire (21aa)
COOH (321) R G D Extracellulaire (277a) (311) Domaine d ’homologie avec les lectines R L K Site majeur de clivage (sCD23:25kDa) Leucine zipper N-CHO (63) Site de N-glycosylation Transmembranaire (21aa) Cytoplasmique (23aa) NH2 (1) Exprimé par les LB, monocytes/macrophages, éosinophiles, plaquettes, cellules dendritiques folliculaires, cellules épithéliales thymiques, LT

8 IgE allergène allergène IgE IgE FceRI a FceRI FceRI p b P P p p p P P
lyn lyn ITAMs p Syk activée Syk inactive

9 ADÉNYLATE CYCLASE cAMP ATP PK inactive PK active

10 Les mastocytes IL-3, 4, 9 et SCF (stem cell factor)
Médiateurs : -histamine -protéases : tryptases et chymases, sérine estérases -médiateurs lipidiques: leucotriènes: LTB4 (cible les neutrophiles et les progéniteurs des mastocytes), LTC4 (sécrétion de mucus et d’électrolytes, constriction des muscle lisses, stimulation des terminaisons nerveuses PGD2, E2 (proinflammatoires), PAF -cytokines : IL-4, IL-13 (amplifient la réponse Th2), IL-3, IL-5, GM-CSF (recrutement et activation des éosinophiles), TNF-a, chemokines (inflammation)

11 REACTION TARDIVE ACTIVATION DES EOSINOPHILES,
( éosino : EPO,ECP,MBP,Radicaux libres,LTC4, PAF,IL-5) RHINITES ALLERGIQUES,ASTHME :  MUCUS, APOPTOSE CELLULES ÉPITHÉLIALES BRONCHIQUES HYPERRÉACTIVITÉ DES MUSCLES LISSES IL-13, IL-9 IL-5 IL-13 IL-13, IL-4 CCL5 MIGRATION ENDOTHÉLIALE LTh2 réactivés par CD IL-13, IL-4 LB mémoire IL-13, IL-4 SCF, C-KIT IgE ENTRÉE DES BASOPHILES DANS LES TISSUS ET ACTIVATION ET DÉGRANULATION DES MASTOCYTES ET BASOPHILES REACTION TARDIVE

12 Pourquoi est-on allergique?
pollen allergène LTCD4 CD CMHII TCR CD40 x LB spécifique de l ’allergène LTh2 CD40l LB IgE CD40-CD40l Présentation de l’ag par les LB aux LTh2 Génération des LTh2 plasmocyte IL-4, 5, 9, 13 Les IgE : l’élément essentiel de la réaction allergique!!! Leur production implique une réponse de type Th2!!!!! Pourquoi la réponse vis à vis d’un allergène déclenche-t-elle une réponse Th2???

13 Le profil Th2: rôle de l’IL-4
L’IL-4 active STAT6 qui permet l’expression de GATA3 GATA3 associé à STAT5 (induit par IL-2, TSLP et IL-7) induit le profil Th2 D ‘où vient l’IL-4 au départ? D’autres cytokines peuvent-elles aussi jouer un rôle? TSLP: thymic stromal lymphopoietin Nature Review Immunology, Paul et al. 2010

14 Allergène contaminé par de faibles quantités de LPS
Poumons, intestin, peau Attraction par CCL10, des CD qui activées migrent ensuite dans les ganglions voisins Attraction dans les ganglions voisins TSLP: thymic stromal lymphopoietin PAR:protease activated receptor Nature Review Immunology, Paul et al. 2010

15 Chromosomes 11q et 5q : polymorphisme des gènes codants
FACTEURS GÉNÉTIQUES Chromosomes 11q et 5q : polymorphisme des gènes codants la chaîne b du RFceI l’ IL-3, 4, 5, 9, 12, 13, GM-CSF et RANTES les récepteurs b-adrénergiques, TAP-1, la chaîne a RIL-4, la chymase TIMs: Tcell Ig domain and mucin domain : Tim-2 régule négativement les LTh2 Rôle de certains allèles du CMH :DRB et pollen

16 FACTEURS DE L’ENVIRONNEMENT
Pollution, quantité d’allergènes Infections contractées au cours de l’enfance Rôle de la flore commensale Théorie hygièniste Théorie hygièniste régulatrice: infection par les Helminthes protectrice par induction de LT régulateurs sécréteurs d’IL-10

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18 Classe Phénotype Origine Mécanisme d’action Trèg naturelles
(5 à 10% des LTCD4) CD4+ CD25+ FoxP3 Sécrétent de l’IL-10 et du TGF-β Thymus Contact cellule/cellule: CTLA-4, GITR (glucocorticoid-induced TNF receptor), LAG-3 (lymphocyte activation gene 3) IL-10 et TGF-β Tr1 CD4+ Sécrétent IL-10 et TGF-β Induites en périphérie (par l’IL-10) IL-10 Th3 (muqueuses) CD4+ CD25+ Sécrétent du TGF-β de l’IL-4 et de l’IL-10 Induites en périphérie TGF-β

19 Fonctions des LT régulateurs
Prévention allergie Inhibition immunité anti-tumorale LT RÉGULATEURS Prévention rejet du foetus Diminution de la réponse anti-infectieuse Prévention maladies auto-immunes Favorisent la mémoire contre les agents pathogènes

20 Mécanismes d’action des LT régulateurs
Sécrétion de cytokines inhibitrices : IL-10, TGF-b, IL-35 Inhibition des cellules dendritiques: CTLA-4, LAG-3 (CMHII) Induction de la synthèse d’IDO par les CpAg: indoléamine 2’3-dioxygénase (inhibe la x des LT effecteurs en dégradant le tryptophane) Lyse des effecteurs: granzyme, perforine Éponges à IL-2 (inhibition de son effet sur les LT effecteurs) Transforment l’ATP en adénosine cytotoxique pour les LT effecteurs

21 FORMES CLINIQUES Choc anaphylactique Formes cutanées Formes muqueuses
Formes digestives

22 EXPLORATION DE L’ALLERGIE
Interrogation du malade Tests cutanés : Prick test, intra-dermoréaction, patch test Exploration fonctionnelle Dosage des IgE totales : Prist test spécifiques : Rast ou radioallergosorbent test EAST ou enzyme allergosorbent test

23 Rast (radioallergosorbent test) ou East (enzyme allergosorbent test)
Prist test Disque de papier ou bille d’agarose Anti-IgE couplé à la phase solide Rast (radioallergosorbent test) ou East (enzyme allergosorbent test) Allergène couplé à la phase solide

24 Thérapie de l’atopie Réduire ou modifier l’exposition à l’allergène
Modifier la prédisposition des sujets allergiques à développer une réponse Th2 et à produire des IgE Inhiber l’effet des IgE Administration d’un Ac monoclonal humanisé Anti-IgE + toxines Interférence avec l’activation cellulaire Inhiber l’effet des médiateurs Action sur les organes cibles

25 MODIFIER LA PRÉDISPOSITION DES SUJETS ALLERGIQUES À DÉVELOPPER
UNE RÉPONSE Th2 ET À PRODUIRE DES IGE: désensibilisation (SIT) -prise en charge par les CD plasmacytoïdes tolérogèniques: induisent des LT régulateurs (Tr1) -les SIT activent des LT régulateurs naturels et augmentent le ratio Th1/Th2 -induction d‘IgG (IgG4)

26 Voie sous-cutanée Voie sublinguale Inconvénients: Injection réalisée par un médecin puis surveillance pendant 30min Risque d’effets indésirables graves Avantages: Simplicité d’administration Absence d’effets indésirables graves Nouveau : les lyophilisats oraux Grazax® Oralair® Actair® 1 injection / semaine augmentation progressive des doses. Déposer une solution d’allergène sous la langue

27 + CD Tr ALLERGIE Th1 Tr Th2 Th2 CpAg Induction d’une réponse Tr
spécifique et non spécifique Induction d’une réponse Th1 CpG +Allergène Allergène + Glucocorticoïdes Vitamine D M. vaccae tuées CD Tr IL-12 IL-18 IL-10 : switch IgG4 TGF-β Th1 ALLERGIE Tr IFN-γ + Th2 Contact Cellule-cellule IL-4, 5, 13 Th2 CpAg allergène

28 Traitements futurs: amélioration de l’immunothérapie
Allergène 1 Allergène recombinant Allergène 2 Réduit la capacité de liaison aux IgE et donc l’allergénicité tout en préservant la réactivité des cellules T Structure primaire de l’allergène Fragments d’allergène Peptide d’allergène Allergoïde Fusion entre allergènes Allergène chimérique Polymère d’allergène Allergène 1 Oligonucléotide avec motif CpG non méthylé Monophosphoryl lipid A extrait de Salmonella minesota Particule virale Stimule le système immunitaire Conjugaison à un adjuvant Allergène 1 Fragment Fcγ humain Diminue les effets secondaires Ciblage de RFcγIIB Allergène 1 TAT Augmente la présentation de l’allergène par la CpAg Technique MAT

29 Ac monoclonal humanisé se fixant de manière sélective sur la partie
ANTI-IgE : Omalizumab (Xolair®) Ac monoclonal humanisé se fixant de manière sélective sur la partie constante des IgE humaines libres (masquée quand l’IgE est fixée sur son récepteur) Médicament d’exception Injection SC toutes les 2 à 4 semaines Dose dépend du taux d’IgE sériques, ainsi que du poids du patient Indication: traitement additionnel chez les sujets atteints d’asthme allergique persistant sévère mal contrôlé

30 Mode d’administration
Corticoïdes Mode d’administration Indications Particularités Exemples Orale Cure courte Cure longue Anti-inflammatoires et immunosuppresseurs Inhibe la synthèse des cytokines pro-inflammatoires Active la production de cytokines anti-inflammatoires Episode aigu de la maladie allergique 1 prise unique le matin Cortancyl® Solupred® Medrol® Céléstène® Allergies particulièrement sévères et non stabilisées Réduction des posologies par palier Injectable Action rapide et brève Urgences Solumédrol® Betnesol® Traitements futurs: le ciclésonide Effet retard Rhinite allergique saisonnière Voie IM Kenacort-Retard® Prodrogue métabolisée au niveau pulmonaire Efficacité avec 1 seul administration quotidienne Qvar® Pulmicort® Inhalation Prévention de la crise d’asthme Nécessite un rinçage de la bouche après inhalation. Nasale Rhinite et Conjonctivite Nasonex® Avamys® Oculaire Exceptionnellement dans l’allergie conjonctivale Effets secondaires potentiellement graves Maxidex® Vexol® Topique Eczéma de contact Poussées dermatite atopique Si > 7j, il faut réduire les doses progressivement Dermoval® Locoïd®

31 CROMONES Inhibent la dégranulation des cellules mastocytaires muqueuses VOIE OCULAIRE CONJONCTIVITE ALLERGIQUE Ex: Opticron® Cromabak® Multicrom® Naabak® Lodoxal® VOIE NASALE RHINITE ALLERGIQUE Ex: Lomusol® Rhinaaxia®

32 Agonistes des récepteurs β2 adrénergiques
Relaxation des muscles bronchiques par action sur les récepteurs β2 des voies aériennes. β2 mimétique à courte durée d’action β2 mimétique à longue durée d’action Bronchodilatation pendant 4 à 6h après inhalation Bronchodilatation pendant 12h après inhalation TRAITEMENT DE FOND DE L’ASTHME, EN ASSOCIATION AVEC UN TRAITEMENT ANTI-INFLAMMATOIRE (CORTICOÏDES) TRAITEMENT DE LA CRISE D’ASTHME Ex: Servent® Foradil® Ex: Ventoline® Bricanyl® Association avec un corticoïde: Seretide® Symbicort®

33 Inhibiteurs des phosphodiesterases (PDE)
Théophylline (Euphylline®, Théostat®) et Bamifylline (Trentadil®) Relaxation des muscles bronchiques par inhibition de la PDE et par inhibition des récepteurs des adénosines. Marge thérapeutique étroite! Effets secondaires cardiaques et centraux Indication: traitement bronchodilatateur d’appoint de seconde intention dans l’asthme.

34 Antagonistes des leucotriènes
Montelukast (Singulair®) Antagoniste du récepteur de LTB4 (CysLT1) et antagoniste des cystéinyl-leucotriènes (LTB4, LTD4, LTE4, LTF4) Indication: traitement additif de l’asthme persistant léger à modéré insuffisamment contrôlé Adulte et Enfant > 15 ans Comprimés Enfant <6 ans Enfant 6 ans 14 ans Comprimés à croquer Sachets Traitements futurs: nouveaux anti-leucotriènes Zafirlukast (Accolate®) Pranlukast Zileuton (ZYFLO®)

35 Immunosuppresseurs Inhibiteurs de calcineurine: inhibent la transcription de l’IL-2 et donc inhibent la prolifération des lymphocytes T. Ciclosporine Capsules ou Solution Tacrolimus Pommade Pimécrolimus Crème Indication: traitement de la dermatite atopique sévère, réfractaire à la corticothérapie.

36 Antihistaminiques H1 Voie orale: Voie topique: Phenergan®, Butix®
Agonistes inverses du récepteur H1 de l’histamine Antihistaminiques de 2ème génération: moins d’effets indésirables une seule prise par jour Voie orale: Indication: traitement symptomatique de la rhinite allergique et de l’urticaire. Voie oculaire: Opatanol®, Allergodil® Indication: traitement de la conjonctivite allergique. Voie topique: Phenergan®, Butix® Indication: traitement symptomatique du prurit cutané et de l’urticaire. Traitements futurs: Bilastine: AMM attendue prochainement

37 ACTION AU NIVEAU DES ORGANES CIBLES
Adrénaline S’oppose aux effets systémiques induits par la libération des médiateurs de l’allergie : Injection IM stricte dès les 1er symptômes Anapen® Indication: traitement d’urgence du choc anaphylactique, des réactions allergiques sévères et de l’état de mal asthmatique.