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Hypersensibilité : classification de Gell et Coombs.

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1 Hypersensibilité : classification de Gell et Coombs

2 pollen allergène LTCD4 CD CMHII TCR CD40 CMHII x LB spécifique de l allergène LTh2 CD40l LTh2 LB IgE CD40-CD40l mastocyte basophile Les IgE se fixent sur les mastocytes et basophiles et augmentent lexpression des Fc R1 Présentation de lag par les LB aux LTh2 Génération des LTh2 Prolifération et différenciation plasmocyte IL-4, 5, 9, 13

3 environnement Réaction aigue Minutes!!!!!! Phase effectrice Action sur les cellules résidentes Action sur les cellules résidentes cellule musculaire lisse capillaire muqueuse plaquettes terminaisons nerveuses sensitives Dégranulation Synthèse et libération de médiateurs Dégranulation Synthèse et libération de médiateurs Réexposition à lallergène

4 CH3 Réagines : Prausnitz et Küstner 1920 IgE: Ishizaka 1967

5 ITAM RFC I

6 RFcγIIA et RFcγIIC : motifs ITAM RFCγIIB1 et 2 : motifs ITIM suppriment les signaux transmis par RFc I et RFc IIA et C RFcγIIA et RFcγIIC : motifs ITAM RFCγIIB1 et 2 : motifs ITIM suppriment les signaux transmis par RFc I et RFc IIA et C Mastocyte Basophile Récepteurs du Fc des IgG: RFC II IgG3>IgG1>IgG2>IgG4 complexées à lag

7 COOH RGDRGD Extracellulaire (277a) Domaine d homologie avec les lectines (311) (321) RLKRLK Site majeur de clivage(sCD23:25kDa) Leucine zipper N-CHO (63) Site de N-glycosylation NH2 (1) Transmembranaire (21aa) Cytoplasmique (23aa) Exprimé par les LB, monocytes/macrophages, éosinophiles, plaquettes, cellules dendritiques folliculaires, cellules épithéliales thymiques, LT

8 IgE Fc RI ITAMs lyn P P P P P P IgE allergène p pp p pp p Syk activée allergène IgE Fc RI Syk inactive

9 cAMPATP PK inactivePK active ADÉNYLATE CYCLASE

10 Les mastocytes Médiateurs : -histamine -protéases : tryptases et chymases, sérine estérases -médiateurs lipidiques: leucotriènes: LTB4 (cible les neutrophiles et les progéniteurs des mastocytes), LTC4 (sécrétion de mucus et délectrolytes, constriction des muscle lisses, stimulation des terminaisons nerveuses PGD2, E2 (proinflammatoires), PAF -cytokines : IL-4, IL-13 (amplifient la réponse Th2), IL-3, IL-5, GM-CSF (recrutement et activation des éosinophiles), TNF-, chemokines (inflammation) IL-3, 4, 9 et SCF (stem cell factor)

11 REACTION TARDIVE LTh2 réactivés par CD ENTRÉE DES BASOPHILES DANS LES TISSUS ET ACTIVATION ET DÉGRANULATION DES MASTOCYTES ET BASOPHILES LB mémoire HYPERRÉACTIVITÉ DES MUSCLES LISSES MIGRATION ENDOTHÉLIALE IL-13, IL-4 CCL5 IL-5 ACTIVATION DES EOSINOPHILES, ( éosino : EPO,ECP,MBP,Radicaux libres,LTC4, PAF,IL-5) IL-13, IL-4 IL-13 IL-13, IL-4 SCF, C-KIT IL-13, IL-9 RHINITES ALLERGIQUES,ASTHME : MUCUS, APOPTOSE CELLULES ÉPITHÉLIALES BRONCHIQUES IgE

12 pollen allergène LTCD4 CD CMHII TCR CD40 CMHII x LB spécifique de l allergène LTh2 CD40l LTh2 LB IgE CD40-CD40l Présentation de lag par les LB aux LTh2 Génération des LTh2 plasmocyte IL-4, 5, 9, 13 Les IgE : lélément essentiel de la réaction allergique!!! Leur production implique une réponse de type Th2!!!!! Pourquoi la réponse vis à vis dun allergène déclenche-t-elle une réponse Th2??? Les IgE : lélément essentiel de la réaction allergique!!! Leur production implique une réponse de type Th2!!!!! Pourquoi la réponse vis à vis dun allergène déclenche-t-elle une réponse Th2??? Pourquoi est-on allergique?

13 Nature Review Immunology, Paul et al LIL-4 active STAT6 qui permet lexpression de GATA3 GATA3 associé à STAT5 (induit par IL-2, TSLP et IL-7) induit le profil Th2 D où vient lIL-4 au départ? Dautres cytokines peuvent-elles aussi jouer un rôle? TSLP: thymic stromal lymphopoietin Le profil Th2: rôle de lIL-4

14 Nature Review Immunology, Paul et al Poumons, intestin, peau Allergène contaminé par de faibles quantités de LPS Attraction par CCL10, des CD qui activées migrent ensuite dans les ganglions voisins Attraction dans les ganglions voisins PAR:protease activated receptor TSLP: thymic stromal lymphopoietin

15 FACTEURS GÉNÉTIQUES Chromosomes 11q et 5q : polymorphisme des gènes codants la chaîne du RFc I l IL-3, 4, 5, 9, 12, 13, GM-CSF et RANTES les récepteurs -adrénergiques, TAP-1, la chaîne RIL-4, la chymase TIMs: Tcell Ig domain and mucin domain : Tim-2 régule négativement les LTh2 Rôle de certains allèles du CMH :DRB et pollen

16 FACTEURS DE LENVIRONNEMENT Pollution, quantité dallergènes Infections contractées au cours de lenfance Rôle de la flore commensale Pollution, quantité dallergènes Infections contractées au cours de lenfance Rôle de la flore commensale Théorie hygièniste Théorie hygièniste régulatrice: infection par les Helminthes protectrice par induction de LT régulateurs sécréteurs dIL-10

17

18 ClassePhénotypeOrigineMécanisme daction Trèg naturelles (5 à 10% des LTCD4) CD4 + CD25 + FoxP3 Sécrétent de lIL-10 et du TGF-β ThymusContact cellule/cellule: CTLA-4, GITR (glucocorticoid-induced TNF receptor), LAG-3 (lymphocyte activation gene 3) IL-10 et TGF-β Tr1CD4 + Sécrétent IL-10 et TGF-β Induites en périphérie (par lIL- 10) IL-10 Th3 (muqueuses) CD4 + CD25 + Sécrétent du TGF-β de lIL-4 et de lIL- 10 Induites en périphérie TGF-β

19 Fonctions des LT régulateurs LT RÉGULATEURS Inhibition immunité anti-tumorale Inhibition immunité anti-tumorale Favorisent la mémoire contre les agents pathogènes Prévention allergie Prévention rejet du foetus Diminution de la réponse anti-infectieuse Diminution de la réponse anti-infectieuse Prévention maladies auto-immunes

20 Mécanismes daction des LT régulateurs Sécrétion de cytokines inhibitrices : IL-10, TGF, IL-35 Inhibition des cellules dendritiques: CTLA-4, LAG-3 (CMHII) Induction de la synthèse dIDO par les CpAg: indoléamine 23-dioxygénase (inhibe la x des LT effecteurs en dégradant le tryptophane) Lyse des effecteurs: granzyme, perforine Éponges à IL-2 (inhibition de son effet sur les LT effecteurs) Transforment lATP en adénosine cytotoxique pour les LT effecteurs

21 FORMES CLINIQUES Choc anaphylactique Formes cutanées Formes muqueuses Formes digestives

22 Interrogation du malade Tests cutanés : Prick test, intra-dermoréaction, patch test Exploration fonctionnelle Dosage des IgE 1.totales : Prist test 2.spécifiques : Rast ou radioallergosorbent test EAST ou enzyme allergosorbent test EXPLORATION DE LALLERGIE

23 Anti-IgE couplé à la phase solide Allergène couplé à la phase solide Disque de papier ou bille dagarose Prist test Rast (radioallergosorbent test) ou East (enzyme allergosorbent test)

24 Thérapie de latopie Réduire ou modifier lexposition à lallergène Modifier la prédisposition des sujets allergiques à développer une réponse Th2 et à produire des IgE Inhiber leffet des IgE Administration dun Ac monoclonal humanisé Anti-IgE + toxines Interférence avec lactivation cellulaire Inhiber leffet des médiateurs Action sur les organes cibles

25 MODIFIER LA PRÉDISPOSITION DES SUJETS ALLERGIQUES À DÉVELOPPER UNE RÉPONSE Th2 ET À PRODUIRE DES IGE: désensibilisation (SIT) MODIFIER LA PRÉDISPOSITION DES SUJETS ALLERGIQUES À DÉVELOPPER UNE RÉPONSE Th2 ET À PRODUIRE DES IGE: désensibilisation (SIT) LT - prise en charge par les CD plasmacytoïdes tolérogèniques: induisent des LT régulateurs (Tr1) -les SIT activent des LT régulateurs naturels et augmentent le ratio Th1/Th2 -induction dIgG (IgG4) LT - prise en charge par les CD plasmacytoïdes tolérogèniques: induisent des LT régulateurs (Tr1) -les SIT activent des LT régulateurs naturels et augmentent le ratio Th1/Th2 -induction dIgG (IgG4)

26 Voie sous-cutanée Voie sublinguale Inconvénients: Injection réalisée par un médecin puis surveillance pendant 30min Risque deffets indésirables graves Inconvénients: Injection réalisée par un médecin puis surveillance pendant 30min Risque deffets indésirables graves Avantages: Simplicité dadministration Absence deffets indésirables graves Avantages: Simplicité dadministration Absence deffets indésirables graves Nouveau : les lyophilisats oraux Grazax ® Oralair ® Actair ® Grazax ® Oralair ® Actair ® 1 injection / semaine augmentation progressive des doses. 1 injection / semaine augmentation progressive des doses. Déposer une solution dallergène sous la langue

27 CD Th1 Tr ALLERGIE Th2 CpAg Induction dune réponse Th1 CpG +Allergène IL-12 IL-18 IFN-γ Induction dune réponse Tr spécifique et non spécifique Allergène M. vaccae tuées Contact Cellule-cellule IL-10 : switch IgG4 TGF-β allergène IL-4, 5, Glucocorticoïdes Vitamine D

28 Traitements futurs: amélioration de limmunothérapie Allergène 1 Allergène recombinant Allergène 1Allergène 2 Allergène 1 Réduit la capacité de liaison aux IgE et donc lallergénicité tout en préservant la réactivité des cellules T Structure primaire de lallergène Fragments dallergène Peptide dallergène Allergoïde Allergène recombinant Fusion entre allergènes Allergène chimérique Polymère dallergène Allergène 1Oligonucléotide avec motif CpG non méthylé Allergène 1Monophosphoryl lipid A extrait de Salmonella minesota Allergène 1Particule virale Stimule le système immunitaire Conjugaison à un adjuvant Allergène 1Fragment Fcγ humain Diminue les effets secondaires Ciblage de RFcγIIB Allergène 1TAT Augmente la présentation de lallergène par la CpAg Technique MAT

29 ANTI-IgE : Injection SC toutes les 2 à 4 semaines Dose dépend du taux dIgE sériques, ainsi que du poids du patient Ac monoclonal humanisé se fixant de manière sélective sur la partie constante des IgE humaines libres ( masquée quand lIgE est fixée sur son récepteur) Omalizumab (Xolair ® ) Indication: traitement additionnel chez les sujets atteints dasthme allergique persistant sévère mal contrôlé Médicament dexception

30 Inhibe la synthèse des cytokines pro-inflammatoires Active la production de cytokines anti-inflammatoires Anti-inflammatoires et immunosuppresseursCorticoïdesCorticoïdes Traitements futurs: Traitements futurs: le ciclésonide Prodrogue métabolisée au niveau pulmonaire Efficacité avec 1 seul administration quotidienne Mode dadministration IndicationsParticularitésExemples Orale Cure courte Cure longue Episode aigu de la maladie allergique 1 prise unique le matin Cortancyl ® Solupred ® Medrol ® Céléstène ® Allergies particulièrement sévères et non stabilisées Réduction des posologies par palier Injectable Action rapide et brève Urgences Solumédrol ® Betnesol ® Effet retard Rhinite allergique saisonnière Voie IM Kenacort- Retard ® Qvar ® Pulmicort ® Inhalation Prévention de la crise dasthme Nécessite un rinçage de la bouche après inhalation. Nasale Rhinite et Conjonctivite Nasonex ® Avamys ® Oculaire Exceptionnellement dans lallergie conjonctivale Effets secondaires potentiellement graves Maxidex ® Vexol ® Topique Eczéma de contact Poussées dermatite atopique Si > 7j, il faut réduire les doses progressivement Dermoval ® Locoïd ®

31 CROMONESCROMONES Inhibent la dégranulation des cellules mastocytaires muqueuses VOIE OCULAIRE CONJONCTIVITE ALLERGIQUE Ex: Opticron ® Cromabak ® Multicrom ® Naabak ® Lodoxal ® Ex: Opticron ® Cromabak ® Multicrom ® Naabak ® Lodoxal ® VOIE NASALE RHINITE ALLERGIQUE Ex: Lomusol ® Rhinaaxia ® Ex: Lomusol ® Rhinaaxia ®

32 Agonistes des récepteurs β 2 adrénergiques Relaxation des muscles bronchiques par action sur les récepteurs β2 des voies aériennes. β2 mimétique à courte durée daction β2 mimétique à longue durée daction TRAITEMENT DE LA CRISE DASTHME Bronchodilatation pendant 12h après inhalation Bronchodilatation pendant 4 à 6h après inhalation TRAITEMENT DE FOND DE LASTHME, EN ASSOCIATION AVEC UN TRAITEMENT ANTI- INFLAMMATOIRE (CORTICOÏDES) Ex: Ventoline ® Bricanyl ® Ex: Servent ® Foradil ® Association avec un corticoïde: Seretide ® Symbicort ®

33 Inhibiteurs des phosphodiesterases (PDE) Relaxation des muscles bronchiques par inhibition de la PDE et par inhibition des récepteurs des adénosines. Théophylline (Euphylline ®, Théostat ® ) et Bamifylline (Trentadil ® ) Marge thérapeutique étroite! Effets secondaires cardiaques et centraux Indication: traitement bronchodilatateur dappoint de seconde intention dans lasthme.

34 Antagonistes des leucotriènes Montelukast (Singulair ® ) Antagoniste du récepteur de LTB 4 (CysLT 1 ) et antagoniste des cystéinyl-leucotriènes (LTB 4, LTD 4, LTE 4, LTF 4 ) Sachets Enfant 6 ans 14 ans Comprimés à croquer Adulte et Enfant > 15 ans Comprimés Indication: traitement additif de lasthme persistant léger à modéré insuffisamment contrôlé Traitements futurs: nouveaux anti-leucotriènes Zafirlukast (Accolate ®) Zileuton (ZYFLO ® ) Pranlukast Enfant <6 ans

35 ImmunosuppresseursImmunosuppresseurs Inhibiteurs de calcineurine: inhibent la transcription de lIL-2 et donc inhibent la prolifération des lymphocytes T. Ciclosporine Capsules ou Solution Tacrolimus Pommade Pimécrolimus Crème Indication: traitement de la dermatite atopique sévère, réfractaire à la corticothérapie.

36 Antihistaminiques H 1 Agonistes inverses du récepteur H 1 de lhistamine Antihistaminiques de 2 ème génération: moins deffets indésirables une seule prise par jour Indication: traitement symptomatique de la rhinite allergique et de lurticaire. Voie orale: Voie oculaire: Opatanol ®, Allergodil ® Indication: traitement de la conjonctivite allergique. Voie topique: Phenergan ®, Butix ® Indication: traitement symptomatique du prurit cutané et de lurticaire. Traitements futurs: Bilastine: AMM attendue prochainement

37 Indication: traitement durgence du choc anaphylactique, des réactions allergiques sévères et de létat de mal asthmatique. Soppose aux effets systémiques induits par la libération des médiateurs de lallergie : Injection IM stricte dès les 1 er symptômes Anapen ® ACTION AU NIVEAU DES ORGANES CIBLES Adrénaline


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